藥物化學(xué)第二講(中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物)

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物PPT模板下載： 行業(yè)PPT模板： 節(jié)日PPT模板： PPT素材下載： PPT圖表下載： 優(yōu)秀PPT下載： PPT教程： Word教程： Excel教程： 資料下載： PPT課件下載： 范文下載： 試卷下載： 教案下載： 程純?nèi)?015 四川自貢第一節(jié)第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)第二節(jié) 抗癲癇藥物抗癲癇藥物第五節(jié)第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥第四節(jié)第四節(jié) 抗抑郁藥抗抑郁藥第三節(jié)第三節(jié) 抗精神病藥物抗精神病藥物第六節(jié)第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥神經(jīng)退行性疾病治療藥 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜安靜安靜消除焦慮、激動消除焦慮、激動生理性睡眠生理性睡眠麻醉、抗驚厥麻醉、抗驚厥小劑量中劑量大

2、劑量依賴性！戒斷癥狀！鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯并二氮類苯并二氮類 地西泮 奧沙西泮巴比妥類巴比妥類 苯巴比妥 硫噴妥鈉非苯二氮氮類非苯二氮氮類GABAGABAA A受體激動劑受體激動劑 唑吡坦結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮體系苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮類藥物占據(jù)苯二氮受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物代表藥物：代表藥物：地西泮偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的

3、目標(biāo)化合物） （反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam

4、均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。 一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物地西泮的合成一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物一、苯并二氮類藥物以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使

5、水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物NHOOOR1R2HN135結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：長時效長時效中時效中時效超短時效超短時效短時效短時效二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物HNN

6、OOOHHNNOOONaNaOH理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程， 通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能； 使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇大發(fā)作。二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br合成通法：合成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥類藥物二

7、、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：u5 5位基團(tuán)取代位基團(tuán)取代 成不同的巴比妥類藥物成不同的巴比妥類藥物 作用強(qiáng)弱和快慢作用強(qiáng)弱和快慢-藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 作用時間長短作用時間長短-藥物的體內(nèi)代謝速度藥物的體內(nèi)代謝速度 NHOOOR1R2HN135二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時間：代謝與藥物持續(xù)作用時間：u 易代謝：藥物作用時間短易代謝：藥物作用時間短 u 不易代謝：藥物作用時間長不易代謝：藥物作用時間長u 5 5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 u 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時

8、間長 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN二、巴比妥類藥物二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時間：代謝與藥物持續(xù)作用時間：u5 5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速， 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短 HNNHOOOHNNHOOO二、非苯二氮類藥物二、非苯二氮類藥物GABAAGABAA受體激動劑受體激動劑咪唑并吡啶類：唑吡坦咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidemzolpidemu 第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 u 目前已成為歐美國

9、家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 u 常用酒石酸鹽常用酒石酸鹽u 選擇性地與苯二氮選擇性地與苯二氮 1 1受體亞型結(jié)合受體亞型結(jié)合 與與 2 2 、 3 3受體亞型親和力很差受體亞型親和力很差 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 二、非苯二氮類藥物二、非苯二氮類藥物咪唑并吡啶類：扎來普隆咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplonzaleplonu 苯二氮苯二氮 1 1受體完全激動劑受體完全激動劑u 鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用用u 還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑u 副

10、作用較小，沒有精神依賴性副作用較小，沒有精神依賴性 第二節(jié) 抗癲癇藥物抗癲癇藥物歷史悠久溴化鈉溴化鉀毒性大酰脲類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類GABA類似物脂肪羧酸類磺酰胺類早期治療藥物1938年發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代臨床抗癲癇藥物 苯妥英鈉類似酰脲結(jié)構(gòu)一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亞甲基氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類f唑酮類丁二酰亞胺類 撲米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H

11、 三甲雙酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類苯妥英鈉苯妥英鈉Phenytoin Sodium大倫丁鈉（大倫丁鈉（Dilantin Sodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效但對小發(fā)作無效 一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類合成路線合成路線：HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH, C2H5OH104108.CO2OOHOONaCNpH 78HNO3105.C, 8h-OOHNONH2NHNOONa一、環(huán)內(nèi)酰脲類一

