惡性腫瘤生物治療2

1、惡性腫瘤生物治療惡性腫瘤生物治療吳暉吳暉福建省腫瘤醫(yī)院福建省腫瘤醫(yī)院 腫瘤生物治療是應(yīng)用生物大分子腫瘤生物治療是應(yīng)用生物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)、肽）或調(diào)（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)、肽）或調(diào)節(jié)生物反應(yīng)的小分子化合物來(lái)治療節(jié)生物反應(yīng)的小分子化合物來(lái)治療腫瘤。腫瘤。作用機(jī)制包括作用機(jī)制包括 干擾腫瘤生物學(xué)行為，如腫瘤生干擾腫瘤生物學(xué)行為，如腫瘤生長(zhǎng)、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和長(zhǎng)、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等血管生成等 調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng) 使細(xì)胞毒性物質(zhì)集中于腫瘤組織使細(xì)胞毒性物質(zhì)集中于腫瘤組織 生物治療范疇比免疫治療更為廣泛，生物治療范疇比免疫治療更為廣泛，免疫治療只

2、是生物治療的一個(gè)分支。免疫治療只是生物治療的一個(gè)分支。 生物治療不僅能治療臨床可見(jiàn)腫瘤，生物治療不僅能治療臨床可見(jiàn)腫瘤，而且能延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間，改而且能延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后。善預(yù)后。 生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第后的第4種治療手段。種治療手段。分類分類 單克隆抗體，如單克隆抗體，如C225 作用于特定分子靶點(diǎn)的非細(xì)胞毒性小分子作用于特定分子靶點(diǎn)的非細(xì)胞毒性小分子藥物，如吉非替尼藥物，如吉非替尼 細(xì)胞因子，如干擾素細(xì)胞因子，如干擾素 免疫效應(yīng)細(xì)胞，如免疫效應(yīng)細(xì)胞，如CIK細(xì)胞細(xì)胞 免疫刺激劑，如腫瘤細(xì)胞疫苗免疫刺激劑，如腫瘤細(xì)胞疫苗 基

3、因藥物和免疫毒素，如重組人基因藥物和免疫毒素，如重組人P53腺病毒腺病毒 干細(xì)胞治療（造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞）干細(xì)胞治療（造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞） 分子靶向治療分子靶向治療 免疫效應(yīng)細(xì)胞治療免疫效應(yīng)細(xì)胞治療1.概述概述2.2.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用3.3.存在問(wèn)題存在問(wèn)題腫瘤分子靶向治療定義腫瘤分子靶向治療定義 是針對(duì)腫瘤發(fā)生是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)、發(fā)展過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從分子水平來(lái)阻斷或逆轉(zhuǎn)其惡性節(jié)，從分子水平來(lái)阻斷或逆轉(zhuǎn)其惡性行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療使其完全消退的一種全新的生物治療模式。模式。 分子靶向藥物與細(xì)胞

4、毒藥物的區(qū)別分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物的區(qū)別 細(xì)胞毒藥物作用集中在細(xì)胞分裂的關(guān)細(xì)胞毒藥物作用集中在細(xì)胞分裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)鍵環(huán)節(jié), ,能有效地殺滅快速增殖細(xì)胞，能有效地殺滅快速增殖細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，故毒性大。包括腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，故毒性大。而分子靶向藥物利用正常細(xì)胞很少或而分子靶向藥物利用正常細(xì)胞很少或不表達(dá)腫瘤細(xì)胞特有的基因或基因表不表達(dá)腫瘤細(xì)胞特有的基因或基因表達(dá)產(chǎn)物（信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、受體、細(xì)胞達(dá)產(chǎn)物（信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、受體、細(xì)胞表面標(biāo)志物），對(duì)其產(chǎn)生毒性，故毒表面標(biāo)志物），對(duì)其產(chǎn)生毒性，故毒性小。性小。 細(xì)胞毒性藥物往往要用到最大耐受量細(xì)胞毒性藥物往往要用到最大耐受量或劑量限制性毒性時(shí)才

5、發(fā)揮較好療效?；騽┝肯拗菩远拘詴r(shí)才發(fā)揮較好療效。而分子靶向藥用的是理想的生物劑量，而分子靶向藥用的是理想的生物劑量，它永低于最大耐受量，這樣在沒(méi)有影它永低于最大耐受量，這樣在沒(méi)有影響療效的情況下，減少毒副反應(yīng)的產(chǎn)響療效的情況下，減少毒副反應(yīng)的產(chǎn)生。生。種類種類 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑 抗腫瘤血管生成治療抗腫瘤血管生成治療 針對(duì)淋巴細(xì)胞表面抗原的單抗針對(duì)淋巴細(xì)胞表面抗原的單抗 凋亡激動(dòng)劑凋亡激動(dòng)劑 M-TOR抑制劑抑制劑 結(jié)合型單抗結(jié)合型單抗 多靶點(diǎn)藥物多靶點(diǎn)藥物 組蛋白脫乙?；敢种苿┙M蛋白脫乙?；敢种苿?細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻滯劑阻斷阻斷VEGFVEGF途徑途徑 m

6、TOR抑制劑抑制劑針對(duì)淋巴細(xì)胞表面抗原的抗體針對(duì)淋巴細(xì)胞表面抗原的抗體美羅華美羅華此藥物以極高度親和此藥物以極高度親和力與力與CD20CD20結(jié)合結(jié)合通過(guò)通過(guò)CDCCDC和和ADCCADCC作用作用介導(dǎo)細(xì)胞毒性介導(dǎo)細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗增誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗增殖、促凋亡信號(hào)殖、促凋亡信號(hào)并可提高化療敏感并可提高化療敏感凋亡激動(dòng)劑凋亡激動(dòng)劑蛋白酶體抑制劑蛋白酶體抑制劑單克隆抗體與毒素偶聯(lián)物單克隆抗體與毒素偶聯(lián)物單克隆抗體與毒素構(gòu)成的偶聯(lián)物又稱為免單克隆抗體與毒素構(gòu)成的偶聯(lián)物又稱為免疫毒素疫毒素(immunotoxin, IT) (immunotoxin, IT) 免疫毒素通過(guò)特異性免疫毒素通過(guò)特異

