現(xiàn)代生物技術(shù)與生物技術(shù)藥物—正文

1、精品文檔現(xiàn)代生物技術(shù)與生物技術(shù)藥物目錄第一節(jié)現(xiàn)代生物技術(shù)的形成與發(fā)展2一、現(xiàn)代生物技術(shù)的定義2二、現(xiàn)代生物技術(shù)的主要內(nèi)容2三、生物技術(shù)的形成與發(fā)展3第二節(jié)醫(yī)藥生物技術(shù)與生物技術(shù)藥物4一、生物藥物與生物技術(shù)藥物的范疇4二、生物技術(shù)藥物的分類6三、目前主要的生物技術(shù)藥物6四、生物技術(shù)藥物的應(yīng)用舉例81、重組人紅細(xì)胞生成素82、白介素-2（ 白細(xì)胞介素-2） 83、干擾素94、乙肝疫苗10第三節(jié)生物技術(shù)藥物的研究發(fā)展趨勢11一、生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物的新時(shí)期11二、新的高效表達(dá)系統(tǒng)的研究與應(yīng)用12三、將基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥的研究與開發(fā)12四、研究與開發(fā)生物技術(shù)藥物的新劑型

2、131 歡迎下載 。精品文檔現(xiàn)代生物技術(shù)與生物技術(shù)藥物第一節(jié)現(xiàn)代生物技術(shù)的形成與發(fā)展一、現(xiàn)代生物技術(shù)的定義生物技術(shù)又稱生物工程，是利用生物有機(jī)體（動物、植物和微生物）或其組成部分（包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等）發(fā)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系。生物技術(shù)一般包括基因工程（含蛋白質(zhì)工程），細(xì)胞工程，發(fā)酵工程和酶工程。其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱為現(xiàn)代生物技術(shù)，這樣以示與傳統(tǒng)的生物技術(shù)相區(qū)別。二、現(xiàn)代生物技術(shù)的主要內(nèi)容基因工程主要包括基因的分離、制備、體外剪切、重組、擴(kuò)增、表達(dá)與產(chǎn)物的純化技術(shù)；細(xì)胞工程則包括一切生物類型的基本單位細(xì)胞或器官、

3、組織的離體培養(yǎng)、繁殖、再生、融合以及細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、染色體、線粒體和葉綠體等的移植與改建等操作技術(shù)；發(fā)酵工程也叫微生物工程，是在最適條件下，對單一菌種進(jìn)行培養(yǎng)，獲取某些生物特定產(chǎn)品的一種生物工藝；酶工程是指酶的工業(yè)化生產(chǎn)及其固定化技術(shù)以及由酶制劑構(gòu)成的生物反應(yīng)器和生物傳感器等新技術(shù)、新裝置的研究應(yīng)用?，F(xiàn)代生物技術(shù)的核心內(nèi)容是重組 DNAi術(shù)和單 克隆抗體技術(shù)。重組DN能術(shù)的操作過程主要包括：目的基因的獲取、基因載 體的選擇與構(gòu)建、目的基因與載體的拼接、重組DNAI入受體細(xì)胞、篩選并無 性繁殖含重組分子的受體細(xì)胞、工程菌的大量培養(yǎng)與目的產(chǎn)品蛋白的生產(chǎn)。生物技術(shù)是一種高新技術(shù)，在21 世紀(jì)藉以解決

4、全球人口對糧食和肉類的2 歡迎下載 。精品文檔需求， 開發(fā)高品質(zhì)和高產(chǎn)農(nóng)畜產(chǎn)品；尋求基因診斷和治療的新方法；確立人體組織器官替代置換新手段；研究開發(fā)新藥和治療各種疾病的個(gè)性化醫(yī)藥品；環(huán)境協(xié)調(diào)型發(fā)展各種生產(chǎn)技術(shù)體系；生物處理廢棄物及確立環(huán)保型農(nóng)業(yè)以解決人類和自然環(huán)境協(xié)調(diào)依存問題。其意義深遠(yuǎn)，發(fā)展迅速，對國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展起著重要的作用。生物技術(shù)交叉和滲透到自然科學(xué)的各學(xué)科形成生物電子學(xué)，生物機(jī)械學(xué)，新生物化學(xué)和代謝化學(xué)，生物信息學(xué)，生物醫(yī)學(xué)及基因治療學(xué)，生物環(huán)境治理學(xué)及與農(nóng)業(yè)、食品結(jié)合發(fā)展人工種子和機(jī)能性食品等。正是由于生物技術(shù)的強(qiáng)滲透性，使得多學(xué)科都向生物技術(shù)聚焦，使生物技術(shù)煥發(fā)了熾烈的活力。三、

