阿司匹林哮喘的診斷和治療

1、阿司匹林哮喘的診斷和治療摘要：阿司匹林哮喘是一種特殊類型的哮喘，患者對阿司匹林及其它多種非皮質(zhì)激素類藥物不耐受，從而誘發(fā)哮喘的發(fā)作。其臨床表現(xiàn)無明顯的特異性，阿司匹林激發(fā)試驗是診斷阿司匹林哮喘的重要方面，但是陰性并不能除外阿司匹林哮喘。治療原則基本和哮喘相同，是一種綜合治療，脫敏治療時治療的重要方法。同時白三烯受體阻滯劑及PG 和2受體激動劑，鼻部病變的治療色甘酸鈉。微量元素，細胞因子抗體等也為AIA的治療提供了方法。關(guān)鍵詞：阿司匹林 阿司匹林激發(fā)試驗 脫敏治療 綜合治療 阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma，AIA）是一種特殊類型的哮喘，患者對阿司匹林及其它多種非皮質(zhì)激

2、素類藥物不耐受，從而誘發(fā)哮喘的發(fā)作，AIA引起人們的注意除具有特殊的誘發(fā)因素外，還因其多為重癥，多為難治性哮喘，對糖皮質(zhì)激素存在依賴,癥狀難以控制1。AIA作為一種特殊類型的哮喘，其治療和哮喘治療指南中存在不同，原因是其發(fā)病機制和支氣管哮喘存在差異。根據(jù)美國心肺血液研究院和世界衛(wèi)生組織的工作報告，全球范圍內(nèi)AIA占哮喘患者的4%-28%2。國內(nèi)AIA占哮喘病人的2.2%，國外報道為1.7-5.6%，實際發(fā)病率可能高達8-22%3，一項大規(guī)模的調(diào)查資料顯示因哮喘發(fā)作需要機械通氣的患者中，約四分之一是AIA。1.AIA的臨床特征1.1臨床表現(xiàn) 典型的臨床表現(xiàn)為在服用解熱 鎮(zhèn)痛藥物5分鐘至2小時或稍

3、長時間后，即會引起哮喘發(fā)作，絕大多數(shù)患者的潛伏期在30分鐘左右。哮喘發(fā)作一般很重，常有發(fā)紺，結(jié)膜充血，大汗淋漓，端坐呼吸，煩躁不安，或伴咳嗽-咳嗽變異型哮喘，此類哮喘較為少見，如僅根據(jù)病史或采用調(diào)查問卷，阿司匹林哮喘的發(fā)病率僅為0.2-4.5%4，某些患者可能會先出現(xiàn)呼吸道卡他癥狀，有些甚至?xí)霈F(xiàn)血壓下降，意識障礙等休克癥狀。藥物的作用時間長短不一，短的只有2-3個小時，長的可2到3天，及時正確的治療能夠縮短藥物作用的時間，改善患者的預(yù)后。其中在初次診斷為AIA的患者當中，大約有60%的患者為重型，有一半病人是糖皮質(zhì)激素依賴性的，部分并人具有嗅覺異常，約2%的患者合并有特應(yīng)性特征，血IgE水平

4、升高1。 AIA初次出現(xiàn)的癥狀可能是鼻炎，具體表現(xiàn)為漿液性分泌物增多。癥狀出現(xiàn)在服用阿司匹林數(shù)小時后，首次發(fā)病后常有一段間歇期，當再次出現(xiàn)口服同類藥物后，則呈常年性發(fā)病。應(yīng)用減充血劑及抗組胺藥無效，停用阿司匹林或者使用糖皮質(zhì)激素有效。1.2分型 AIA主要分為三種類型，哮喘發(fā)作型，基礎(chǔ)型和鼻炎基礎(chǔ)型5。哮喘發(fā)作型：患者原來無哮喘病史，哮喘的第一次發(fā)作是由阿司匹林及其它解熱鎮(zhèn)痛藥物引起，哮喘一旦發(fā)作，以后的哮喘就有可能有其它原因引起,此類型較為少見。哮喘基礎(chǔ)型：患者在首次發(fā)作哮喘之前就有支氣管哮喘，患者即使在不用阿司匹林藥物時也常有哮喘發(fā)作，在使用阿司匹林藥物后，哮喘必發(fā)作并且癥狀較重。本型女性