7、性單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)靶抗原結(jié)合后，面的相應(yīng)靶抗原結(jié)合后，經(jīng)內(nèi)吞作用把免疫毒素帶經(jīng)內(nèi)吞作用把免疫毒素帶入細(xì)胞內(nèi)，毒素影響腫瘤入細(xì)胞內(nèi)，毒素影響腫瘤細(xì)胞蛋白代謝，抑制細(xì)胞細(xì)胞蛋白代謝，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。生長(zhǎng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。單抗單抗單克隆抗體與放射性核素偶聯(lián)單克隆抗體與放射性核素偶聯(lián)物物單抗與放射性核素偶聯(lián)，以單抗與放射性核素偶聯(lián)，以單抗與腫瘤細(xì)胞表面抗原特單抗與腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合特性，單抗作為引異性結(jié)合特性，單抗作為引導(dǎo)物，把核素引向腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)物，把核素引向腫瘤細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞另一方面，由于放射性核另一方面，由于放射性核素的射線照

8、射有一定的射程，素的射線照射有一定的射程，當(dāng)偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，當(dāng)偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，對(duì)周?chē)?xì)胞也有一定的照射對(duì)周?chē)?xì)胞也有一定的照射作用，對(duì)一些沒(méi)有特異性抗作用，對(duì)一些沒(méi)有特異性抗原表達(dá)的細(xì)胞也有殺傷作用。原表達(dá)的細(xì)胞也有殺傷作用。 單克隆抗體與藥物偶聯(lián)物單克隆抗體與藥物偶聯(lián)物單抗單抗MylotargMylotarg（美羅他（美羅他格）格）:CD33:CD33單抗藥物偶單抗藥物偶聯(lián)物聯(lián)物, ,與抗腫瘤抗生素與抗腫瘤抗生素偶聯(lián)，與髓性白血病細(xì)偶聯(lián)，與髓性白血病細(xì)胞胞CD33CD33抗原結(jié)合，而不抗原結(jié)合，而不會(huì)與非會(huì)與非CD33CD33陽(yáng)性的細(xì)胞陽(yáng)性的細(xì)胞如淋巴細(xì)胞結(jié)合。主要如淋巴細(xì)胞

9、結(jié)合。主要用于治療急性髓性白血用于治療急性髓性白血病病多靶點(diǎn)藥物多靶點(diǎn)藥物索拉菲尼索拉菲尼1. .概述概述2.2.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用3.3.存在問(wèn)題存在問(wèn)題 近年近年NCCNNCCN指南中分子靶向治療藥物已廣泛指南中分子靶向治療藥物已廣泛用于多種惡性腫瘤治療。用于多種惡性腫瘤治療。 涉及病種：惡性淋巴瘤（涉及病種：惡性淋巴瘤（NHLNHL和和HDHD）、多發(fā)）、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、性骨髓瘤、乳腺癌、NSCLCNSCLC、結(jié)直腸癌、胃、結(jié)直腸癌、胃癌、胃腸間質(zhì)瘤、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃腸間質(zhì)瘤、肝癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎腫瘤、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎癌、血

10、管肉瘤、惡性纖維瘤、皮膚纖維肉癌、血管肉瘤、惡性纖維瘤、皮膚纖維肉瘤等瘤等1616種惡性腫瘤。種惡性腫瘤。 方法：?jiǎn)嗡?、方法：?jiǎn)嗡帯? 2種靶向藥物聯(lián)合使用種靶向藥物聯(lián)合使用（如美羅華（如美羅華+ +阿侖單抗）、與化療聯(lián)合阿侖單抗）、與化療聯(lián)合使用、與放療聯(lián)合使用使用、與放療聯(lián)合使用 適應(yīng)癥：輔助、新輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的適應(yīng)癥：輔助、新輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期治療（一線或解救治療）、維持晚期治療（一線或解救治療）、維持治療等治療等2010NCCN2010NCCN指南關(guān)于結(jié)腸癌靶向治療指南關(guān)于結(jié)腸癌靶向治療 可切除的可切除的TxNxM1TxNxM1輔助或新輔助治療可選擇含輔助或新輔助治療可選擇含5-FU

11、5-FU類類方案方案C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野生型），也可以選野生型），也可以選擇含擇含5-FU5-FU類方案類方案貝伐單抗貝伐單抗 有潛在可切除的肝有潛在可切除的肝/ /肺轉(zhuǎn)移的晚期患者治療可選擇肺轉(zhuǎn)移的晚期患者治療可選擇含含5-FU5-FU類方案類方案C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野生型），野生型），也可以選擇含也可以選擇含5-FU5-FU類方案類方案貝伐單抗貝伐單抗 FOLFOXFOLFOX輔助治療后輔助治療后1212月內(nèi)復(fù)發(fā)者可選擇月內(nèi)復(fù)發(fā)者可選擇FOLFIRI FOLFIRI C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASK

12、RAS野生型），也可以選擇野生型），也可以選擇貝伐單抗貝伐單抗 晚期或轉(zhuǎn)移患者起始或解救治療均可選擇化療晚期或轉(zhuǎn)移患者起始或解救治療均可選擇化療C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野生型），或化療野生型），或化療貝伐貝伐單抗或單用單抗或單用C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野生型）野生型）2010NCCN2010NCCN指南關(guān)于直腸癌靶向治療指南關(guān)于直腸癌靶向治療 晚期或轉(zhuǎn)移患者起始或解救治療均可晚期或轉(zhuǎn)移患者起始或解救治療均可選擇化療選擇化療C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野野生型），或化療生型），或化療貝劃單抗或單用貝劃單抗

