缺血與再灌注損傷

1、缺血與再灌注損傷缺血與再灌注損傷Ischemia ReperfusionInjury(I/RI)第第 一一 節(jié)節(jié)概概 述述血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性損傷損傷進(jìn)一步加重的進(jìn)一步加重的現(xiàn)象現(xiàn)象 缺血后再灌注 不能使組織、器官功能恢復(fù) 加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷概念1955年 Sewell報(bào)道了心肌IRI現(xiàn)象1960年 Jennings首次提出心肌IRI的概念1975年 Schaffer經(jīng)臨床觀察證實(shí)心肌IRI不同器官不同種屬動(dòng)物IRI具有普遍性氧反常鈣反常pH反常低氧/缺氧正常氧供損傷加重?zé)o鈣無(wú)鈣酸中毒酸中毒含鈣含鈣糾正酸中毒糾正酸中毒第第 二二 節(jié)節(jié)缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷

2、的原因和條件的原因和條件一、原因：一、原因：1. 1. 全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血流供應(yīng)：全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血流供應(yīng)：如休克治療、心臟驟停后心腦肺復(fù)蘇。如休克治療、心臟驟停后心腦肺復(fù)蘇。2. 2. 組織器官缺血后血流恢復(fù)：組織器官缺血后血流恢復(fù)：器官移植、斷肢再植、器官移植、斷肢再植、心臟體外循環(huán)術(shù)后恢復(fù)血流等。心臟體外循環(huán)術(shù)后恢復(fù)血流等。3. 3. 某一血管再通后：某一血管再通后：動(dòng)脈搭橋術(shù)、動(dòng)脈搭橋術(shù)、 PTCA、溶栓療法、冠、溶栓療法、冠脈解痙后脈解痙后二、影響因素二、影響因素缺血時(shí)間側(cè)支循環(huán)需氧程度再灌注條件1. 1. 缺血時(shí)間：缺血時(shí)間：過(guò)長(zhǎng)過(guò)短均不易發(fā)生過(guò)長(zhǎng)過(guò)短均不易發(fā)生IRIIRI不不

3、同動(dòng)物，耐缺血時(shí)間不同同動(dòng)物，耐缺血時(shí)間不同大鼠大鼠耐受耐受5 5minmin結(jié)扎左冠脈主支結(jié)扎左冠脈主支minmin家兔家兔狗狗耐受耐受耐受耐受30301 h1 h不同器官，不同器官，腦腦 30 min30 min耐受缺血時(shí)間不同耐受缺血時(shí)間不同心臟心臟肺臟肺臟1h1h48h48h2.2.側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán)：缺血后易形成側(cè)支循環(huán)者缺血后易形成側(cè)支循環(huán)者不易發(fā)生不易發(fā)生IRI。3.3.需氧程度需氧程度：越高，越易發(fā)生越高，越易發(fā)生IRI如心、腦如心、腦4.4.再灌注條件再灌注條件：低溫、低壓、低流速、低溫、低壓、低流速、低低PH、低鈉、低鈣液低鈉、低鈣液灌注時(shí)不易發(fā)生灌注時(shí)不易發(fā)生IRI。一、自

4、由基的作用一、自由基的作用（一）、自由基的概念與類型：（一）、自由基的概念與類型：1.1.概念：概念：自由基自由基( ( free radical FR free radical FR ) ) ：外層電子：外層電子軌道上有單個(gè)不配對(duì)電子的原軌道上有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)子、原子團(tuán)和分子的總稱。和分子的總稱。氧自由基氧自由基(OFR) (OFR) ：由氧誘：由氧誘發(fā)產(chǎn)生的自由基發(fā)產(chǎn)生的自由基2.2.氧自由基類型：氧自由基類型：、非脂質(zhì)氧自由基非脂質(zhì)氧自由基：包括：包括 O.O.2 2OH.OH.和和 NONO脂性氧自由基：如脂性氧自由基：如 LOLO、LOOLOO 等等活性活性氧（氧（RO

5、S)ROS)：由氧形由氧形成、化學(xué)性質(zhì)成、化學(xué)性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的較基態(tài)氧活潑的含氧代謝產(chǎn)物總稱。含氧代謝產(chǎn)物總稱。氧自由基：氧自由基：O O2 2 ，OHOH，H H2 2O O2 2非自由基的非自由基的含氧物質(zhì)：含氧物質(zhì)：1 1O O2 2FRFR特點(diǎn)特點(diǎn): : 在體內(nèi)存在的時(shí)間短在體內(nèi)存在的時(shí)間短 性質(zhì)極活潑性質(zhì)極活潑（二（二）FR FR 的代謝：的代謝：產(chǎn)生產(chǎn)生: :98% O98% O2 2接受接受4 4個(gè)電子生成水并放出能量個(gè)電子生成水并放出能量1-2% O1-2% O2 2接受一個(gè)電子生成接受一個(gè)電子生成O O2 2O2O2OHH2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2

