激素治療風(fēng)濕性疾病的優(yōu)化應(yīng)用

1、激素治療風(fēng)濕性疾病的優(yōu)化應(yīng)用激素治療風(fēng)濕性疾病的優(yōu)化應(yīng)用中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科潘云峰潘云峰糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids, GCsGlucocorticoids, GCs）的臨床應(yīng)用史的臨床應(yīng)用史1935 1935 年年 E. Kendall E. Kendall 得到小牛得到小牛 GCs GCs 結(jié)晶結(jié)晶1946 1946 年年 美國默克研究實(shí)驗(yàn)室美國默克研究實(shí)驗(yàn)室 L. H. Sarett 首次合成了可的松首次合成了可的松（Cortisone）1948 1948 年年 GCs GCs開始開始用于臨床（用于臨床（AddisonsAd

2、disons病，病，Mayo ClinicMayo Clinic）1950 1950 年年 KendallKendall獲諾貝爾獎獲諾貝爾獎1956 1956 年年 合成的糖皮質(zhì)激素達(dá)合成的糖皮質(zhì)激素達(dá) 7000 7000 種之多種之多Thomas Addison 確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果18551855年年第一個商品化的糖皮質(zhì)激素（可的松）上市19351935年年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例29歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人，并獲得意想不到的臨床療效 1948年糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制由于人們逐漸認(rèn)識到糖皮質(zhì)激素具由于人們逐漸認(rèn)識到糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的

3、作用，有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐漸將其應(yīng)用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，逐漸將其應(yīng)用到更廣泛的臨床領(lǐng)域，而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素而且不斷研發(fā)出新的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展糖皮質(zhì)激素臨床使用的發(fā)展糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制激素胞漿受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑激素胞漿受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑激素胞漿受體介導(dǎo)的非基因作用激素胞漿受體介導(dǎo)的非基因作用激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng)激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng) 糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用1. GC進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞漿中特異性受體GR結(jié)合,形成GC-GR復(fù)合物。2. 該復(fù)合物進(jìn)入核

4、內(nèi)，通過直接和間接兩種方式參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)： 直接：直接：與DNA上特定序列糖皮質(zhì)激素反映元件（gluco-corticoid reaction element,GRE） 間接：間接：抑制NF-B 、AP-1等轉(zhuǎn)錄活性因子，抑制炎性基因的表達(dá) 糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：激素胞漿激素胞漿受體介導(dǎo)的非基因作用受體介導(dǎo)的非基因作用 激素與激素胞漿受體結(jié)合不僅啟動了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作激素與激素胞漿受體結(jié)合不僅啟動了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而且還引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。用，而且還引發(fā)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 Br J Pharmacol. 2000 ,130:289-98Br J Pharmac

5、ol. 2000 ,130:289-98大劑量激素還可通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮大劑量激素還可通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮NONO合酶，促進(jìn)合酶，促進(jìn)NONO合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血損傷及抗炎作用。合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血損傷及抗炎作用。 Nat Med 2002, 8:473-9Nat Med 2002, 8:473-9 糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng)激素膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng)激素與其相應(yīng)激素膜受體結(jié)合后，通過第二信使（激素與其相應(yīng)激素膜受體結(jié)合后，通過第二信使（CaCa2+2+、cAMPcAMP等）介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或等）介導(dǎo)信

6、號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)。不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)。 Molecular Cell Biology.2003;4:46-55Molecular Cell Biology.2003;4:46-55 細(xì)胞水平上的認(rèn)識細(xì)胞水平上的認(rèn)識 白細(xì)胞循環(huán)動力學(xué)的改變白細(xì)胞循環(huán)動力學(xué)的改變 炎性細(xì)胞功能改變炎性細(xì)胞功能改變 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞調(diào)亡分子水平上的認(rèn)識：分子水平上的認(rèn)識： 經(jīng)典的認(rèn)識：受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用經(jīng)典的認(rèn)識：受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用 新的認(rèn)識新的認(rèn)識糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素：抗炎和免疫抑制作用的機(jī)制抗炎和免疫抑制作用的機(jī)制糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素作

7、用機(jī)制：新的認(rèn)識新的認(rèn)識1. 受體介導(dǎo)的非基因作用：GC與GR結(jié)合除形成GC-GR復(fù)合物以外，還可能啟動一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。2. 除了cGR以外，細(xì)胞膜上還可能同樣存在GC的特異性受體mGR，其作用可能與誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。3. 細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)：大劑量GC可溶解于細(xì)胞膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持 糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用抗炎作用免疫抑制作用免疫抑制作用抗毒作用抗毒作用抗休克作用抗休克作用糖皮質(zhì)激素作為糖皮質(zhì)激素作為抗炎抗炎藥物藥物下調(diào)促炎因子：下調(diào)促炎因子：IL-1IL-1、IL-