13、或單用C225C225或帕尼單抗（或帕尼單抗（KRASKRAS野生型）。野生型）。2010NCCN2010NCCN指南關(guān)于指南關(guān)于NHLNHL靶向治療靶向治療 美羅華可用于美羅華可用于B B細(xì)胞淋巴瘤，包括細(xì)胞淋巴瘤，包括CLL/SLLCLL/SLL、FLFL、粘膜相關(guān)性、大粘膜相關(guān)性、大B B、伯基特淋巴瘤、原發(fā)皮膚、伯基特淋巴瘤、原發(fā)皮膚B B細(xì)細(xì)胞、艾滋病相關(guān)胞、艾滋病相關(guān)B B細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（CD20+CD20+） 放射免疫治療：放射免疫治療：FLFL（一線或二線）、原發(fā)皮膚（一線或二線）、原發(fā)皮膚B B細(xì)細(xì)胞淋巴瘤（二線）胞淋巴瘤（二線） 阿倫單抗：阿倫單抗：CLL/SLLC

14、LL/SLL、外周、外周T T（二線）（二線） 萬(wàn)珂萬(wàn)珂: :皮膚菌樣霉菌病、套細(xì)胞淋巴瘤（二線）、皮膚菌樣霉菌病、套細(xì)胞淋巴瘤（二線）、外周外周T T（二線）（二線） 雷利度胺：套細(xì)胞淋巴瘤（二線）、大雷利度胺：套細(xì)胞淋巴瘤（二線）、大B B（二線）（二線） 沙利度胺：套細(xì)胞淋巴瘤（二線）沙利度胺：套細(xì)胞淋巴瘤（二線） Temsirolimus:Temsirolimus:套細(xì)胞淋巴瘤（二線）套細(xì)胞淋巴瘤（二線）20092009年中國(guó)版年中國(guó)版NCCNNCCN指南關(guān)于乳腺指南關(guān)于乳腺癌靶向治療癌靶向治療 曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療可用于化療可用于HER-2HER-2陽(yáng)性乳腺癌陽(yáng)性乳腺癌的新輔助、

15、輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療的新輔助、輔助、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療 曲妥珠單抗耐藥者可選擇拉帕替尼曲妥珠單抗耐藥者可選擇拉帕替尼+ +卡培他卡培他賓賓20102010年年NCCNNCCN指南關(guān)于指南關(guān)于GISGGISG靶向治療靶向治療 格列衛(wèi)可用于新輔助治療和不可手術(shù)、復(fù)格列衛(wèi)可用于新輔助治療和不可手術(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的一線治療發(fā)轉(zhuǎn)移患者的一線治療 索坦可作為復(fù)發(fā)進(jìn)展者或不能耐受格列衛(wèi)索坦可作為復(fù)發(fā)進(jìn)展者或不能耐受格列衛(wèi)患者的解救治療患者的解救治療20092009年年NCCNNCCN指南關(guān)于指南關(guān)于HER-2HER-2陽(yáng)性陽(yáng)性乳腺癌靶向治療乳腺癌靶向治療 侵潤(rùn)性乳腺癌輔助治療：曲妥珠單抗可與化療、放療、

16、內(nèi)分泌同時(shí)使用，推薦使用時(shí)間1年。 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的侵潤(rùn)性乳腺癌治療：可選擇曲妥珠單抗化療，若已用過(guò)曲妥珠單抗，則可選擇拉帕替尼+化療。 炎性乳癌：可用含曲妥珠單抗的方案行新輔助化療（不與蒽環(huán)類同時(shí)使用），術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗治療，推薦總療程1年。原發(fā)腦惡性腫瘤復(fù)發(fā)患者：貝伐原發(fā)腦惡性腫瘤復(fù)發(fā)患者：貝伐單抗單抗化療是一種治療選擇化療是一種治療選擇原發(fā)原發(fā)CNS淋巴瘤，首次治療可選擇美羅華單淋巴瘤，首次治療可選擇美羅華單藥，復(fù)發(fā)進(jìn)展者可選擇美羅華藥，復(fù)發(fā)進(jìn)展者可選擇美羅華替莫唑胺替莫唑胺曲妥珠單抗為轉(zhuǎn)移或局部晚期患者的一個(gè)治療選擇曲妥珠單抗為轉(zhuǎn)移或局部晚期患者的一個(gè)治療選擇頭頸鱗癌一類推薦頭頸鱗癌一類推

17、薦C225+C225+同步放療同步放療C225+C225+化療為復(fù)發(fā)、不可化療為復(fù)發(fā)、不可切除、轉(zhuǎn)移的鼻咽癌聯(lián)切除、轉(zhuǎn)移的鼻咽癌聯(lián)合治療方案可選擇之一，合治療方案可選擇之一，C225C225亦可單藥使用亦可單藥使用萬(wàn)坷、沙利度胺、雷利度胺為一線誘導(dǎo)治療、維持萬(wàn)坷、沙利度胺、雷利度胺為一線誘導(dǎo)治療、維持治療及解救治療的重要藥物治療及解救治療的重要藥物結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HD IBHD IB、IIBIIB、IIIIVIIIIV期可選擇美羅華期可選擇美羅華化療化療累及野放療累及野放療甲狀腺髓樣癌可考慮用小分子酪氨酸激酶抑制劑甲狀腺髓樣癌可考慮用小分子酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼為不可