6、OO O2 2產(chǎn)生產(chǎn)生途徑：途徑：線粒體：?jiǎn)坞娮舆€原線粒體：?jiǎn)坞娮舆€原自然氧化自然氧化： CACA、HbHb、肌紅蛋白、肌紅蛋白酶酶 氧氧 化：化： XO XO 、醛氧化酶、醛氧化酶毒物作用于毒物作用于細(xì)胞：細(xì)胞：CCLCCL4 4 ，百草枯百草枯電離輻射：共價(jià)鍵均裂電離輻射：共價(jià)鍵均裂中性粒細(xì)胞：呼吸爆發(fā)中性粒細(xì)胞：呼吸爆發(fā)清除清除：1.1.分子自由基清除劑分子自由基清除劑脂溶性抗脂溶性抗氧化劑：氧化劑：VitEVitE、VitAVitA及固醇類激素及固醇類激素。水溶性小分子抗氧化劑：水溶性小分子抗氧化劑：VitCVitC、GSHGSH、銅藍(lán)蛋白銅藍(lán)蛋白2.2.酶性自由基清除劑酶性自由基清除

7、劑抗氧化酶抗氧化酶：SODSOD、CATCAT、GSH-PXGSH-PX生物學(xué)意義生物學(xué)意義：有益效應(yīng)：參有益效應(yīng)：參與電子轉(zhuǎn)移、氧化還原與電子轉(zhuǎn)移、氧化還原反應(yīng)、殺菌等反應(yīng)、殺菌等有害效應(yīng)：有害效應(yīng)：參與多種疾病的發(fā)生參與多種疾病的發(fā)生生理：生成與降解平衡，無(wú)害生理：生成與降解平衡，無(wú)害病理病理：生成：生成 或或 清除清除損傷損傷（三（三）I/RI/R時(shí)氧自時(shí)氧自由基由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制: :1. 1. 黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XOXO）途徑）途徑：正常：存在形式：正常：存在形式：CaCa2+2+依賴蛋白水解酶依賴蛋白水解酶XDXD（9090）XOXO（ 1010）O2缺血期

8、再灌注期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤ATPADPAMP黃嘌黃嘌呤脫氫酶呤脫氫酶O2黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤 O2H2O22. 2. 中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)：中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)：缺血LTB4、補(bǔ)體等趨化活性物質(zhì)中性粒細(xì)胞激活再灌注呼吸爆發(fā)產(chǎn)生自由基3. 3. 線粒體細(xì)胞色素氧化酶線粒體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)系統(tǒng)功能失調(diào)缺血缺氧ATPCa2+ 進(jìn)入線粒體線粒體細(xì)胞色素氧化酶功能失調(diào)氧經(jīng)單電子還原自由基Mn-SOD4.4.兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化缺血缺氧兒茶酚胺釋放兒茶酚胺及其氧化產(chǎn)物

9、自由基I/RI/R時(shí)時(shí)氧自由基氧自由基 生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制: : 1. 1. 黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XOXO）途徑：）途徑： 2. 2. 中性中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)（氧爆發(fā)）粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)（氧爆發(fā)） 3. 3. 線粒線粒體細(xì)胞色素體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào) 4.4.兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化（四（四） FRFR的損傷作的損傷作用：用：1. 生物膜脂質(zhì)過(guò)生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)：氧化增強(qiáng)：2. 抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能:3.破壞核酸破壞核酸及染色體及染色體：1. 生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)：生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)：脂質(zhì)過(guò)氧化（脂質(zhì)過(guò)氧化（lipid pero

10、xidation,LPO)作用是指由活性氧引發(fā)的多聚不飽作用是指由活性氧引發(fā)的多聚不飽和脂肪酸的鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng)和脂肪酸的鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng) 。引發(fā)引發(fā)擴(kuò)增擴(kuò)增終止終止OHOH8 81414次次非自由產(chǎn)物非自由產(chǎn)物 破壞膜正常破壞膜正常結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu): : 膜液態(tài)性、流動(dòng)膜液態(tài)性、流動(dòng)性性 ；通透性；通透性 ,Ca,Ca+ +內(nèi)流內(nèi)流間接抑制膜蛋白功能：間接抑制膜蛋白功能：離子泵失靈離子泵失靈CaCa+ +內(nèi)流內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞障礙細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞障礙促進(jìn)促進(jìn)FRFR及其他生物活性物質(zhì)生成及其他生物活性物質(zhì)生成激活磷脂酶激活磷脂酶C C、D D 生成生成TXATXA2 2、LTLT ATP ATP生成生成：線粒