5、多于男性。比例為2：3。鼻炎基礎(chǔ)型:此類少見,患者現(xiàn)有常年的鼻炎和鼻竇炎.。對具有鼻息肉，支氣管哮喘，阿司匹林敏感者，稱AIA三聯(lián)征1。1.3實驗室檢查 對所有AIA的患者都應(yīng)常規(guī)攝鼻竇X線片，多數(shù)病人可見鼻腔粘膜增厚或息肉狀增生。鼻竇CT檢查科清楚地顯示鼻竇炎或鼻息肉。實驗室的其它檢查對診斷AIA無特殊的意義。2.AIA的診斷 阿司匹林不耐受現(xiàn)象：當患者出現(xiàn)下列情況應(yīng)高度懷疑AIA的可能：1.典型的阿司匹林誘發(fā)的呼吸道癥狀。2.伴有慢性鼻炎和鼻竇炎癥狀。3.反復(fù)出現(xiàn)鼻息肉。需收住ICU病房的突然發(fā)作性哮喘。 AIA的臨床診斷大多根據(jù)服用阿司匹林等環(huán)氧酶抑制劑后引起哮喘急性發(fā)作的病史，但單純依

6、賴病史資料可能造成假陽性或假陰性。且國外研究資料表明，單純靠病史檢出率僅為3-5%經(jīng)典的診斷AIA的方法是口服阿司匹林激發(fā)試驗，該方法簡便易行，但是容易導(dǎo)致喉頭水腫，休克等嚴重表現(xiàn)。檢查前避免使用支氣管擴張劑如-受體興奮劑、抗組胺制劑、色甘酸鈉等。 目前標準的口服阿司匹林激發(fā)試驗方法是單盲 3 d口服阿司匹林激發(fā)法。具體步驟為:第 1天給患者口服 3次安慰劑 ,每次間隔 3 h (如上午 8: 00時;上午 11: 00時;下午2: 00時 ) ,每隔 1 h作 1次肺功能 ,對于第一秒用力呼氣容積 ( FEV1 )變化不超過 15%以上者方可進入第 2天的試驗第 2天阿司匹林的口服劑量從 3

7、30 mg開始 ,按以下順序進行:上午 8: 00時口服阿司匹林 330 mg,上午 11: 00時口服阿司匹林 60 mg,下午 2: 00口服阿司匹林 100 mg;第 2天上午 8: 00時口服阿司匹林 150 mg,上午 11: 00時口服阿司匹林 325 mg,下午 2: 00時口服阿司匹林 650 mg。在上述過程中如果 FEV1下降 20%以上 ,則可認為激發(fā)試驗為陽性 ,這時應(yīng)中止試驗。通常受試者會伴有支氣管收縮和鼻部的癥狀。應(yīng)給予支氣管擴張劑進行處理。若在最后一個劑量 (650 mg) ,患者 FEV1仍未下降 20%以上 ,則認為激發(fā)試驗陰性。 賴氨酸阿司匹林支氣管吸入激發(fā)

8、試驗 支氣管吸入激發(fā)試驗診斷阿司匹林不耐受是由 Bianco等在 1977年開始在臨床使用。其方法是對 FEV1 60%的哮喘患者霧化吸入生理鹽水 , 20 min后測定 FEV1 并與基礎(chǔ)值比較 ,如FEV1下降 10%則終止試驗或延期;如下降 < 10% ,則吸入不同濃度的賴氨酸阿司匹林溶液 (如 011 mol /L,1 mol /L, 2 mol /L ) , 10、 20、 30 min后分別測定 FEV1 ,以FEV1較基礎(chǔ)值下降 > 20%或出現(xiàn)明顯的肺外癥狀如鼻塞等或支氣管吸入賴氨酸阿司匹林累積量達 182 mg為陽性 ,出現(xiàn)陽性結(jié)果則中止試驗 5 。實踐證明吸入激