18、切除肝癌索拉菲尼為不可切除肝癌ChildChild分級(jí)分級(jí)A A或或B B患者的治療選擇患者的治療選擇局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌一般情況好局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌一般情況好者可選擇吉西他濱者可選擇吉西他濱+厄羅替尼厄羅替尼1.概述概述2.臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用3.3.存在問(wèn)題存在問(wèn)題療效預(yù)測(cè)療效預(yù)測(cè)檢測(cè)某些特定基因狀態(tài)可預(yù)測(cè)療效，如：檢測(cè)某些特定基因狀態(tài)可預(yù)測(cè)療效，如：（1 1）KITKIT基因突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)格列衛(wèi)或索坦基因突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)格列衛(wèi)或索坦治療胃腸間質(zhì)瘤療效治療胃腸間質(zhì)瘤療效（2 2）KRASKRAS突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)抗突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)抗EGFREGFR單抗治療結(jié)單抗治療結(jié)直腸癌療效直腸癌療效（3 3）E

19、GFREGFR突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)EGFREGFR小分子酪氨酸小分子酪氨酸激酶抑制劑治療激酶抑制劑治療NSCLCNSCLC的療效的療效 格列衛(wèi)格列衛(wèi)400mg/d400mg/d對(duì)對(duì)KIT11KIT11突變?nèi)巳函熜?yōu)于突變?nèi)巳函熜?yōu)于KIT9KIT9突變者突變者對(duì)于對(duì)于KIT9KIT9突變者突變者800mg/d800mg/d療效優(yōu)于療效優(yōu)于400mg/d400mg/d索坦對(duì)于索坦對(duì)于KIT9KIT9突變或野生型突變或野生型KITKIT者療效較好者療效較好KRASKRAS突變突變愛(ài)必妥顯著提高愛(ài)必妥顯著提高KRAS野生型結(jié)直腸癌患野生型結(jié)直腸癌患者客觀緩解率并降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者客觀緩解率并

20、降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) -60-40-20020406080疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) (%)客觀有效率客觀有效率 (%)-32%65%37%-43%CRYSTAL (KRAS野生型野生型)OPUS (KRAS野生型野生型) 目前大部分靶向治療藥物無(wú)明確預(yù)測(cè)療效目前大部分靶向治療藥物無(wú)明確預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物，如抗血管生成藥的生物標(biāo)記物，如抗血管生成藥 同一種生物標(biāo)記物對(duì)同一種靶向治療藥物同一種生物標(biāo)記物對(duì)同一種靶向治療藥物治療不同腫瘤的預(yù)測(cè)意義不同，如治療不同腫瘤的預(yù)測(cè)意義不同，如KRASKRAS突突變狀態(tài)可預(yù)測(cè)變狀態(tài)可預(yù)測(cè)C225C225治療結(jié)直腸癌療效，但治療結(jié)直腸癌療效，但不能預(yù)測(cè)不能預(yù)測(cè)C2

21、25C225治療治療NSCLCNSCLC療效療效耐藥問(wèn)題耐藥問(wèn)題 分子靶向藥物同樣存在耐藥問(wèn)題。一種靶向藥物耐藥后可分子靶向藥物同樣存在耐藥問(wèn)題。一種靶向藥物耐藥后可考慮增加藥物劑量、選擇作用機(jī)制不同的靶向藥物?？紤]增加藥物劑量、選擇作用機(jī)制不同的靶向藥物。 格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤原發(fā)耐藥格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤原發(fā)耐藥15%15%，治療，治療2-2.52-2.5年年50%50%以以上因繼發(fā)耐藥而進(jìn)展，對(duì)于這部分患者可考慮增加劑量到上因繼發(fā)耐藥而進(jìn)展，對(duì)于這部分患者可考慮增加劑量到600-800mg/d600-800mg/d或改為索坦，但仍無(wú)效，處理？或改為索坦，但仍無(wú)效，處理？ 曲妥珠單抗治療曲妥

22、珠單抗治療HERB2HERB2陽(yáng)性晚期乳腺癌陽(yáng)性晚期乳腺癌TTPTTP在在4-64-6月，進(jìn)展月，進(jìn)展或發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者可考慮聯(lián)用小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕或發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者可考慮聯(lián)用小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼，或改為拉帕替尼加化療，再進(jìn)展處理？替尼，或改為拉帕替尼加化療，再進(jìn)展處理？ 美羅華治療美羅華治療B B細(xì)胞淋巴瘤無(wú)效或復(fù)發(fā)進(jìn)展后可選擇放射免細(xì)胞淋巴瘤無(wú)效或復(fù)發(fā)進(jìn)展后可選擇放射免疫偶聯(lián)物或新一代抗疫偶聯(lián)物或新一代抗CD20CD20單抗。單抗。 如結(jié)直腸癌如結(jié)直腸癌C225C225原發(fā)或繼發(fā)耐藥，可選擇貝伐單抗。原發(fā)或繼發(fā)耐藥，可選擇貝伐單抗。 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)FDC-PETFDC-PETC

23、hoiChoi標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) CR:CR:所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶消失所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶消失, ,無(wú)新病灶無(wú)新病灶 PR:CTPR:CT提示所有可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和縮小提示所有可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和縮小10%10%或腫瘤密度下降或腫瘤密度下降15%15% S:S:不符合不符合CRCR、PRPR、PDPD PD:CTPD:CT提示可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和增加提示可測(cè)量病灶最長(zhǎng)徑之和增加10%,10%,并且并且HUHU改變不符合改變不符合PRPR標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn); ;出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶; ;瘤瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加內(nèi)新生結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加ChoiChoi標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)與RECI