11、體功能受損線粒體功能受損自由基對(duì)膜的損傷自由基對(duì)膜的損傷自由基對(duì)膜的損傷正常血細(xì)胞自由基損傷嚴(yán)重自由基損 傷2.2.抑制抑制蛋白質(zhì)的功能蛋白質(zhì)的功能: :巰基氧化形成二硫鍵巰基氧化形成二硫鍵氧自由基氧自由基的作用：的作用： 氨基酸殘基氧化氨基酸殘基氧化蛋白質(zhì)交聯(lián)蛋白質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化物氧化物(MDA)(MDA)作用：蛋白質(zhì)作用：蛋白質(zhì)交聯(lián)交聯(lián)巰基氧化使多種酶的活性喪失；肌纖維蛋白巰基氧化使多種酶的活性喪失；肌纖維蛋白對(duì)對(duì)CaCa2 2+反應(yīng)性降反應(yīng)性降低，低，抑制心肌收縮力。抑制心肌收縮力。肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損，肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損，鈣調(diào)節(jié)異常。鈣調(diào)節(jié)異常。蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂斷裂蛋白質(zhì)-蛋白

12、質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氨基酸氧化氧化3 .3 .破壞核酸及染色破壞核酸及染色體：體：堿基順序改變堿基順序改變DNA DNA 斷斷裂裂染色染色體畸變體畸變其他其他：O O2-2-NONO8080為為O OH H所致所致ONOO.ONOO.- -OH.OH.促進(jìn)促進(jìn)WBCWBC貼壁貼壁; OFR; OFR促進(jìn)促進(jìn)TFTF生成生成丙二醛作為交聯(lián)劑改變生物大分子功能丙二醛作為交聯(lián)劑改變生物大分子功能FRFR可破壞細(xì)胞間質(zhì)，使皮膚出現(xiàn)可破壞細(xì)胞間質(zhì)，使皮膚出現(xiàn)皺紋皺紋2 2蛋白質(zhì)功蛋白質(zhì)功能抑制能抑制3 3破壞核破壞核酸及染色體酸及染色體線物。巰基氧 使 蛋化 白不

13、飽和脂肪酸蛋白質(zhì)的比例失膜的液態(tài)性、流動(dòng)性降低，脂 氧 間形氧化，離子泵：鈉鈣內(nèi)流3. 胞漿或更大的聚合前列腺素、血栓素、白間接抑制膜蛋白功能。間接抑制膜蛋白功能。肌纖維 三烯對(duì)Ca2+反應(yīng)性降低，抑制心肌收縮力。 過(guò)氧化肌 鈣減少減少ATPATP生成。生成。堿基羥化或DNA斷裂80為OH所致，因OH易與脫氧核糖核酸及堿基反應(yīng)并使其結(jié)構(gòu)改變。缺血再灌注損傷發(fā)生缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制機(jī)制自由基的作用自由基的作用鈣鈣超超 載載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載，嚴(yán)重者可造成細(xì)胞死亡。細(xì)胞內(nèi)鈣細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié): :細(xì)胞外

14、鈣細(xì)胞外鈣 1010-3 -3 1010-2 -2 mol/Lmol/L細(xì)胞內(nèi)鈣細(xì)胞內(nèi)鈣 1010-8 -8 1010-7 -7 mol/Lmol/L44%44%線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)0.0050.005游離鈣游離鈣1.Ca1.Ca2+2+進(jìn)入胞液進(jìn)入胞液的途徑：的途徑：(1).(1).質(zhì)質(zhì)膜鈣通道膜鈣通道: :電壓依賴性電壓依賴性鈣通道：（鈣通道：（VOCVOC）受體操縱性鈣通道：（受體操縱性鈣通道：（ROC)ROC)（2 2）胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放通道）胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放通道：IPIP3 3受體受體鈣通道鈣通道RyRRyR敏感的鈣通道敏感的鈣通道2. Ca2. Ca2+2+離開胞液的途徑：離開胞液的

15、途徑： 鈣泵的作用：鈣泵的作用：逆濃度梯逆濃度梯度、耗能的主動(dòng)過(guò)程度、耗能的主動(dòng)過(guò)程CaCa2+2+i i水解水解ATPATP激激活活CaCa2+ 2+ - Mg- Mg2+ 2+ -ATP-ATP酶酶將將CaCa2+2+泵出細(xì)胞或泵入泵出細(xì)胞或泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體CaCa2+2+i i Na Na+ + CaCa2+2+交換：交換：不耗能不耗能NaNa+ + CaCa2+2+交換蛋白是一種跨膜蛋白，交換蛋白是一種跨膜蛋白，雙向轉(zhuǎn)運(yùn)（雙向轉(zhuǎn)運(yùn)（3 3 個(gè)個(gè)NaNa+ +交換交換1 1個(gè)個(gè) CaCa2 2）受跨膜受跨膜NaNa+ +梯度調(diào)節(jié)梯度調(diào)節(jié) CaCa2+2+H H交換：交換：

