肺癌臨床研究終點選擇的新啟示final

1、肺癌臨床研究終點選擇的新啟示PP-GC-CN-0205胡胡 潔潔復旦大學附屬中山醫(yī)院復旦大學附屬中山醫(yī)院我們?yōu)槭裁葱枰芯拷K點？ 研究終點是估算樣本大小的基礎研究終點是文章的結論研究終點證明假說預防研究輔助治療研究 生物標志物研究治療研究事件發(fā)生率無病生存期敏感性緩解率總生存期至復發(fā)時間特異性無進展生存期死亡率總生存期一致率生活質量毒性總生存期有哪些終點 ?預防研究篩查(早期檢查)化學預防事件發(fā)生率: 風險人群中每人年事件發(fā)生的比例總生存期: 自診斷至死亡的時間死亡率: 所有原因所致的死亡數(shù)的比例(或尤其是肺癌所致)預防研究的分類哪個可成為篩查研究的研究終點？ 篩查的目標 腫瘤的早期診斷 增加

2、生存期 降低死亡率 改變疾病自然發(fā)展過程事件發(fā)生率l分別采用對照事件率(CER)和實驗事件率(EER)代表對照組和實驗組患者的事件發(fā)生率。事件發(fā)生無事件發(fā)生篩查AB無篩查CDEER= A/（A+B）CER=C/（C+D）預防研究中可采用OS作為主要終點嗎 ?前導時間偏倚時間長度偏倚死亡率 死亡率為特定人群的死亡數(shù)，按人群大小表示(如每年每100,00人或每100,000 人)死亡率篩查A/100,000人/年無篩查B/100,000人/年以死亡率為研究終點的篩查研究發(fā)表在新英格蘭雜志預防研究輔助治療研究 生物標志物研究治療研究事件發(fā)生率無病生存期敏感性緩解率總生存期至復發(fā)時間特異性無進展生存期

3、死亡率總生存期一致率生活質量毒性總生存期輔助治療研究有哪些終點 ?DFS是指：腫瘤初始治療結束后患者無腫瘤相關癥狀或體征生存的時間。 臨床研究中，無病生存期用以評估一種新方法的療效。亦稱為無復發(fā)生存 期或者RFS。National Cancer InstituteDFS: 隨訪頻率3691215182124273033363942454836912151821242730333639424548復發(fā)若每6個月進行一次掃描，則認為復發(fā)時間為18個月如何確認腫瘤未復發(fā)?424548DFS 對OS的影響中位 DFS輔助治療A 輔助治療B 36912中位 DFS中位 OS 3 6 9 12 15 18

4、 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48治療與預后的區(qū)別151821242730333639治療與預后的區(qū)別(n=59)安慰劑(N=161)隨機分層因素: 組織學, 分期, 既往輔助化療, EGFR FISH狀態(tài), 吸煙史, 國別(n=102)厄洛替尼150mg/day(n=79)至多4周期含鉑雙藥方案化療 腫瘤標本 EGFR 突變陽性90 d180 d(n=82)無輔助化療2:1IBIIIA期NSCLC完全切除術后 影像學評估: 治療期間每3個月，長期隨訪每年復查 主要研究終點: 無病生存期(DFS) 次要研究終點: OS; del19/L858R (EGFR M+)患者

5、的DFS 和OS 2 yr treatment periodRADIANT研究：EGFR突變亞組設計 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.EGFR陽性陽性DFS的敏感性分析的敏感性分析HR95%CI; W-test P值值未校正未校正0.610.38,0.98; 0.041*多變量多變量COX分析分析* 對所選因素進行校正對所選因素進行校正*0.600.36,0.98; 0.041* 僅對疾病分期進行校正僅對疾病分期進行校正0.670.41,1.09; 0.1061.00

6、.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰劑(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰劑(32個事件)，中位值: 28.5個月厄洛替尼(39個事件)，中位值: 46.4個月P=0.0391(經分層測試無顯著性差異) HR: 0.61(95%CI: 0.384,0.981)DFS率DFS(月)*探索性分析，無統(tǒng)計學顯著性差異；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC*包括分期(IB/II/IIIA)，輔助化療(是vs.否)，腫瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突變類型(del19vs.L858R)、性別(15%細胞研究結點：敏感性和特異性Bomarker+i

7、veBomarker-iveBiologically+ive真陽性 (TP)假陰性 (FN)TP+FNBiologically-ive假陽性 (FP)真陰性 (TN)FP+TNTP+FPFN+TNALL敏感性 = TP/（TP + FN ）特異性 = TN/（FP + TN ） 一致率 =（ TP + TN）/ALL FASTACT 2研究：采用cfDNA檢測 EGFR突變Mok et al CCR ePub Mar 2-15生物標志物的確認 回顧性 已存在的臨床數(shù)據(jù)庫 非預期、回顧性評估生物標志物 前瞻性單臂 僅能研究預后價值 前瞻性隨機研究 預期的回顧性生物標志物分析 生物標志物篩選的研究

8、 交互作用檢驗交互作用檢驗研究人群 A治療 B治療存在生物標志物的患者 A治療B治療不存在生物標志物的患者 A治療B治療HR 1.0 IPASS研究：EGFR突變陽性和陰性患者的PFSEGFR 突變陽性EGFR突變 陰性HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)p0.0001吉非替尼組事件數(shù), 97 (73.5%) C / P組事件數(shù), 111 (86.0%)吉非替尼 (n=132)卡鉑 / 紫杉醇 (n=129)ITT 人群協(xié)方差Cox分析 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼組事件數(shù) , 88 (96.7%) C / P