5、生物技術(shù)的形成與發(fā)展生物技術(shù)的形成經(jīng)歷了三個(gè)階段1、作坊式 ：食品加工、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)；2、工業(yè)化：發(fā)酵工程、發(fā)酵工業(yè)、抗生素、氨基酸；3、現(xiàn)代生物技術(shù)：主導(dǎo)技術(shù) 基因?yàn)樵搭^、基因工程。生物技術(shù)主要建立在分子生物學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上 1953年，Watson和Crick 提出DN破螺旋模型闡明了生物有機(jī)體遺傳物質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)， 開創(chuàng)了分子生物 學(xué)研究的新紀(jì)元。隨后20 年的新發(fā)現(xiàn)和新突破，為現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1958年，實(shí)驗(yàn)證實(shí)DNA勺半保留復(fù)制，提出了中心法則。1965 年，破譯了全部遺傳密碼。1970年，分離得到了第一個(gè)特異切割 DNA的限制性內(nèi)切酶。1972年，得到了第一個(gè)體外重

6、組 DN陰子。1973年，重組質(zhì)粒成功轉(zhuǎn)入大腸桿菌并得到克隆和表達(dá)。1975 年，成功地建立了單克隆抗體。1982年，世界第一個(gè)基因工程產(chǎn)品 人胰島素上市。1992 年，我國第一個(gè)基因工程產(chǎn)品一一干擾素 1b上市。目前生物技術(shù)產(chǎn)品的市場每年以大于30%的速度增長，約有 60 余個(gè)生物技術(shù)藥品上市。現(xiàn)在正在開發(fā)，將在 21 世紀(jì)上市的有近400 種。預(yù)計(jì) 2010 年市場可達(dá)4000億美元。 年銷售超過億美元的已有數(shù)種， 1997年紅細(xì)胞生成素的世界銷售額達(dá)15億美元。生物技術(shù)產(chǎn)品已使全世界 2 億人受益。全球 1283 家生物技術(shù)公司已有300 家上市公司，1998年 30家贏利， 雖然生物技

7、術(shù)領(lǐng)域的整體目前仍處于虧損狀態(tài)，但其股票在升值。生物技術(shù)投入是一般制藥業(yè)的4倍，屬“三高”產(chǎn)業(yè)，政府，公司，金融界均對生物技術(shù)看好。第二節(jié)醫(yī)藥生物技術(shù)與生物技術(shù)藥物醫(yī)藥生物技術(shù)主要包括兩方面內(nèi)容；一是利用生物體作為生物反應(yīng)容器，按人們的意志來研究、生產(chǎn)出醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品：基因工程藥物、單克隆抗體、疫苗和寡聚核苷酸及診斷試劑。二是利用生物技術(shù)來改進(jìn)或創(chuàng)造出新的診斷、治療、預(yù)防疾病的方法：如基因治療和生物治療等。一、生物藥物與生物技術(shù)藥物的范疇由于生物技術(shù)的崛起和基因工程的發(fā)展，提出了生物藥物的概念，其包括生化藥物、生物制品、微生物藥物和生物技術(shù)藥物等。隨著基因重組藥物、基因藥物和單克隆抗體的快速

8、發(fā)展，生物藥物已獲得極大的擴(kuò)充，20 世紀(jì) 70 年代后將合成藥物、中草藥和生物藥物并列為我國的三大藥源。生化藥物：是動物、人體、植物、海洋生物等生物體產(chǎn)生的具有強(qiáng)的生理活性的內(nèi)源性生命基本物質(zhì)，可經(jīng)現(xiàn)代生物技術(shù)分離成單一的成分和組分，用于疾病的治療。生物制品：20 世紀(jì) 90 年代前主要指預(yù)防疾病用的疫苗、菌苗、類毒素、抗毒素、 血液制品和代謝調(diào)節(jié)劑等，現(xiàn)在認(rèn)為基因重組藥物也在其中，包括從應(yīng)用生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞、組織和體液等生物材料獲得的活性制劑。微生物藥物：是指微生物在生命活動過程中產(chǎn)生的有生理活性的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物，它也經(jīng)歷了幾次發(fā)展高潮，從開始的天然抗生素到20 世紀(jì)60