16、 CaCa2+ 2+ i iCaCa2+2+被線被線粒體粒體攝取，攝取，線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)H H排至胞液排至胞液（一（一）. .再灌注再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制1 . Na1 . Na+ + CaCa2+2+交換異常交換異常CaCa2+2+、ATPATP、MgMg2+2+、H H+ +影響影響跨膜跨膜NaNa+ + 濃度調(diào)節(jié)（主要）濃度調(diào)節(jié)（主要）正常時(shí)正正常時(shí)正向轉(zhuǎn)運(yùn)：向轉(zhuǎn)運(yùn)：NaNa+ +內(nèi)流，內(nèi)流，CaCa2+2+外流外流IRIR時(shí)反向轉(zhuǎn)運(yùn)：時(shí)反向轉(zhuǎn)運(yùn)： NaNa+ +外流，外流，CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流NaNa+ + CaCa2+2+交換蛋白激活見于：交換蛋白激活見于

17、：（1 1）細(xì)胞內(nèi)高）細(xì)胞內(nèi)高NaNa+ +直接激活：直接激活：缺血缺血C內(nèi)內(nèi)ATPNaNa+ +泵泵C C內(nèi)內(nèi)NaNa+ +NaNa+ +CaCa2+2+蛋白蛋白NaNa+ +出出C C，CaCa2+2+入入C C（2 2） C C內(nèi)高內(nèi)高H H+ +間接激活：間接激活：缺血缺血跨跨膜膜 H H+ + （+ +） NaNa+ +H H+ +再灌再灌梯度梯度蛋白蛋白H H+ + 排出排出 （+） NaNa+ +CaCa2+2+CaCa2+2+NaNa+ +內(nèi)流內(nèi)流蛋白蛋白內(nèi)流內(nèi)流（3 3）PKCPKC活化對(duì)活化對(duì)NaNa+ + CaCa2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活缺血缺血交感腎

18、上腺髓質(zhì)交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（）系統(tǒng)（）CACA1 1受受體體G G蛋白蛋白PLCPLC通路通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇受體受體腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPATPIPIP3 3胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣DGDGPKCPKC激活激活cAMPcAMPPKAPKA受體操縱型鈣受體操縱型鈣通道通道鈣內(nèi)鈣內(nèi)流流NaNa+ + H H+ +NaNa+ + CaCa2+2+鈣超鈣超載載（3 3）PKCPKC活化對(duì)活化對(duì)NaNa+ + CaCa2+2+交換蛋白的間接激活交換蛋白的間接激活缺血缺血交感腎上腺髓質(zhì)交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（）系統(tǒng)（）CACA1 1受受體體G G蛋白蛋白PLCPLC通路通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌

19、醇受體受體腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPATPIPIP3 3胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣DGDGPKCPKC激活激活cAMPcAMPPKAPKA受體操縱型鈣受體操縱型鈣通道通道鈣內(nèi)鈣內(nèi)流流NaNa+ + H H+ +NaNa+ + CaCa2+2+鈣超鈣超載載cAMPPKAATP兒茶酚胺Ca2+AC2.2.生物膜損傷：生物膜損傷：缺血缺氧缺血缺氧酸中毒酸中毒磷脂酶激活磷脂酶激活膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)生物膜損傷生物膜損傷（1 1）細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜損傷胞外鈣內(nèi)流增加胞外鈣內(nèi)流增加膜磷脂降解膜磷脂降解鈣超載鈣超載激活磷脂酶激活磷脂酶（2 2）

20、線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷線粒體膜損傷線粒體膜損傷ATPATP鈣泵失靈鈣泵失靈鈣超載鈣超載肌漿網(wǎng)膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵功能抑制鈣泵功能抑制肌漿網(wǎng)攝取鈣肌漿網(wǎng)攝取鈣再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制超載的機(jī)制1.Na1.Na+ +CaCa2+2+交換異常交換異常NaNa+ +直接直接激活激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換蛋白交換蛋白HH+ + 間接間接激活激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換蛋白交換蛋白PKCPKC活化活化間接間接激活激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換蛋白交換蛋白2.2.生物膜生物膜損傷損傷（1 1）細(xì)胞膜損傷）細(xì)胞膜損傷（2 2）線粒