24、STRECIST標(biāo)準(zhǔn)比較標(biāo)準(zhǔn)比較 能夠更早期能夠更早期、更敏感地評(píng)估格列衛(wèi)的療效、更敏感地評(píng)估格列衛(wèi)的療效, ,與與FDG-PETFDG-PET有非常好的一致性有非常好的一致性 更有效地預(yù)測(cè)患者的總體生存和無(wú)進(jìn)展生更有效地預(yù)測(cè)患者的總體生存和無(wú)進(jìn)展生存等生存指標(biāo)存等生存指標(biāo)因此目前認(rèn)為格列衛(wèi)的治療胃腸間質(zhì)瘤緩解因此目前認(rèn)為格列衛(wèi)的治療胃腸間質(zhì)瘤緩解最佳標(biāo)準(zhǔn)除了應(yīng)當(dāng)包括腫瘤大小或疾病穩(wěn)最佳標(biāo)準(zhǔn)除了應(yīng)當(dāng)包括腫瘤大小或疾病穩(wěn)定外定外, ,還應(yīng)當(dāng)包括腫瘤密度的下降還應(yīng)當(dāng)包括腫瘤密度的下降(CT(CT上常上常反應(yīng)腫瘤發(fā)生壞死、囊性、黏液變性反應(yīng)腫瘤發(fā)生壞死、囊性、黏液變性) )和代和代謝活性的改變謝活性

25、的改變ChoiChoi標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)或RECISTRECIST標(biāo)準(zhǔn)判定有效和無(wú)標(biāo)準(zhǔn)判定有效和無(wú)效與效與TTPTTP相關(guān)性相關(guān)性ChoiChoi標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)RECISTRECIST標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)如何提高療效如何提高療效 目前分子靶向治療療效尚不理想，部分單用效果目前分子靶向治療療效尚不理想，部分單用效果欠佳，如單用貝伐單抗有效率低，現(xiàn)常用方法為：欠佳，如單用貝伐單抗有效率低，現(xiàn)常用方法為：與化療、放療聯(lián)合；靶向藥物聯(lián)合等。如：與化療、放療聯(lián)合；靶向藥物聯(lián)合等。如： 在在RCHOPRCHOP基礎(chǔ)上聯(lián)合抗基礎(chǔ)上聯(lián)合抗CD22CD22單抗治療單抗治療IPI3IPI3分者分者5 5年生存率從年生存率從40%40%提高

26、到提高到60%60%左右。左右。 抗抗HERB2HERB2單抗對(duì)單抗對(duì)HERB2HERB2陽(yáng)性乳腺癌單用有效率陽(yáng)性乳腺癌單用有效率25-25-35%,35%,與化療連用可提高到與化療連用可提高到70%70%左右。左右。 貝伐單抗常與化療聯(lián)合用于治療惡性腫瘤。貝伐單抗常與化療聯(lián)合用于治療惡性腫瘤。但最佳聯(lián)合方法尚不清楚，序貫或同時(shí)？前后順序？但最佳聯(lián)合方法尚不清楚，序貫或同時(shí)？前后順序？ 分子靶向治療分子靶向治療 免疫效應(yīng)細(xì)胞治療免疫效應(yīng)細(xì)胞治療理想的免疫治療模式理想的免疫治療模式 必須能誘導(dǎo)大量有效的抗腫瘤必須能誘導(dǎo)大量有效的抗腫瘤特異性特異性T T細(xì)胞細(xì)胞反應(yīng)；反應(yīng)； 必須能夠使必須能夠使T

27、 T細(xì)胞細(xì)胞跨越單核吞噬細(xì)胞系跨越單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)屏障統(tǒng)屏障進(jìn)入腫瘤區(qū)域；進(jìn)入腫瘤區(qū)域； 必須使進(jìn)入腫瘤區(qū)域的必須使進(jìn)入腫瘤區(qū)域的T T細(xì)胞保持細(xì)胞保持抗癌活性；抗癌活性； 必須維持必須維持持久有效持久有效的免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)細(xì)胞免疫療法細(xì)胞免疫療法 是指轉(zhuǎn)輸具有生物活性的效應(yīng)細(xì)胞，是指轉(zhuǎn)輸具有生物活性的效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性或非特異性的免誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性或非特異性的免疫應(yīng)答，從而用于治療病毒相關(guān)性疾疫應(yīng)答，從而用于治療病毒相關(guān)性疾病和腫瘤的免疫學(xué)治療方法。病和腫瘤的免疫學(xué)治療方法。 目的是提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)目的是提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高腫和增強(qiáng)

28、機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高腫瘤對(duì)抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性，在體內(nèi)瘤對(duì)抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性，在體內(nèi)外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等。外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等。細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIKCIK） 是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)體外用多種細(xì)胞因子共是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)體外用多種細(xì)胞因子共同刺激培養(yǎng)所獲得的免疫細(xì)胞。由于同時(shí)表達(dá)同刺激培養(yǎng)所獲得的免疫細(xì)胞。由于同時(shí)表達(dá)CD3CD3和和CD56CD56分子，故又稱為分子，故又稱為NKNK樣樣T T細(xì)胞。細(xì)胞。CIKCIK細(xì)胞兼具有細(xì)胞兼具有T T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NKNK細(xì)胞的非細(xì)胞的非MHCMH

29、C限制性限制性殺瘤特點(diǎn)，其抗腫瘤活性遠(yuǎn)大于殺瘤特點(diǎn)，其抗腫瘤活性遠(yuǎn)大于LAKLAK和和TILTIL。因此被。因此被認(rèn)為是新一代腫瘤過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的首選方案。認(rèn)為是新一代腫瘤過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的首選方案。 刺激因子除了抗刺激因子除了抗CD3CD3單抗、單抗、IL-2IL-2外，還需用外，還需用IFN-IFN-和和IL-1IL-1等細(xì)胞因子。等細(xì)胞因子。 CIKCIK細(xì)胞的殺瘤特點(diǎn)細(xì)胞的殺瘤特點(diǎn)1、增殖速度快、增殖速度快 CIKCIK細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞CD3+CD56+CD3+CD56+細(xì)胞在正常人外周細(xì)胞在正常人外周血中極其罕見(jiàn)，僅血中極其罕見(jiàn)，僅1%1%5%5%，在體外經(jīng)多因子培