9、 年代初的半合成抗生素的研究和應(yīng)用，以及近年來掀起的從微生物代謝產(chǎn)物中篩選非抗生素類生理活性物質(zhì)的研究。其中也運(yùn)用了很多基因重組技術(shù)構(gòu)建工程菌株。生物技術(shù)藥物：對有些難以規(guī)?；a(chǎn)的微量生命活性物質(zhì)，經(jīng)分離純化研究確證其結(jié)構(gòu)、功效后， 利用生物技術(shù)的方法進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，統(tǒng)稱為生物技術(shù)藥物，也被稱為基因工程藥物，是重組產(chǎn)品概念在醫(yī)藥領(lǐng)域的擴(kuò)展應(yīng)用，指以運(yùn)用DN雇組技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細(xì)胞生長因子等類藥物。到目前為止，世界各國利用DNA重組技術(shù)成功地生產(chǎn)了人胰島素，人生長激素，生長因子，干擾素、促紅細(xì)胞生成素等；由此可以看出，生物技術(shù)藥物與生化藥物、

10、微生物藥物和生物制品有時(shí)并沒有很明確的界限。生物技術(shù)藥物己具備了作為一大類藥物分類的條件。從來源看，生物藥物也可分為四大類型：基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑，即應(yīng)用重組DN能術(shù)（包括基因工程技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù)）制造的重組 多肽、蛋白質(zhì)類藥物?；蛩幬?，即基因治療劑、基因疫苗和反義藥物等。天然生物藥物，即來自動物、植物、微生物和海洋生物的天然產(chǎn)物。合成與部分合成生物藥物。其中基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑和基因藥物屬生物技術(shù)藥物。二、生物技術(shù)藥物的分類第一代重組藥物是一級結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物完全一致的藥物，第二代生物技術(shù)藥物是應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的自然界不存在的新的重組藥物。自1982 年第一個(gè)重組藥

11、物人胰島素上市以來， 第二代生物技術(shù)藥物正在取代第一代多肽、蛋白質(zhì)類替代治療劑。1、重組蛋白質(zhì)和重組多肽藥物：即利用DN睡組技術(shù)，將重組對象的基因插入載體，拼接后轉(zhuǎn)入新的宿主細(xì)胞，構(gòu)建成工程菌（或細(xì)胞），實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的重新組合，并使目的基因在工程菌內(nèi)進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)，最后將表達(dá)的目的產(chǎn)物純化并做成制劑，得到重組多肽、蛋白質(zhì)類藥物。如細(xì)胞因子類藥物：白介素、干擾素等；抗細(xì)胞因子藥物：如 CD可溶性受體等；重組溶栓藥物：如重組鏈激酶，人源化單克隆抗體制劑，重組疫苗和菌苗制劑。2、重組DNAW物：基因治療是指向靶細(xì)胞或組織中引入外源基因DN減RNAt斷，以糾正或補(bǔ)償基因的缺陷；關(guān)閉或抑制異常表達(dá)的基因

12、；刺激產(chǎn)生 相應(yīng)的抗體，從而達(dá)到治療和預(yù)防疾病的目的。 重組DNAW物主要用于基因治 療，包括寡核苷酸藥物，反義核苷酸等；基因藥物：腺病毒-IL-2 ，腺相關(guān)病毒-凝血IX因子等；DNA苗：治療乙型肝炎、艾滋病的核酸疫苗等。3、其他生物技術(shù)藥物：如微生態(tài)制劑，另外還有利用生物技術(shù)生產(chǎn)的血液代用品、腫瘤疫苗等等。三、目前主要的生物技術(shù)藥物目前，美國已上市生物技術(shù)藥物116個(gè)，并有723種正在通過FDA審批，還有 700 多種處于不同研究階段。歐美等國已批準(zhǔn)的主要生物技術(shù)藥物有：重組血液因子：人重組血液因子組叩、缺失B結(jié)構(gòu)域的人重組血液因子叫、 人重組血液因子組IX和重組水蛭素等。重組人激素：重組

13、人胰島素、胰島素類似物、重組人生長素、重組人高血 糖素。重組干擾素和白介素：重組IFN- % 2a、重組IFN- %、重組IFN- % 2b、重 組IFN- B lb、重組IL-2和重組IL-11等。疫苗：重組HbsAg含有HbsAg的二聯(lián)疫苗、含有重組的HbsAg的聯(lián)合疫 苗、含重組HbsAg的聯(lián)合疫苗和含重組HbsAg的聯(lián)合疫苗等。單克隆抗體：對淋巴瘤 CD3的單抗和對TAG-72的單抗等。其他產(chǎn)品：促甲狀腺素-% ,重組TSH人重組，促卵泡激素-（3 ,重組FSH 促紅細(xì)胞生長因子和重組EPO重組（3 -葡萄糖腦甘酯酶等。我國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有：細(xì)胞因子類：白細(xì)胞介素2（ IL