9、發(fā)試驗要比口服激發(fā)試驗安全、 便捷 ,即使因激發(fā)試驗引起癥狀 ,也僅限于氣道。該實驗感性和特異性都比較高，但是陰性結(jié)果并不能排除AIA的可能6。 鼻內(nèi)吸入激發(fā)試驗 用組胺、 乙酰膽堿和抗原進行鼻內(nèi)激發(fā)試驗用于臨床研究已很多年了。鼻內(nèi)進行賴氨酸阿司匹林激發(fā)試驗也已廣泛地用于 A I A的診斷 ,其方法與支氣管吸入激發(fā)試驗相似。該試驗敏感度和特異度都高。鼻內(nèi)激發(fā)試驗是評估阿司匹林不耐受的快速、安全、有效的診斷方法7。還有的學(xué)者主張抗炎藥物靜脈藥物注射激發(fā)。但是因安全行較低，現(xiàn)已少用。 因激素治療可導(dǎo)致機體對阿司匹林的反應(yīng)減弱，因此口服10mg/ d的患者不應(yīng)進行激發(fā)試驗。 應(yīng)用計分法可作為診斷AI

10、A的參考即：服解熱鎮(zhèn)痛藥引起哮喘發(fā)作的，每發(fā)作1次記2分；有鼻息肉記2分；鼻竇相提示有粘膜增厚伴有積液或息肉狀增生的記2分。如果累計積分超過6分即可診斷為AIA；在46分之間作為可疑病例。3.AIA的治療 治療原則：AIA的防治原則應(yīng)是避免或去除阿司匹林類藥物的敏感因素，控制癥狀同一般哮喘的治療。 AIA的治療可以按哮喘的治療方案進行尤其是輕癥患者首選2 受體激動劑，重癥及全身過敏的患者應(yīng)早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制上下呼吸道癥狀口服茶堿類藥物可作為吸入糖皮質(zhì)激素的輔助藥物，在所有的哮喘治療指南中，糖皮質(zhì)激素的吸入療法是首選的治療方案，盡管部分并人對糖皮質(zhì)激素存在抵抗，但仍和長效2 受體激動劑聯(lián)合治

11、療但要不能控制的哮喘或者是單用糖皮質(zhì)激素吸入無效者。AIA 的治療存在一般的支氣管哮喘相同的方面，但是又有自身治療特點。，3.1 避免接觸阿司匹林藥物或NASAIDS類藥物8 為防止危及生命的嚴重事件出現(xiàn)，AIA患者應(yīng)避免接觸阿司匹林及其它環(huán)氧合酶（COX）的藥物。因此，應(yīng)該對患者進行這方面的育，重視對這些藥物不耐受的嚴重性。COX弱抑制劑可能或者不與阿司匹林發(fā)生交叉反應(yīng)，即使發(fā)生交叉反應(yīng)液很弱，且只有大量應(yīng)用止痛藥物時才發(fā)生。3.2脫敏治療阿司匹林脫敏治療 1971年vane發(fā)現(xiàn)，阿司匹林藥物和非甾體類藥物的的交叉反應(yīng)和環(huán)氧合酶-1的抑制有關(guān)。通常認為，脫敏是免疫反應(yīng)中的一種要變化。通過反復(fù)

12、接觸抗原來完成，從而可減輕IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。但是在臨床工作中，我們看到，有的患者在應(yīng)用阿司匹林脫敏治療一段時間內(nèi)，如果不接觸阿司匹林藥物。就會重新變的比較敏感。阿司匹林交叉脫敏 阿司匹林和非甾體類抗炎藥物之間存在交叉過敏現(xiàn)象，同時交叉脫敏發(fā)生在所有抑制COX的藥物之間。但是脫敏的發(fā)生與否和藥物對COX的抑制作用及藥物的劑量有關(guān)。就是說如果藥物劑量和治療時的推薦劑量是相同的話，是不可能誘導(dǎo)患者的交叉脫敏的。3.3 白三烯受體阻斷劑和合成阻斷劑的治療5 為什么在非 A I A患者中 ,NS A I Ds不引起白三烯增加及哮喘發(fā)作呢 ? 有研究表明 , A I A患者支氣管活檢組織中表達白三烯

13、C4 (LTC4)合成酶的細胞數(shù)比非 A I A患者明顯增高。研究表明，白三烯調(diào)節(jié)劑具有抗炎和擴張支氣管的雙重功效。白三烯調(diào)節(jié)劑主要分為兩類：白三烯拮抗劑和5-L OX抑制劑。前者同過組織LT1 特異性受體而抑制其生物合成，如扎魯司特和孟魯司特等，后者通過阻止5-LOX的生物合成而抑制LT的生物合成，如齊留通。白三烯受體阻滯劑能夠緩解持續(xù)性哮喘患者的支氣管痙攣，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量9。孟魯司特可改善患者的FEVI及生活質(zhì)量10。扎魯司特可阻斷肺部的慢性炎癥過程，改善AIA患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。LT拮抗劑還可作為口服糖皮質(zhì)激素的輔助治療手段。長期治療有效。白三烯受體拮抗劑的治療可以改善