30、養(yǎng)，在體外經(jīng)多因子培養(yǎng)28283030天，天，CD3+CD56+CD3+CD56+細(xì)胞迅速增多，較培養(yǎng)前升細(xì)胞迅速增多，較培養(yǎng)前升幅可達(dá)幅可達(dá)10001000倍以上。且所占百分比也大幅上升，細(xì)倍以上。且所占百分比也大幅上升，細(xì)胞毒活性亦達(dá)峰值。胞毒活性亦達(dá)峰值。2 2、殺傷活性高、殺瘤譜廣、殺傷活性高、殺瘤譜廣 CIKCIK細(xì)胞的總殺傷單位（細(xì)胞的總殺傷單位（TLUTLU）為）為L(zhǎng)AK LAK 細(xì)胞的細(xì)胞的7373倍甚倍甚至更高，至更高，CIKCIK細(xì)胞的瘤細(xì)胞抑制細(xì)胞的瘤細(xì)胞抑制LogLog指數(shù)為指數(shù)為2.52.53.53.5，較較LAKLAK細(xì)胞的瘤細(xì)胞抑制指數(shù)高細(xì)胞的瘤細(xì)胞抑制指數(shù)高2

31、2 個(gè)個(gè)LogLog。其抗病毒。其抗病毒活性大大增強(qiáng)?；钚源蟠笤鰪?qiáng)。 因沒(méi)有因沒(méi)有T T 淋巴細(xì)胞殺傷時(shí)的淋巴細(xì)胞殺傷時(shí)的MHC MHC 限制性，故對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞系和新鮮腫瘤組織均限制性，故對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞系和新鮮腫瘤組織均表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷活性。表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷活性。 3 3、對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感、對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感 CIKCIK細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感的親本細(xì)胞和不敏細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感的親本細(xì)胞和不敏感的轉(zhuǎn)化細(xì)胞均具有強(qiáng)大的殺傷活性，兩感的轉(zhuǎn)化細(xì)胞均具有強(qiáng)大的殺傷活性，兩者比較無(wú)差別。者比較無(wú)差別。 4 4、殺瘤活性不受、殺瘤活性不受CsACsA、FK506FK506等免疫抑制劑的

32、等免疫抑制劑的影響影響 免疫抑制劑免疫抑制劑CsACsA（環(huán)孢霉素（環(huán)孢霉素A A）和）和FK506FK506（普（普樂(lè)可復(fù)）不影響靶細(xì)胞誘導(dǎo)的樂(lè)可復(fù)）不影響靶細(xì)胞誘導(dǎo)的CIKCIK細(xì)胞脫顆細(xì)胞脫顆粒，并且粒，并且CIKCIK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性不會(huì)細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性不會(huì)因此降低。因此降低。 5 5、對(duì)正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性很小、對(duì)正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性很小 CIKCIK細(xì)胞對(duì)正常髓系克隆生成幾乎沒(méi)有影響，細(xì)胞對(duì)正常髓系克隆生成幾乎沒(méi)有影響，對(duì)對(duì)GM-CFUGM-CFU（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落形成單位）（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落形成單位）僅有不足僅有不足1 1級(jí)的抑制。級(jí)的抑制。 6 6、能抵

33、抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞、能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas-FasLFas-FasL凋亡凋亡 CIKCIK細(xì)胞內(nèi)有抗凋亡基因表達(dá)，并檢出多種細(xì)胞內(nèi)有抗凋亡基因表達(dá)，并檢出多種保護(hù)基因，如保護(hù)基因，如Bcl-2Bcl-2等和等和survivinsurvivin的轉(zhuǎn)錄水的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)。平上調(diào)。CIKCIK細(xì)胞具備合成細(xì)胞具備合成FasLFasL的能力，的能力， CIKCIK細(xì)胞可以對(duì)抗體內(nèi)細(xì)胞可以對(duì)抗體內(nèi)FasLFasL陽(yáng)性腫瘤所引發(fā)陽(yáng)性腫瘤所引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞活性下降。的效應(yīng)細(xì)胞活性下降。 自體自體CIKCIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌 治療方法：所有患者均接

34、受治療方法：所有患者均接受TPTP方案化療，方案化療，A A組單用化療，組單用化療，B B組每療程化療結(jié)束后（化療組每療程化療結(jié)束后（化療第第5 5天）開(kāi)始行自體天）開(kāi)始行自體CIKCIK細(xì)胞回輸。細(xì)胞回輸。 結(jié)論：化療聯(lián)合結(jié)論：化療聯(lián)合CIKCIK細(xì)胞治療晚期非小細(xì)胞細(xì)胞治療晚期非小細(xì)胞肺癌可提高患者的免疫功能，改善患者生活肺癌可提高患者的免疫功能，改善患者生活質(zhì)量，獲得更高的疾病控制率，顯著延長(zhǎng)無(wú)質(zhì)量，獲得更高的疾病控制率，顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間，該治療模式的疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間，該治療模式的臨床價(jià)值尚需要大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證臨床價(jià)值尚需要大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。實(shí)

35、。吳昌平，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤生物診療中心淋巴細(xì)胞刪除性化療聯(lián)合自體淋巴細(xì)胞刪除性化療聯(lián)合自體CIKCIK細(xì)胞回輸治細(xì)胞回輸治療進(jìn)展期黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移療進(jìn)展期黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移IIII期臨床研究期臨床研究治療方法：予福莫司汀治療方法：予福莫司汀+DTIC+DTIC或替莫唑胺行淋巴細(xì)胞刪或替莫唑胺行淋巴細(xì)胞刪除性化療，化療結(jié)束后次日開(kāi)始輸注自體除性化療，化療結(jié)束后次日開(kāi)始輸注自體CIKCIK細(xì)胞，并細(xì)胞，并同時(shí)使用同時(shí)使用IL-2IL-2和和GM-CSFGM-CSF，2828天為天為1 1周期周期, ,具體為：具體為：福莫司汀福莫司汀 100mg/m100mg/m2 2 ， d1d1、d14; d