14、-2 ） 、IL-11 ;干擾素類（IFN- % 1b, IFN- % 2a, IFN- % 2b、IFN- 丫）、紅細(xì)胞生成 素（EPO、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子；生長因子 類：表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子和神經(jīng)生長因子；激素類：胰島 素、生長激素；酶類：尿激酶、鏈激酶、葡激酶；痢疾疫苗；重組乙肝疫苗；抗 IL-8 單抗乳膏劑，胸苷激酶基因工程細(xì)胞制劑等；共 20余種。 我國已有生物技術(shù)制藥企業(yè)200 多家。有生產(chǎn)能力的60 多家， 年產(chǎn)值達(dá)40 多億元， 正逐年上升，并開始注意產(chǎn)業(yè)的群落化與集約化，如生物谷、生物醫(yī)藥城、生物島等正在逐步建立，力爭使生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)

15、成為國民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。通過10 多年的跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的開發(fā)階段，目前我國的生物技術(shù)藥物研究已開始進(jìn)入自主創(chuàng)新的時(shí)期，并以“新型生物技術(shù)藥物和疫苗”作為發(fā)展重點(diǎn)。四、生物技術(shù)藥物的應(yīng)用舉例1、重組人紅細(xì)胞生成素人紅細(xì)胞生成素是祖細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)紅細(xì)胞生成素缺乏時(shí)則出現(xiàn)貧血。正常生理?xiàng)l件下，在人體染色體的基因控制下，紅細(xì)胞生成素由腎小管的間質(zhì)細(xì)胞分泌、而后被運(yùn)至骨髓，與紅細(xì)胞膜表面上的高親力受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞分化，與低親力受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞增殖，使骨髓刺激因子增加，并能阻礙紅細(xì)胞的程序性死亡及提高紅細(xì)胞的抗氧化作用。臨床應(yīng)用的重組人紅細(xì)胞生成素是利用DN睡組技術(shù)合成的，分子量

16、約為20kDa,含165個(gè)氨基酸，其生物活性與內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素具有相似的效應(yīng)及動力學(xué)，它促進(jìn)紅祖細(xì)胞增殖、分化、 成熟， 網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)目、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白含量均增加。目前臨床主要用于各種原因所致的紅細(xì)胞生成素缺乏性貧血，用于慢性腎功能不全，改善腹膜透析患者的貧血，也用于腫瘤化療及某些免疫性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、 嚴(yán)重寄生蟲病所致的貧血，還能促進(jìn)骨髓移植患者造血功能的恢復(fù)。主要不良反應(yīng)常見的有血壓升高、故高血壓患者不宜應(yīng)用。注射部位及血液透析后易致血栓形成，血粘度升高；注射后可出現(xiàn)流感性癥狀，如頭痛、骨痛、寒戰(zhàn)、癲癇發(fā)作、皮膚瘙癢、眼部水腫等，有過敏史者不宜應(yīng)用。2、白介素-2（ 白

17、細(xì)胞介素-2）本品為含133 個(gè)氨基酸的糖蛋白，藥用品為基因重組人白介素-2 ， 分子量為 15420，重組的白介素-2 沒有經(jīng)過糖基化，氨基末端沒有丙氨酸，125 位上由絲氨酸取代半胱氨酸。作用強(qiáng)度用國際單位表示，1.1mg重組白介素-2等于1.8 千萬國際單位。白介素-2 通過與白介素-2 受體特異結(jié)合而產(chǎn)生作用，包括：增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖和白介素-2 依賴性細(xì)胞株生長；增強(qiáng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和殺傷細(xì)胞活性；誘導(dǎo)INF-丫活性。臨床用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤等，也可用于病毒和細(xì)菌的感染。臨床用藥多為連續(xù)輸注或多次間斷給藥，腹腔內(nèi)或皮下注射可使血中白介素-2水平維持較久，達(dá)26小時(shí)。白介素