12、、環(huán)內(nèi)酰脲類吸濕性和酸性：吸濕性和酸性：鈉鹽具有吸濕性空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類主要被肝微粒體酶代謝 具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點(diǎn) 如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲 與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外 體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸結(jié)合物二、苯并二氮類二、苯并二氮類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用

13、于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類 NONH2卡馬西平Carbamazepine2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜類化合物 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結(jié)構(gòu)三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類 合成路線：合成路線：NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類 體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖

14、醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物OH三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類 相關(guān)藥物：相關(guān)藥物：NONH2NONH2O卡馬西平Carbamazepine奧卡西平Oxcarbozepine10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好 四、四、GABA衍生物衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺 加巴噴丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin四、四、GABA衍生物衍生物作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速 H2NOHO藥理學(xué)作用藥理學(xué)作用四

15、、四、GABA衍生物衍生物由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的分聯(lián)結(jié)的前藥前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥藥物載體體內(nèi)水解藥物載體四、四、GABA衍生物衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用OHFNClNH2OH2NNH2O前藥的作用前藥的作用五、脂肪羧酸類五、脂肪羧酸類H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺 第三節(jié) 抗精神失常藥 作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopami

16、ne，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。 HOHONH2 本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 ?？咕袷СＫ幍姆诸悾ǜ鶕?jù)適應(yīng)癥）抗精神病藥抗抑郁藥抗躁狂癥抗焦慮藥1吩吩噻噻嗪嗪類類噻噻噸噸類類丁丁酰酰苯苯類類二二苯苯氮氮卓卓類類2345取代苯甲酰胺類一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類1. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加側(cè)連的碳原子數(shù)抗組織胺作用安定作用導(dǎo)入氯原子, 使酯溶性增加更易透過血腦屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2 . HClCl鹽酸氯丙嗪（治鹽酸氯丙嗪（治療精神分裂和躁療精神分裂和躁狂癥）狂癥）異丙嗪（非那根）

17、異丙嗪（非那根）一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN. HClCu150.C, pH56Fe200.CS, I2170.CHCl+NCl NaOH, Ullmann氯丙嗪的合成路線一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2側(cè)鏈去側(cè)鏈去N-N-甲甲基基側(cè)鏈的氧化側(cè)鏈的氧化苯核羥化苯核羥化硫原子氧化硫原子氧化體內(nèi)代謝過程體內(nèi)代謝過程一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活

18、性。氯原子是活性必要原子。用吸電子基團(tuán)取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜奮乃靜(Perphenazine)-Cl氟奮乃靜氟奮乃靜(Fluphen

19、azine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫達(dá)嗪甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OHR1=CF3ClCOCH3HOH其他同類藥物10453216789123SNCH2CH2CH2R2R1一、吩噻嗪類一、吩噻嗪類u利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時間。其作用時間。u制成供注射的長效藥物，維持制成供注射的長效藥物，維持1 13 3周，特別使用

20、于拒服藥物、服藥周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。不合作以及需長期治療的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2R藥藥名名-COC6H13奮乃靜庚酸酯奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate)長效抗精神病藥物前藥二、噻噸類（硫雜蒽類）二、噻噸類（硫雜蒽類）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR順式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病: Z: ZE E；抗組胺作用：；抗組胺作用： E E Z ZSCHXR123456789二、噻噸類（硫雜蒽類）二、噻噸類

21、（硫雜蒽類）具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E7:1)。 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸氯普噻噸( (泰爾登泰爾登) )三、丁酰苯類三、丁酰苯類哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)作用加強(qiáng)三、丁酰苯類三、丁酰苯類氟哌啶醇（Haloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時間短，可將其制成癸酸

22、酯，每月注射一次。四、二苯并二氮類四、二苯并二氮類氯氮平Clozapine屬二苯并二氮類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限NNNNHCl 第四節(jié) 抗抑郁藥抑郁癥屬精神病抑郁癥屬精神病抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。單胺氧化酶抑制劑015-羥色胺重攝取抑制劑02去甲腎上腺素重攝取抑制劑03 其它抗抑郁藥分類（按作用機(jī)制）04一