36、14; DTIC 250mg/m DTIC 250mg/m2 2 d2-6(d2-6(或替莫唑胺或替莫唑胺300mg 300mg ， d2-6)d2-6)； 白介素白介素2 2002 200萬(wàn)單位，萬(wàn)單位，ivgtt,qdivgtt,qd，第第7 7天開(kāi)始連續(xù)天開(kāi)始連續(xù)10- 10- 1212天；天； GM-CSF 150ugGM-CSF 150ug，iHiH，qdqd，第第7 7天開(kāi)始連續(xù)天開(kāi)始連續(xù)10-1210-12天；天； CIKCIK細(xì)胞細(xì)胞 第第7 7、1414、1616天靜脈回輸天靜脈回輸 回輸前給予非那根、地塞米松預(yù)處理回輸前給予非那根、地塞米松預(yù)處理崔傳亮、遲志宏、袁香慶等，第

37、十屆 CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)，2007年 結(jié)果：疾病控制率為結(jié)果：疾病控制率為42.1%42.1%，mPFS 6.9mPFS 6.9月，月，mOS mOS 10.4710.47月，治療有效組月，治療有效組PFSPFS顯著延長(zhǎng)（顯著延長(zhǎng)（10.610.6月對(duì)月對(duì)4.34.3月，月，P P0.050.05），），III-IVIII-IV級(jí)不良反應(yīng)（骨髓級(jí)不良反應(yīng)（骨髓抑制）發(fā)生率抑制）發(fā)生率9%9%，主要為血小板下降，可恢復(fù)，主要為血小板下降，可恢復(fù)，此外部分患者出現(xiàn)低熱、乏力等流感樣癥狀。此外部分患者出現(xiàn)低熱、乏力等流感樣癥狀。 結(jié)論：淋巴細(xì)胞刪除性化療聯(lián)合自體結(jié)論：淋巴細(xì)胞刪除性化療聯(lián)合自體CIKC

38、IK細(xì)胞細(xì)胞輸注可明顯改善患者的疾病控制率并延長(zhǎng)輸注可明顯改善患者的疾病控制率并延長(zhǎng)PFSPFS，毒副作用可接受，是一種有良好前景的治療模毒副作用可接受，是一種有良好前景的治療模式。式?；熉?lián)合化療聯(lián)合CIKCIK細(xì)胞回輸治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞回輸治療轉(zhuǎn)移性腎癌癌IIII期臨床研究期臨床研究 方法：方法：4040例轉(zhuǎn)移性腎癌采用健擇例轉(zhuǎn)移性腎癌采用健擇+5-FU+5-FU化療，化療，結(jié)束后分次回輸結(jié)束后分次回輸CIKCIK細(xì)胞，同時(shí)可予白介素細(xì)胞，同時(shí)可予白介素-2-2和和IFN-aIFN-a。 結(jié)果：結(jié)果：PR 10% PR 10% ， SD 55% SD 55% ，PFS 5PFS 5月，月，O

39、S OS 10.510.5月。月。III-IVIII-IV度毒副反應(yīng)度毒副反應(yīng)27.5%27.5%，與，與CIKCIK相關(guān)主要為畏冷、發(fā)熱、皮疹。相關(guān)主要為畏冷、發(fā)熱、皮疹。 結(jié)論：化療聯(lián)合自體結(jié)論：化療聯(lián)合自體CIKCIK細(xì)胞回輸對(duì)轉(zhuǎn)移性細(xì)胞回輸對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌有效，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期腎癌有效，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期袁香慶、崔傳亮、斯璐等，腫瘤學(xué)雜志，2008，14（5），362-365DC-CIKDC-CIK治療治療 DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個(gè)重要部分,經(jīng)腫瘤抗原致敏的DC可識(shí)別抗原、激活獲得性免疫系統(tǒng)，CIK通過(guò)發(fā)揮自身細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子直接殺傷腫瘤細(xì)胞，DC-CIK聯(lián)合確保了一個(gè)高效

40、和諧的免疫體系。DC-CIKDC-CIK細(xì)胞細(xì)胞 臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分患者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分患者在CIKCIK等免疫效應(yīng)等免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行過(guò)繼免疫治療時(shí)療效不理想，被認(rèn)細(xì)胞進(jìn)行過(guò)繼免疫治療時(shí)療效不理想，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞對(duì)這些免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生了抵為是腫瘤細(xì)胞對(duì)這些免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生了抵抗，可能與腫瘤患者功能性抗，可能與腫瘤患者功能性DCDC缺乏有關(guān)。缺乏有關(guān)。 CIKCIK細(xì)胞是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的具有較強(qiáng)的增殖能力細(xì)胞是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的具有較強(qiáng)的增殖能力和細(xì)胞毒活性的免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞毒活性的免疫活性細(xì)胞 樹(shù)突細(xì)胞是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈樹(shù)突細(xì)胞是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，在細(xì)胞毒性細(xì)胞，在細(xì)胞毒