21、體及肌）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷漿網(wǎng)膜損傷Na+/H+（二）鈣超載損（二）鈣超載損 的機(jī)的機(jī)早期代償 義。傷傷制制蛋白水解酶使細(xì)胞骨架分解+ 換2+2+ 意礙礙核 內(nèi) 一過(guò) 內(nèi)向離子流，在增加ATP缺血酸 切 性 消耗細(xì)胞 得能量酶 重新獲ATP 動(dòng)作 后 成遲 磷酸鈣沉積干擾氧化應(yīng)，酶 心肌 電位 形漿存 濃2 2鈣依賴性鈣依賴性降解酶的激活降解酶的激活 心律的條件下，肌原纖維磷脂酶 除極，成為引起磷酸化2+Ca進(jìn)膜磷脂分 ；因之一。發(fā)生過(guò)解度收縮。促4 4促進(jìn)促進(jìn)氧自由基氧自由基 成成膜磷脂降解產(chǎn)物花生四烯XH生生 XO5 5肌原肌原纖維過(guò)度纖維過(guò)度 、溶血積 H+ 移出，減輕或磷脂酶 環(huán)收縮

22、收縮酸 磷脂等增多的 迅速 A2AA通過(guò)Na Ca 交 形成后 Ca2+向線粒體轉(zhuǎn)移： 線粒體過(guò)多攝人Ca1 1線粒線粒體功能障體功能障供 在胞 在高 度3 3心心律失常律失常 失常的原 可引起心肌纖維斷裂。缺血-再灌注使缺血期堆氧酶 了H+對(duì) 氧酶2O2作用。加 消除、脂加心肌收縮的抑H制 、OH缺血缺血- -再灌注損傷發(fā)生機(jī)制再灌注損傷發(fā)生機(jī)制自由基的作用自由基的作用鈣鈣超超 載載白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)粘附分子白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞缺血期細(xì)胞膜磷脂降解，花有些物質(zhì)，如白三烯的趨化作用。（一）、（一）、I IR R時(shí)白細(xì)胞激活的機(jī)制：時(shí)白細(xì)胞激活的機(jī)制：再灌期，激活

23、的WBC進(jìn)一步釋放趨化介質(zhì)白白細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱微血管通透性微血管通透性WBC和和VEC釋放釋放自由基、自由基、LTs、PAF血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、白細(xì)胞粘附聚集、RBC、BPC聚集聚集血流緩慢血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管擴(kuò)血管物質(zhì)物質(zhì)細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹壓迫壓迫微血管微血管無(wú)無(wú)細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷激活的灌注激活的灌注（二（二）. .中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的缺血中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的缺血- -再灌注損傷再灌注損傷1 1 微血管損傷微血管損傷( (無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，no-reflow phenome

24、non)no-reflow phenomenon)2 2 復(fù)流現(xiàn)象：指解除缺復(fù)流現(xiàn)象：指解除缺血原因后并沒使缺血血原因后并沒使缺血區(qū)得到充分血流區(qū)得到充分血流 WBC WBC 、VECVEC釋放自由基、蛋白水釋放自由基、蛋白水的反常現(xiàn)象解酶、細(xì)胞因子，造成細(xì)胞損傷，引的反常現(xiàn)象解酶、細(xì)胞因子，造成細(xì)胞損傷，引起局部炎癥反應(yīng)起局部炎癥反應(yīng)EC和PMN的作用生四烯 內(nèi)皮細(xì)胞腫脹致管多，其 質(zhì)，腔狹窄。如白三 作 激活的VEC和PMN( (一一)EC)EC與與PMNPMN的激活的激活 PMN-EC粘附后進(jìn)一步激活釋放趨化介質(zhì)1 1微微血管損傷血管損傷 無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流現(xiàn)象現(xiàn)象血流阻塞的主要原因由基損傷和

25、中性粒。 細(xì)胞腫脹使微血管自受壓細(xì)胞 是微血管通(3)(3)微血管通透性增高：微血管通透性增高：激活的VEC、WBC釋放自由基、蛋2 2細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 細(xì)胞膜磷脂降解，花酸代謝產(chǎn)物增中有些物烯的趨化用。白水解酶、細(xì)胞因子等，不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且使周圍組織細(xì)胞受到損傷。白細(xì)胞粘附是微血管可釋放大量縮血管物質(zhì)，如內(nèi)皮素、( (二二)EC)EC與與PMNPMN介導(dǎo)的損傷作用介導(dǎo)的損傷作用 血管緊張素、血子表A， 粘附分栓素 達(dá) 等，而擴(kuò)血管物質(zhì)的合成與(1)(1)微血管血液流微血管血液流變學(xué)改變：變學(xué)改變： 釋放減少。(2)(2)微血管微血管口徑的改變：口徑的改變： 粘附透性增高的主要