8、1IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IL-8IFN-IFN-、IFN-IFN-Mcp24Mcp24上調(diào)抑制炎癥因子：上調(diào)抑制炎癥因子：TGF-TGF-IL-10IL-10、IL-10RIL-10RIL-1R IL-1R 抑制炎癥抑制炎癥糖皮質(zhì)激素作為糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制免疫抑制藥物藥物抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識別阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應(yīng)自身免疫性疾病自身免疫性疾病和和炎性疾病炎性疾病均可均可 用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動用糖皮質(zhì)激素來控制疾病活動 ，常見的有：，常見的有： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管

9、炎系統(tǒng)性血管炎肌炎肌炎/ /皮肌炎皮肌炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎其他風(fēng)濕性疾病其他風(fēng)濕性疾病糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用風(fēng)濕性疾病糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用風(fēng)濕性疾病p使用廣泛使用廣泛 vs vs 使用不當(dāng)使用不當(dāng)使用不當(dāng)使用過度使用過度使用不足使用不足即在應(yīng)該使用激素的時候沒有使即在應(yīng)該使用激素的時候沒有使用，以及在應(yīng)該使用大劑量激素用，以及在應(yīng)該使用大劑量激素的時候，使用小劑量的激素的時候，使用小劑量的激素即在不應(yīng)使用激素的病人，不應(yīng)即在不應(yīng)使用激素的病人，不應(yīng)使用激素的疾病使用激素使用激素的疾病使用激素帶給患者對帶給患者對健康的損害健康的損害規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床使用的

10、現(xiàn)狀和問題糖皮質(zhì)激素臨床使用的現(xiàn)狀和問題規(guī)范合理規(guī)范合理使用糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用于風(fēng)濕性疾病的機(jī)理抗炎作用免疫抑制作用糖皮質(zhì)激素使用的方法全身局部糖皮質(zhì)激素用法糖皮質(zhì)激素用法小量小量 7.5mg/7.5mg/日日 強(qiáng)的松強(qiáng)的松/ /美卓樂美卓樂 30mg/ 30mg/日日 強(qiáng)的松強(qiáng)的松/ /美卓樂美卓樂24mg/24mg/日日 疾病活動期疾病活動期沖擊量沖擊量 1000mg/ 1000mg/日日 甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 病情危重病情危重糖皮質(zhì)激素用法糖皮質(zhì)激素用法晨一次服；晨一次服；隔日給；隔日給；每周每周3-53-5日間歇給；日間歇給；必要時每日分次給必要時每日分次給注意

11、事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害糖皮質(zhì)激素用法糖皮質(zhì)激素用法用法用法 療效療效 副作用副作用小劑量小劑量 每日一次每日一次 + + + +中劑量中劑量 隔日隔日 + + + + 中或大劑量（每日一次）中或大劑量（每日一次） + + + + 分次給分次給/ /日日 + + + +靜脈沖擊靜脈沖擊 + + + + 經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥嚴(yán)重精神病嚴(yán)重精神病活動性潰瘍和新近的胃腸手術(shù)活動性潰瘍和新近的胃腸手術(shù)糖尿病糖尿病妊娠期（尤在初期）妊娠期（尤在初期）重癥高血壓重癥高血壓耐藥性細(xì)菌和真菌感染不能控制者及水痘耐藥性細(xì)菌和真菌感染

12、不能控制者及水痘皮質(zhì)醇增多癥皮質(zhì)醇增多癥骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松以上經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥在風(fēng)濕病中則是相對禁忌癥。根據(jù)病情部分患者依然可以上經(jīng)典糖皮質(zhì)激素的禁忌癥在風(fēng)濕病中則是相對禁忌癥。根據(jù)病情部分患者依然可用糖皮質(zhì)激素。用糖皮質(zhì)激素。常用糖皮質(zhì)激素的比較常用糖皮質(zhì)激素的比較糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié) GCS的分泌通過HPA軸控制。24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿濃度高，到傍晚時該水平只剩1/4 。糖皮質(zhì)激素撤藥過程的影響因素糖皮質(zhì)激素撤藥過程的影響因素疾病本身狀況疾病本身狀況撤藥綜合癥撤藥綜合癥腎上腺軸功能的恢復(fù)腎上腺軸功能的恢復(fù)合用免疫抑制劑合用免疫抑制劑23負(fù)反饋抑制下丘腦垂體腎上腺軸負(fù)反