41、性T T細(xì)胞的活化過(guò)程發(fā)揮著細(xì)胞的活化過(guò)程發(fā)揮著重要作用，可有效激發(fā)重要作用，可有效激發(fā)T T細(xì)胞應(yīng)答，抵制腫細(xì)胞應(yīng)答，抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而有效誘導(dǎo)特異性抗瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而有效誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤免疫反應(yīng)和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。 DCDC和和CIKCIK是腫瘤免疫治療的兩個(gè)重要部分，前是腫瘤免疫治療的兩個(gè)重要部分，前者識(shí)別抗原，激活獲得性免疫系統(tǒng)，后者通者識(shí)別抗原，激活獲得性免疫系統(tǒng)，后者通過(guò)發(fā)揮自身細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子殺傷腫過(guò)發(fā)揮自身細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞，理論上兩者聯(lián)合確保了一個(gè)高效和瘤細(xì)胞，理論上兩者聯(lián)合確保了一個(gè)高效和諧的免疫治療的完成。諧的

42、免疫治療的完成。 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：DC與與CIK共培養(yǎng)后產(chǎn)生的細(xì)共培養(yǎng)后產(chǎn)生的細(xì)胞群體比同源胞群體比同源CIK細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖活性，細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖活性，經(jīng)抗原刺激后的經(jīng)抗原刺激后的DC-CIK共培養(yǎng)細(xì)胞增殖速度共培養(yǎng)細(xì)胞增殖速度可進(jìn)一步提高，從而獲得更多的用于體內(nèi)免可進(jìn)一步提高，從而獲得更多的用于體內(nèi)免疫治療所需的效應(yīng)細(xì)胞；腫瘤抗原促進(jìn)疫治療所需的效應(yīng)細(xì)胞；腫瘤抗原促進(jìn)DC成成熟，而大量成熟熟，而大量成熟DC進(jìn)一步促進(jìn)進(jìn)一步促進(jìn)CIK細(xì)胞成熟；細(xì)胞成熟；分泌更多的細(xì)胞因子。分泌更多的細(xì)胞因子。 因此理論上因此理論上DC和和CIK細(xì)胞聯(lián)合起來(lái)治療惡細(xì)胞聯(lián)合起來(lái)治療惡性腫瘤，將有

43、助于解除部分患者性腫瘤，將有助于解除部分患者T細(xì)胞的免細(xì)胞的免疫無(wú)能，從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。細(xì)胞疫無(wú)能，從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。細(xì)胞有更強(qiáng)的殺瘤活性，可有效控制腫瘤轉(zhuǎn)移，有更強(qiáng)的殺瘤活性，可有效控制腫瘤轉(zhuǎn)移，而負(fù)載抗原的而負(fù)載抗原的DC-CIK細(xì)胞可進(jìn)一步提高抗細(xì)胞可進(jìn)一步提高抗腫瘤作用。腫瘤作用。DC-CIKDC-CIK的生物學(xué)特性的生物學(xué)特性 增殖活性高：增殖活性高：兩種細(xì)胞的數(shù)目顯著增多，增兩種細(xì)胞的數(shù)目顯著增多，增殖速度甚至倍數(shù)增長(zhǎng)殖速度甚至倍數(shù)增長(zhǎng) 細(xì)胞毒活性強(qiáng)：細(xì)胞毒活性強(qiáng)：能夠殺傷多種腫瘤細(xì)胞能在能夠殺傷多種腫瘤細(xì)胞能在低效靶比條件下清除大量腫瘤細(xì)胞；低效靶比條件下清除大量腫瘤

44、細(xì)胞； 細(xì)胞因子釋放量大：細(xì)胞因子釋放量大：Il-12Il-12、IFN-rIFN-r的分泌量的分泌量都比同樣條件下單純的都比同樣條件下單純的CIKCIK分泌高，分泌時(shí)分泌高，分泌時(shí)間長(zhǎng)間長(zhǎng) 表面標(biāo)志表達(dá)量高：表面標(biāo)志表達(dá)量高：標(biāo)志標(biāo)志DCDC成熟的表面標(biāo)志成熟的表面標(biāo)志CD86CD86、CD80CD80、CD40CD40以及以及HLA-DRHLA-DR的表達(dá)量增加，的表達(dá)量增加，如經(jīng)蛋白抗原沖擊，表達(dá)量更大！如經(jīng)蛋白抗原沖擊，表達(dá)量更大！DC-CIKDC-CIK在惡性腫瘤治療中的策略在惡性腫瘤治療中的策略 抽腫瘤患者外周血（抽腫瘤患者外周血（505060ml60ml）患者患者( (至少至少6

45、 6次次) )殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移殺傷殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞聯(lián)細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤合治療晚期實(shí)體腫瘤4040例臨床分析例臨床分析 方法：用方法：用DC-CIK細(xì)胞治療細(xì)胞治療40例晚期惡性腫例晚期惡性腫瘤。瘤。 結(jié)果：按結(jié)果：按CBR標(biāo)準(zhǔn)，總有效率標(biāo)準(zhǔn)，總有效率55%，其中，其中胸腹腔積液減少或消失胸腹腔積液減少或消失82%，止痛劑減量，止痛劑減量52%，停用止痛劑，停用止痛劑16%，體重增加，體重增加80%，卡氏評(píng)分增加卡氏評(píng)分增加20分分47.5%。 結(jié)論：該治療能明顯提高癌癥患者的免疫結(jié)論：該治療能明顯提高癌癥患者的免疫功能，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。功能，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。束永前、張錦英、黃普文等,南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,25（10):747-749非清髓性異基因免疫治療非清髓性異基因免疫治療原理：低劑量或常規(guī)劑量的化療預(yù)處理，使原理：低劑量或常規(guī)劑量的化療預(yù)處理，使患者的免疫功能沒(méi)有受到充分的抑制，尚患者的免疫功能沒(méi)有受到充分的抑制，尚存的存的T T細(xì)胞和細(xì)胞和NKNK細(xì)胞可攻擊細(xì)胞可攻擊MHCMHC不相合的供不相合的供者細(xì)胞，通過(guò)者細(xì)胞，通過(guò)HVGRHVGR把供者細(xì)胞清除了；而把供者細(xì)胞清除了；而單倍體相合