26、原因。缺血缺血再灌注再灌注細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷缺血損傷恢復(fù)缺血損傷恢復(fù)O2氧自由基氧自由基中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流無(wú)復(fù)流致炎因子致炎因子Ca2+鈣超載鈣超載細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷IRI的主要發(fā)病機(jī)的主要發(fā)病機(jī)制制第第 四四 節(jié)節(jié)缺血再灌注損傷時(shí)缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能代謝變化機(jī)體的功能代謝變化可逆性可逆性損傷損傷不可逆不可逆性損傷性損傷心肌舒縮心肌舒縮功能功能心肌頓抑心肌頓抑myocardialstunning器質(zhì)性器質(zhì)性損傷損傷一、心臟缺血一、心臟缺血再灌注損傷：再灌注損傷：（缺血（缺血40min 恢復(fù)血流灌注）恢復(fù)血流灌注）（一）（一）心功能變化：心功能變化：1. 1. 心肌舒縮功能心肌舒縮功能

27、降低降低心肌頓抑心肌頓抑：指心肌短時(shí)間缺血后不：指心肌短時(shí)間缺血后不發(fā)生壞死，但引起的結(jié)構(gòu)、代謝和功發(fā)生壞死，但引起的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變?cè)谠俟嘧⒑笱舆t恢復(fù)的現(xiàn)象，能改變?cè)谠俟嘧⒑笱舆t恢復(fù)的現(xiàn)象，其特征為收縮功能障礙常需數(shù)小時(shí)、其特征為收縮功能障礙常需數(shù)小時(shí)、天或數(shù)周才能恢復(fù)。天或數(shù)周才能恢復(fù)。2. 2. 缺血再灌注性心律失常缺血再灌注性心律失常：發(fā)生率較高，以室性多見（室速、室顫）發(fā)生率較高，以室性多見（室速、室顫）條件：再灌區(qū)必需存在功能可恢復(fù)條件：再灌區(qū)必需存在功能可恢復(fù)的心的心肌肌C C，越多，越多，發(fā)生率越高。，發(fā)生率越高。與缺血時(shí)間長(zhǎng)短、缺血細(xì)胞數(shù)與缺血時(shí)間長(zhǎng)短、缺血細(xì)胞數(shù)量量、

28、程程度、再灌注血流速度等有關(guān)度、再灌注血流速度等有關(guān)機(jī)制機(jī)制：（1 1）氧自由基）氧自由基和鈣和鈣超載引起鈣內(nèi)流增加，在超載引起鈣內(nèi)流增加，在APAP后形成早期后除級(jí)和遲后除級(jí)后形成早期后除級(jí)和遲后除級(jí)（2 2）電解質(zhì)代謝紊亂和心肌受損程度不同引）電解質(zhì)代謝紊亂和心肌受損程度不同引起動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性，引起折返起動(dòng)作電位時(shí)程的不均一性，引起折返激動(dòng)激動(dòng)（3 3）CA CA （+ +） 受體受體自律性自律性（4 4）再灌注明顯降低心室纖顫閾（再灌注明顯降低心室纖顫閾（受體）受體）（二）心肌能量代謝變化：（二）心肌能量代謝變化：缺血缺血期期 ATPATPADPADP、AMPAMP再灌時(shí)再灌時(shí)

29、ADPADP、AMP AMP （血流沖洗）（血流沖洗）（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化：（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化：缺血缺血-再灌再灌注注肌原纖維斷裂肌原纖維斷裂溶解、出現(xiàn)收縮溶解、出現(xiàn)收縮帶帶心肌出血壞死心肌出血壞死細(xì)胞膜破裂細(xì)胞膜破裂線粒體損害線粒體損害二、腦缺血再灌注損傷二、腦缺血再灌注損傷（一）能量代謝變化：（一）能量代謝變化：cAMPcGMP磷脂酶激活磷脂酶激活脂質(zhì)過(guò)氧化脂質(zhì)過(guò)氧化（二）組織學(xué)變化：腦水腫、腦細(xì)胞壞死（二）組織學(xué)變化：腦水腫、腦細(xì)胞壞死缺血缺血- -再灌再灌注注出現(xiàn)病理性慢波出現(xiàn)病理性慢波ATPATP、CPCP、葡萄糖、糖原、葡萄糖、糖原乳酸乳酸興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)抑制性

30、遞質(zhì)三、其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸腸缺血缺血- -再灌注再灌注腎缺血腎缺血- -再灌注再灌注有害物有害物質(zhì)質(zhì)進(jìn)入機(jī)體進(jìn)入機(jī)體急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭吸收吸收障礙障礙粘膜屏障通透性粘膜屏障通透性急性腎小管壞死急性腎小管壞死腸粘膜損傷腸粘膜損傷線粒體損害線粒體損害肝缺血肝缺血再灌注損傷再灌注損傷雙相反應(yīng)雙相反應(yīng)急急性性期期：再灌注：再灌注3 36h6h，自由基產(chǎn)生和，自由基產(chǎn)生和T T淋巴細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞激活淋巴細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞激活亞急亞急性期：再灌注性期：再灌注181824h 24h 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)肺缺血再灌注損傷：肺缺血再灌注損傷：主要介質(zhì)：中主要介質(zhì)：中性粒細(xì)胞和性粒