9、事件數(shù), 70 (82.4%)0481620240.00.20.40.60.81.0風險:吉非替尼 132 C / P 129不同治療亞組相互作用檢測, p0.00011087131113091214210010337721085581410000481620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 (n=91)卡鉑 / 紫杉醇 (n=85)12月12月Mok et al NEJM 361:947 2009無進展生存率無進展生存率預防研究輔助治療研究 生物標志物研究治療研究事件發(fā)生率無病生存期敏感性緩解率總生存期至復發(fā)時間特異性無進展生存期死亡率總生存期一致率生活質量毒性總生存期治療研

10、究有哪些終點 ?確診晚期NSCLC死亡晚期NSCLC患者的概況3691215182124二線治療二線PFSOS毒性/QOL毒性/QOL一線PFSORR治療研究終點中的緩解率根據(jù)RECIST標準評估緩解率(CR,PR, SD和 PD)用瀑布圖表示最佳療效提示I期或II期臨床研究開始起效的理想選擇最近成為分子靶向藥物治療特定生物標志物篩選人群的快速注冊研究的研究終點ROS1組樣本量30例Shaw et al NEJM 20156 月確診晚期 NSCLC死亡10 月確診NSCLC死亡化療化療停止后進展化療過程中穩(wěn)定PFS/TTP延長治療研究的終點：PFS/TTP無驅動性癌基因患者治療: 一線治療Sc

11、hiller et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.ECOG1594 研究健擇/順鉑方案顯著延長患者至疾病進展時間(TTP)The New England Journal of MedicineCOMPARISON OF FOUR CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR ADVANCEDNON-SMALL-CELL LUND CANCERJOAN H. SCHILLER, M.D., DAVID HARRINGTON, PH.D., CHANDRA P. BELANI, M.D., COREY LANGER, M.D.,ALAN SANDLER,

12、 M.D., JAMES KROOK, M.D., JUNMING ZHU, PH.D., AND DAVID H. JOHNSON, M.D.,FOR THE EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUPTPGPTxPTCb總緩解率(%)21%22%17%17%至疾病進展時間(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生產率10%13%11%11%1.08.06.04.02.00.00 5 10 15 20 25 30(月)3.4月 紫杉醇/順鉑4.2月 健擇/順鉑Log-rank p-value=0.

13、001至疾病進展時間(TTP) 全組人群一項針對晚期肺鱗癌的基于患者個體數(shù)據(jù)的匯總分析GP組較OP組顯著降低疾病進展風險約20%Caicun Zhou et al.e2015 WCLC P1 01-057Abbreviations: GP = gemcitabine-platinum treatment regimen; OP = other cytotoxic-platinum treatment regimen結論：本項匯總分析進一步夯實了健擇含鉑方案在晚期肺鱗癌一線治療的 優(yōu)選地位。10.80.60.40.20OS0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

14、 42 45 48 51 54 57CensoredOther+PlatinumGemcitabine+Platinum10.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57CensoredOther+PlatinumGemcitabine+PlatinumTTPGP OPMedian OS: 9.72 months 9.33 monthsHazard ratio=0.898(95%Cl:0.756,1.067)P=0.223GP OPMedian TTP: 5.52months 4.73monthsHazar

15、d ratio=0.792(95%Cl:0.667,0.941)P=0.008Subject at riskGemcitabine+Platinum324 272 214 159 112 72 48 29 13 8 4 4 4 3 3 3 2 2 2 0Other+Platinum338 287 228 162 102 65 42 26 17 10 7 5 4 4 4 3 0 0 0 0Subject at riskGemcitabine+Platinum324 219 107 56 26 12 7 6 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 0Other+Platinum338 224

16、94 38 19 12 8 5 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0無驅動性癌基因患者的治療: 二線治療6 月12 月化療化療過程中穩(wěn)定化療停止后進展PFS 1PFS 2確診晚期 NSCLC確診晚期 NSCLC死亡死亡TAX317研究： 二線治療多西他賽較對照組延長TTP341. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:20952103.2. Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:23542362.0.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912 15 18 21 24 27 303

17、3 36至 PD時間 (周)至疾病進展時間 - TAX 317多西他賽 75 mg/m2 vs. BSC (ITT)1.0T 750.9BSC75秩和檢驗 p=0.004累計生存率總生存期 - TAX 317多西他賽 75 mg/m2+100 mg/m2 vs. BSC累計生存率T100 + T75 BSC秩和檢驗 p = 0.0471.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215生存期 (月)1821OS改善可能是兩段甚至多段PFS的結果21 月死亡化療 一線TKI的PFSEGFR TKI一線化療PFS EGFR突變陽性EGFR突變 陰性化療EGFR TKI

18、12 月死亡化療PFS一線化療PFS 化療TKI化療證實治療療效確診晚期 NSCLC確診晚期 NSCLCOPTIMAL研究同時接受EGFR-TKI與化療患者的OS分析Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030時間 (月)OSEGFR-TKI + 化療 (n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI (n=33)： 中位20.67個月僅化療 (n=21)： 中位11.70個月EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057Log-rank P0.0001對于分子靶向治療而言，因交叉作用，OS并不是最有價值的研究終點051015202530354000.20.40.60.81.0時間 (月)OS (%)厄洛替尼 (n=82)： 中位22.69個月健擇/卡鉑 (n=72)：中位28.85個月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915PFS作為肺癌研究終點的缺陷RECIST標準若無可測量病灶將難以隨訪技術變異不同影像檢查技術之間時間計劃頻率？檢測？因不良事件導致早期或者延遲評估 治療研究終點PFS和OS的小結 PFS和O