14、 A I A患者的肺功能 ,減少受體激動劑的用量 ,對于吸入或口服糖皮質(zhì)激素還不能完全控制癥狀的 A I A患者使用白三烯受體拮抗劑效果更為明顯 11 。3.4.PG和2受體激動劑 研究資料表明，PGE的濃度下降導(dǎo)致支氣管的收縮,PGE也能調(diào)節(jié)肥大細胞的活性，減少過敏性炎性介質(zhì)的釋放。LT的過度合成和PGE合成的抑制參與了AIA的發(fā)病機制12。研究表明服用PGE1、PGE2、沙丁胺醇能夠明顯減輕AIA患者的癥狀。長效的2受體激動劑沙美特羅能夠預(yù)防AIA。其可有效阻止AIA患者支氣管對吸入賴氨酸-阿司匹林藥物的反應(yīng)。3.5.鼻部病變的治療 阿司匹林敏感的患者，其鼻部的炎性病變和一般的過敏性鼻炎患

15、者有所不同。對阿司匹林敏感的患者即使是最近未接觸阿司匹林藥物治療，仍存在較多的嗜酸性粒細胞浸潤。提示了抗炎治療的必要性。同時伴有慢性嗜酸性粒細胞浸潤的患者常會出現(xiàn)鼻息肉，往往會導(dǎo)致治療上的困難，因此，治療鼻部的疾病在治療AIA中發(fā)揮重要的作用。3.6.其它 色甘酸鈉治療AIA,細胞因子抗體13為AIA的治療也提供了一條新的路徑，同時微量元素14也可作為治療哮喘的手段。 另外還可考慮中醫(yī)方面的治療。4.AIA的治療目標154.1達到對疾病的控制 最少的哮喘癥狀，最少的哮喘發(fā)作，沒有急診就醫(yī)，最少的按需使用2受體激動劑，沒有活動限制，晝夜PEF變異率小于20%。接近正常的PEF值。4.2哮喘的良好

16、控制 具備下列兩項或者兩項以上：白天癥狀2天，癥狀評分1分，每周使用2受體激動劑2天或4次，每周晨間PEF每天80%預(yù)計值。 具備一下各項：無夜間憋醒，無哮喘加重，無急診就醫(yī)，無因為發(fā)生于治療相關(guān)的不良反應(yīng)而改變哮喘用藥。4.3哮喘的完全控制 無日間癥狀，未用沙丁胺醇等補救用藥，每天晨起PEF80%預(yù)計值，為發(fā)生因哮喘而夜間憋醒癥狀，無急性發(fā)作，無急診就醫(yī)，未發(fā)生由于治療相關(guān)的不良反應(yīng)而改變哮喘的治療用藥。5.AIA的評估16 哮喘的評估和監(jiān)測室哮喘管理中的重要組成部分。評估方法主要有肺功能測定第一秒用力肺活量（FEV1）,流速儀測定最大呼氣流量及其24小時變異率，哮喘控制測試，哮喘控制問卷及

17、哮喘治療評估問卷。 綜上所述，AIA是一種特殊類型的哮喘，其發(fā)病在哮喘患者當中占有一定的比例，其臨床表現(xiàn)有自己的特點，治療上典型的是激發(fā)試驗。治療上大致和支氣管哮喘相同，但又有其自身的特點。是一種綜合治療。AIA 患者的治療目標和評估是治療的重要的方面。參考文獻：1.葉永青，12例阿司匹林哮喘臨床分析,JOURNAL OF HANDAN MEDICAL OLLEGE.2001,14(1).2.辛?xí)苑澹⑺酒チ中韵?，中國臨床醫(yī)生，2004，32（2）.3.遲春華，如何處理阿司匹林誘發(fā)的哮喘，中國社區(qū)醫(yī)生，2006，22（13）.4.史春紅，阿司匹林誘發(fā)咳嗽變異性哮喘1例，2008，23（4）.

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