31、細(xì)胞和XOXO產(chǎn)生的產(chǎn)生的OFROFR表表 現(xiàn)：肺微血管損傷、通透性增加和肺水腫現(xiàn)：肺微血管損傷、通透性增加和肺水腫損傷程度：肺代謝應(yīng)激的平衡損傷程度：肺代謝應(yīng)激的平衡炎癥反應(yīng)強(qiáng)度炎癥反應(yīng)強(qiáng)度內(nèi)源性抗氧化水平內(nèi)源性抗氧化水平OFROFR產(chǎn)生速度、大小、和持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生速度、大小、和持續(xù)時(shí)間四、多器官功能障礙綜合征：四、多器官功能障礙綜合征：缺血再灌注損傷最嚴(yán)重的后果是缺血再灌注損傷最嚴(yán)重的后果是遠(yuǎn)隔遠(yuǎn)隔器官損傷器官損傷MODSMODS肺是最常受損的器官肺是最常受損的器官第第 五五 節(jié)節(jié)防治缺血再灌注損傷防治缺血再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)的病理生理基礎(chǔ)一、減輕缺血性損傷，控制再灌注一、減輕缺血性損傷

32、，控制再灌注條件，盡早恢復(fù)血流條件，盡早恢復(fù)血流采用采用“六低六低”灌注法：灌注法：低壓、低流、低壓、低流、低溫、低低溫、低PH、低鈉、低鈣灌注低鈉、低鈣灌注原因：原因：1. 低壓、低流：避免低壓、低流：避免因灌注氧、液量因灌注氧、液量驟增引起驟增引起 OFR生成增加和組織水腫。生成增加和組織水腫。2. 低溫：降低溫：降低代謝率。低代謝率。3. 低低 pH:減輕鈣超載減輕鈣超載4. 低鈉：降低低鈉：降低細(xì)胞水腫。細(xì)胞水腫。5. 低鈣：減低鈣：減輕鈣超載輕鈣超載二、改善缺血組織代謝二、改善缺血組織代謝1. 補(bǔ)充酵解底物：如磷酸己糖，有保補(bǔ)充酵解底物：如磷酸己糖，有保護(hù)缺血組織作用。護(hù)缺血組織作用

33、。2. 補(bǔ)充補(bǔ)充外源性外源性ATP：恢復(fù)細(xì)胞功能，：恢復(fù)細(xì)胞功能，并穿過(guò)細(xì)胞膜直接供能。并穿過(guò)細(xì)胞膜直接供能。3. 改善線粒體功能：氫醌：加速電子改善線粒體功能：氫醌：加速電子傳遞傳遞；細(xì)胞色素；細(xì)胞色素C：ADP磷酸化磷酸化三、抗氧化和清除自由基三、抗氧化和清除自由基（一（一）低分子清除劑：）低分子清除劑：VitE、VitA：存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分：存在于細(xì)胞脂質(zhì)部分。VitA能清除能清除1O2，并抑制脂質(zhì)過(guò)氧并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化化。GSH、NADPH：存在于細(xì)胞內(nèi)外水存在于細(xì)胞內(nèi)外水相中。相中。GSH-PXH2O2+ 2GSH2H2O+ GSSG（二）酶性清除劑：（二）酶性清除劑：1. CAT1.

34、 CAT：CATCAT2 H2 H2 2O O2 22 H2 H2 2O+ OO+ O2 22. SOD2. SOD： 歧化歧化 O O2 2 生成生成 H H2 2O O2 2 ，再由再由CATCAT清除，防止毒性大清除，防止毒性大HOHO 生成。生成。SODSOD2O 2O 2 2+ 2H2HH H2 2O O2 2+ O O2 2（三）其它清除劑：（三）其它清除劑：甘露醇、二甲基亞砜、硫醇等甘露醇、二甲基亞砜、硫醇等鐵螯合劑鐵螯合劑中草藥：丹參、人參中草藥：丹參、人參四、減輕細(xì)胞四、減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載內(nèi)鈣超載鈣鈣拮抗劑拮抗劑H H+ +-Na-Na+ +交換阻斷劑交換阻斷劑減輕鈣超載減輕鈣

35、超載NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交換阻斷劑交換阻斷劑血管緊張素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑ETET單克隆抗體單克隆抗體擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管ETET轉(zhuǎn)換抑制劑轉(zhuǎn)換抑制劑ETET受體拮抗劑受體拮抗劑五、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，抗五、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，抗白細(xì)胞療法白細(xì)胞療法：1 1、給與糖皮質(zhì)激素，穩(wěn)定溶酶體膜、給與糖皮質(zhì)激素，穩(wěn)定溶酶體膜2 2、白細(xì)胞耗竭或過(guò)濾、白細(xì)胞耗竭或過(guò)濾3 3、抗白細(xì)胞粘附、抗白細(xì)胞粘附分子單克隆抗體或可溶分子單克隆抗體或可溶性粘附分子性粘附分子如如 ICAM-1ICAM-14 4、 抗抗補(bǔ)補(bǔ)體療法：重組人單鏈抗體療法：重組人單鏈抗C C5 5- -抗體抗體5 5、內(nèi)皮