23、、去甲腎上腺素重攝取抑制劑一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑發(fā)現(xiàn)過程：發(fā)現(xiàn)過程：一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑體內(nèi)代謝過程一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑吸收、代謝：吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明地昔帕明（desipraminedesipramine），都能進(jìn)入），都能進(jìn)入BBBBBB。丙咪嗪起效較慢；丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個強(qiáng)效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，地昔帕明，是一個強(qiáng)效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥單

24、獨(dú)成藥。二、二、5-羥色胺羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑重攝取抑制劑抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。 二、二、5-羥色胺羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑重攝取抑制劑 肝臟中代謝，腎臟中消除； 二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。體內(nèi)代謝過程二、二、5-羥色胺羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑重攝取抑制劑立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體， S體的活性較強(qiáng) 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內(nèi)S體的代謝消除較慢 ONH2FFF* 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥l疼痛：多種疾病的常見癥

25、狀之一。l分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。l病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。臨床兩類鎮(zhèn)痛藥1. 麻醉性鎮(zhèn)痛藥2. 作用于阿片受體3. 用于嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷 的銳痛4. 副作用大、成癮性高5. 管制藥品鎮(zhèn)痛藥1. 非甾體類抗炎藥2. 作用于前列腺素生物合成3. 治療頭疼、關(guān)節(jié)疼、牙疼等鈍痛嗎啡生物堿 鹽酸嗎啡半合成 可待因全合成鎮(zhèn)痛藥 鹽酸哌替啶麻醉性鎮(zhèn)痛藥的分類（來源）受體激動劑：受體激動劑：為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與

26、受體形成藥物受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。應(yīng)。受體拮抗劑：受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動劑與受體結(jié)合本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動劑與受體結(jié)合的藥物。的藥物。阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥l 阿片受體分型及其效應(yīng)阿片受體分型及其效應(yīng) m m、k k、d d、 m m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ：

27、致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡及其衍生物鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡 Morphine hydrochloride天然嗎啡具有天然嗎啡具有左旋光性左旋光性，由，由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與上的氫與D環(huán)環(huán)順勢，分子中有順勢，分子中有5個手性中心（個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅嗎啡

28、的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。嗎啡有活性。一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡及其衍生物嗎啡的性質(zhì)：嗎啡的性質(zhì)： 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì) 嗎啡結(jié)構(gòu)中嗎啡結(jié)構(gòu)中3 3位有酚羥基，呈弱酸性；位有酚羥基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈堿性；原子呈堿性； 酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡及其衍生物嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。用度低，常皮下注射使用。為為m m阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作

29、用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的需按國家頒布的麻醉藥品管理條例麻醉藥品管理條例管理。管理。一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡及其衍生物N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑酚羥基被醚化、?；钚约俺砂a性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系一、嗎啡及其衍生物一、嗎啡

30、及其衍生物嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥哌啶類哌啶類01氨基酮類氨基酮類02苯嗎喃類苯嗎喃類03 其他合成鎮(zhèn)痛藥其他合成鎮(zhèn)痛藥04二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥1. 1. 哌啶類哌啶類鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride雖為酯類藥物，但由于雖為酯類藥物，但由于4-4-苯基的空間位阻，水溶液苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。短時間煮沸不致水解。 二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥又名又名度冷丁度冷丁(Dolantin),是典型的阿片是典型的阿片m受體激動劑，鎮(zhèn)痛活受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時

31、間短，但成癮性也弱，），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。1. 1. 哌啶類哌啶類臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛?；颊咄砥诰徑馓弁?，臨床上應(yīng)用廣泛。二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥：N-N-取代基對活性影響不大取代基對活性影響不大二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥活性增強(qiáng)，短時作用活性增強(qiáng)，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，強(qiáng)效短時，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。成癮性弱。將將O換成換成N：二、合成鎮(zhèn)痛藥二、合成鎮(zhèn)痛藥2.氨基酮類（開鏈類）氨基酮類（開鏈類） 鹽酸美沙酮（鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化學(xué)名：化學(xué)名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮鹽酸鹽庚酮鹽酸鹽 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)