13、饋抑制下丘腦垂體腎上腺軸腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生與恢復(fù)取決于持續(xù)用藥時間、劑量、給腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生與恢復(fù)取決于持續(xù)用藥時間、劑量、給藥時間、頻率以及制劑及生物半衰期藥時間、頻率以及制劑及生物半衰期 每日給予每日給予202030mg30mg潑尼松，潑尼松，5 57 7天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而更小劑量的天后出現(xiàn)腎上腺功能不全；而更小劑量的潑尼松出現(xiàn)時間可延長到一個月潑尼松出現(xiàn)時間可延長到一個月 短期（不超過短期（不超過5 5天）大劑量應(yīng)用，停藥后天）大劑量應(yīng)用，停藥后1 1周內(nèi)腎上腺功能可恢復(fù)；而持續(xù)周內(nèi)腎上腺功能可恢復(fù)；而持續(xù)大劑量應(yīng)用，恢復(fù)時間可能需要大劑量應(yīng)用，恢復(fù)時間可能需要1 1年

14、，甚至不恢復(fù)年，甚至不恢復(fù)腎上腺軸被抑制的判斷腎上腺軸被抑制的判斷視為未被抑制的情況視為未被抑制的情況 中小劑量糖皮質(zhì)激素使用少于中小劑量糖皮質(zhì)激素使用少于 3 3 周周 10mg10mg強(qiáng)的松（美卓樂強(qiáng)的松（美卓樂8mg8mg）長期非睡前單劑量用藥）長期非睡前單劑量用藥隔日療法很少抑制下丘腦隔日療法很少抑制下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺軸功能腎上腺軸功能 視為被抑制的情況視為被抑制的情況每日每日20mg20mg強(qiáng)的松強(qiáng)的松 3 3周以上周以上治療中出現(xiàn)庫欣綜合征表現(xiàn)治療中出現(xiàn)庫欣綜合征表現(xiàn)腎上腺軸被抑制的判斷腎上腺軸被抑制的判斷中效激素：美卓樂中效激素：美卓樂ADTADT治療方案治療方案不

15、影響患者正常生物節(jié)律不影響患者正常生物節(jié)律美卓樂美卓樂 對對HPAHPA抑制作用弱，服藥抑制作用弱，服藥2424小時后即恢復(fù)正常小時后即恢復(fù)正常糖皮質(zhì)激素是雙刃劍糖皮質(zhì)激素是雙刃劍v糖皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑；最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑；v臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；v正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導(dǎo)正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時也會導(dǎo)致副作用；致副作用；v目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用

16、后的并發(fā)癥其中包括發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖糖皮質(zhì)激素。皮質(zhì)激素。無指征濫用無指征濫用有指征不敢用有指征不敢用品種和劑量的錯誤選擇品種和劑量的錯誤選擇使用方法及療程的不合理安排使用方法及療程的不合理安排使用中忽略了嚴(yán)重副作用使用中忽略了嚴(yán)重副作用 不合理使用導(dǎo)致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命不合理使用導(dǎo)致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象Paradigm shiftParadigm shift注意禁忌癥注意禁忌癥合適的種類合適的種類恰當(dāng)?shù)膭┝壳‘?dāng)?shù)膭┝窟m當(dāng)?shù)慕o藥

17、方法適當(dāng)?shù)慕o藥方法適時逐漸減量適時逐漸減量糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu) 分子結(jié)構(gòu)改變對糖皮質(zhì)激素作用的影響很大如:C 1 = C2雙鍵結(jié)構(gòu), C 11羥基基團(tuán), C 6甲基基團(tuán), C 9氟化蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)需肝臟轉(zhuǎn)化糖代謝影響作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異糖皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及變異 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化甲基化- 親脂性,快速到達(dá)作用靶位- 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C

18、2雙鍵結(jié)構(gòu)雙鍵結(jié)構(gòu)- 糖皮質(zhì)激素作用 - 鹽皮質(zhì)激素作用 加強(qiáng)抗炎活性加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化位羥基化- 具有抗炎作用 - 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化- 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化位氟化- 抗炎活性- 對HPA軸的抑制- 肌肉毒性同時增加療效和副作用同時增加療效和副作用甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂美卓樂C1=C2C1=C2雙鍵雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6C6 甲基化甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9C9 未氟化未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11C11羥基化羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化 減輕肝臟負(fù)擔(dān)OH1120O36191617

19、OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂的作用特點(diǎn)美卓樂的作用特點(diǎn)親脂性增強(qiáng)，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，不因肝臟影響其療效與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，有效藥物濃度較高與受體的親和力最高，較好的發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓樂美卓樂：血漿蛋白率恒定：血漿蛋白率恒定確定的劑量，有效濃度可預(yù)知，有很好的重復(fù)性確定的劑量，有效濃度可預(yù)知，有很好的重復(fù)性10mg10mg以下減量以下減量“自由掌控自由掌控”甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂與美卓樂與蛋