36、素受體、內(nèi)皮素受體拮抗劑：拮抗劑：BQ-123BQ-1236 6、血小板、血小板激活因子（激活因子（PAF)PAF)拮抗劑：拮抗劑：7 7、白三烯、白三烯B4B4拮抗劑等拮抗劑等8 8、可、可溶性溶性IL-1IL-1受體拮抗受體拮抗劑劑9 9、TNF-TNF-抗體和可溶性抗體和可溶性TNF-TNF-受體及受體及IL-10IL-10、免疫抑制劑、嗎啡、雌激素、免疫抑制劑、嗎啡、雌激素洋地黃等降低洋地黃等降低TNF-TNF-水平水平1010、抑制神經(jīng)鞘氨醇抑制神經(jīng)鞘氨醇抑制溶血磷脂酸抑制溶血磷脂酸酯轉(zhuǎn)移酶活性，酯轉(zhuǎn)移酶活性，減輕致炎性細(xì)減輕致炎性細(xì)胞因子的胞因子的釋放釋放調(diào)節(jié)白細(xì)胞粘附分子合成的調(diào)

37、節(jié)白細(xì)胞粘附分子合成的 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子錄因子七、其它：七、其它：穩(wěn)膜：?；撬帷⒔饘倭虻鞍椎确€(wěn)膜：?；撬帷⒔饘倭虻鞍椎冉獬墀d攣：腺苷解除血管痙攣：腺苷缺血預(yù)適應(yīng)：調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性缺血預(yù)適應(yīng)：調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性適應(yīng)保護(hù)機(jī)制適應(yīng)保護(hù)機(jī)制缺血預(yù)處缺血預(yù)處理（理（IPCIPC）簡(jiǎn)稱預(yù)處理）簡(jiǎn)稱預(yù)處理(PC)(PC)是短期缺血是短期缺血應(yīng)激使機(jī)體組織對(duì)隨后應(yīng)激使機(jī)體組織對(duì)隨后更長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注損傷產(chǎn)生明顯保護(hù)更長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注損傷產(chǎn)生明顯保護(hù)作用的一種適應(yīng)性機(jī)制。作用的一種適應(yīng)性機(jī)制。 名詞解釋：缺血再灌注損傷、名詞解釋：缺血再灌注損傷、自由基、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象自由基、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象 缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷時(shí)氧自由

38、基產(chǎn)生增多的機(jī)制是什么時(shí)氧自由基產(chǎn)生增多的機(jī)制是什么 自由基如何自由基如何造成機(jī)體損傷造成機(jī)體損傷 缺血再灌注損傷使細(xì)胞內(nèi)鈣缺血再灌注損傷使細(xì)胞內(nèi)鈣超載發(fā)生的機(jī)制有哪些超載發(fā)生的機(jī)制有哪些 細(xì)胞內(nèi)鈣超細(xì)胞內(nèi)鈣超載對(duì)機(jī)體有哪些損傷載對(duì)機(jī)體有哪些損傷作用作用 缺血再灌注時(shí)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制是什么缺血再灌注時(shí)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制是什么復(fù)習(xí)思考題復(fù)習(xí)思考題第四節(jié)第四節(jié)缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理一、預(yù)處理的概念和特點(diǎn)：1986年Murry首先發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理（缺血預(yù)處理（IPC）簡(jiǎn)稱預(yù)處理）簡(jiǎn)稱預(yù)處理(PC)是短期是短期缺血缺血應(yīng)激使機(jī)體組織對(duì)隨后應(yīng)激使機(jī)體組織對(duì)隨后更長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注損傷產(chǎn)生明顯更長(zhǎng)時(shí)間缺血再灌注損傷產(chǎn)生明顯保護(hù)作用的一種適應(yīng)性機(jī)制。保護(hù)作用的一種適應(yīng)性機(jī)制。特點(diǎn)：1、有限記憶性：2、呈雙峰分布：初始階段：典型缺血預(yù)處理保護(hù)作用明顯但短暫保護(hù)作用明顯但短暫延遲階段：延遲預(yù)處理延遲階段：延遲預(yù)處理保護(hù)作用的第二窗口3、非特異性：4、普遍性：二、預(yù)處理保護(hù)作用的普遍性：1、預(yù)處理方法：多種2、預(yù)處理對(duì)象：種屬、器官普遍性3、預(yù)處理保護(hù)作用