20、白結(jié)合呈線性關(guān)系，蛋白結(jié)合呈線性關(guān)系，穩(wěn)定可靠穩(wěn)定可靠糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松氫化考的松2 2強(qiáng)的松強(qiáng)的松2 2強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍1 1甲強(qiáng)龍美卓樂甲強(qiáng)龍美卓樂0 0氟羥強(qiáng)的松龍氟羥強(qiáng)的松龍0 0倍他米松倍他米松0 0地塞米松地塞米松0 0甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/美卓樂美卓樂具有更低的鹽皮質(zhì)激素活性具有更低的鹽皮質(zhì)激素活性美卓樂美卓樂具有具有更強(qiáng)的免疫抑制強(qiáng)度更強(qiáng)的免疫抑制強(qiáng)度盡管甲潑尼龍的抗炎活性與潑尼松相近（盡管甲潑尼龍的抗炎活性與潑尼松相近（5 5：4 4），但前者的相對免疫抑制強(qiáng)度是后者的近），但前者的相對免疫抑制強(qiáng)度是后者的近2020倍（倍（1111：0.6 0

21、.6 體外）體外）1 11.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍/ /美卓樂具有美卓樂具有更高的受體親合力更高的受體親合力1、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡的滲透能力、甲潑尼龍比潑尼松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡的滲透能力 J Allergy Clin Immunol 19892、甲潑尼龍比潑尼松龍?jiān)诜蝺?nèi)有更高的濃度、甲潑尼龍比潑尼松龍?jiān)诜蝺?nèi)有更高的濃度 Am Rev Resp Dis 1991氫化可的松氫化可的松潑尼松潑尼松潑尼松龍潑尼松龍甲潑尼龍甲潑尼龍去炎松去炎松比塞米松比塞米松2

22、狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受受體體親親和和力力10052201190190710糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用針對不同疾病不同的病情采用不同劑量；針對不同疾病不同的病情采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量因人而異尋找最低的維持量, ,以避免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全；以避免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全； 逐漸減藥逐漸減藥, ,防止反跳；防止反跳； 強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)- -必要時加藥；必要時加藥；激素用量過大激素用量過大, ,不易減撤應(yīng)及早

23、聯(lián)合用藥不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥( (免疫抑制劑免疫抑制劑) )；低鈉、高鉀飲食低鈉、高鉀飲食, ,補(bǔ)蛋白質(zhì)；補(bǔ)蛋白質(zhì)；VitDVitD2 2 5,000 U 5,000 U及補(bǔ)鈣；及補(bǔ)鈣；防止感染；防止感染；可借鑒其他學(xué)科的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用可借鑒其他學(xué)科的經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)用常見問題討論與應(yīng)對糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)用常見問題討論與應(yīng)對激素對胎兒的安全性問題激素對胎兒的安全性問題p 潑尼松或潑尼松龍，每日10mg，安全p 胎盤：11去氫酶，潑尼松（龍）被氧化成無活性的11酮形式p 地塞米松不能被胎盤酶所氧化，可對胎兒造成影響，不宜使用 激素與骨質(zhì)疏松的問題激素與骨質(zhì)疏松的問題p

24、GC可以導(dǎo)致骨鹽丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折，絕經(jīng)后的婦女尤其如此p 但是在預(yù)防時卻不太重視，只有很少一部分患者接受預(yù)防性治療，或預(yù)防策略失當(dāng)p 建議需要長期服用激素（大于6個月）者，在使用前測定腰椎或骨盆骨密度p 治療過程中每6個月測定一次，對于采用預(yù)防性治療者，每年測定一次就足夠了醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 p 大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少p 連續(xù)使用潑尼松（2030mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、

25、心律不齊、低血壓等。p 這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)p 從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定p 短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥p例如：激素療程在例如：激素療程在7 7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7 7天者，天者，則需要先減藥后撤藥則需要先減藥后撤藥p潑尼松潑尼松30mg/d30mg/d2 2周者，可以每周者，可以每3-53-5日減少潑尼松日減少潑尼松5mg/d5mg/d的劑量的劑量p潑尼松潑尼松50mg/d50mg/d8 8周者，則需要每周者，則需要每10-1410-14日減少潑尼松日減少潑尼松5mg/

26、d5mg/d的劑的劑量量p地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利停藥一般比較順利醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全誘發(fā)和加重潰瘍誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)：p由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力p同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低p但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥 無菌性骨壞死無菌性骨壞死p 接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可

27、在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處p 骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成p 骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感p 由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查p 如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療p 有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死 對生殖功能的影響對生殖功能的影響p 糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)p 妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，