18、 -2 的毒性反應(yīng)多與血管通透性即血管滲漏綜合征有關(guān)，并隨劑量增大而加劇，導(dǎo)致體液滲出而器官功能障礙，其中腎功能損害最為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮膚瘙癢。毒性反應(yīng)還可表現(xiàn)有消化道癥狀、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐升高、水腫、少尿、低血壓、貧血、血小板減少癥以及通氣和肺功能異常，嚴(yán)重者出現(xiàn)支氣管痙攣、肺水腫、呼吸困難和心律失常。對中性粒細(xì)胞的損害可能導(dǎo)致感染擴(kuò)散。對本品過敏史者禁用，過敏體質(zhì)、心臟病患者、嚴(yán) 重肝腎損害者慎用。3、干擾素干擾素是一類小分子糖蛋白，病毒感染或誘生劑可以促使一些細(xì)胞產(chǎn)生。根據(jù)細(xì)胞來源和抗原特異性不同，可分為三型：由人白細(xì)胞產(chǎn)生的 -干擾素， 人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的（3 -干擾素

19、和人T細(xì)胞產(chǎn)生的丫 -干擾素?，F(xiàn)在利用基因工 程技術(shù)可以從大腸桿菌來源獲得大量的重組的干擾素。 -干擾素有二十多種 亞型，（3-干擾素有二種亞型，丫 -干擾素有一種亞型。干擾素口服無效，須注射給藥，最初的主要作用是抗病毒，后來發(fā)現(xiàn)其有很重要的免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素具有廣譜抗病毒作用，干擾素結(jié)合到特異性細(xì)胞表面受體上，啟動一系列細(xì)胞內(nèi)過程：誘導(dǎo)某些酶活性（ 如誘導(dǎo)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的復(fù)制） ；抑制細(xì)胞增殖；增強(qiáng)免疫活性，包括提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性和 T細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性。干擾素 2b:分子量1500027000之間，臨床用于治療（常和利巴韋林聯(lián)合 ） 病毒感染性疾病如慢性病毒

20、性肝炎（ 乙、 丙、 丁型 ） ， 還可以用于治療多種腫瘤如白血病、黑色素瘤、艾滋病有關(guān)的卡波濟(jì)肉瘤和尖銳濕疣。不良反應(yīng)可有常見的流感樣癥狀包括頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。還可見低血壓、心律失常；偶見心肌病、心肌梗死、中樞抑郁和模糊等。干擾素B 1a：為165個(gè)氨基酸殘基的糖蛋白。具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于治療多發(fā)性硬化，機(jī)制不清楚，可以發(fā)生流感樣癥狀和注射部位反應(yīng)。干擾素丫 1b: 一種多肽，與其他干擾素不同的是，此種干擾素主要激活巨噬細(xì)胞的吞噬活性，促進(jìn)這些細(xì)胞產(chǎn)生活性氧代謝物，對許多微生物有毒性作用。 主要用于與慢性肉芽腫性疾病有關(guān)的嚴(yán)重感染。不良反應(yīng)可有發(fā)熱、頭痛、皮疹、疲勞、胃腸道不適

21、、食欲不振、體重丟失、肌痛、抑郁。4、乙肝疫苗第一代乙肝疫苗，屬血源疫苗，由無癥狀乙型肝炎表面抗原陽性者的血漿制備而得。因提取工藝不同，疫苗所含成分也有一定的差別，但均含有22 nm小顆粒乙型肝炎表面抗原。血源疫苗曾對防止乙肝流行發(fā)揮了重要作用，但是，疫苗的成本高、生產(chǎn)周期長（65 周 ） ，還存在傳播艾滋病和肝炎的潛在危險(xiǎn)。第二代乙肝疫苗，將編碼乙型肝炎表面抗原的基因在哺乳動物細(xì)胞或酵母菌中高效表達(dá)，得到乙肝基因工程疫苗，接種者中約有10%不產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)；另有5%-15灘種者屬低應(yīng)答者，低應(yīng)答者不能獲得完全保護(hù)作用。第三代乙肝疫苗，乙肝病毒包膜的抗原性主要由S抗原和前Si、前S2抗原組成組成

22、，美國Medeva制藥公司利用基因重組技術(shù)，在哺乳動物細(xì)胞成功 地表達(dá)了包含S抗原和前S、前4抗原的第三代重組疫苗，1998年用于臨床， 能誘導(dǎo)更高的血清陽轉(zhuǎn)率和抗體應(yīng)答反應(yīng)。新生嬰兒，特別是母親為乙型肝炎表面抗原陽性的新生嬰兒，產(chǎn)后應(yīng)立即給嬰兒接種乙肝疫苗，學(xué)齡前和學(xué)齡兒童亦應(yīng)接種。一般人群 （ 包括新生嬰兒）正常接種：上臂三角肌肌肉注射，全程注射三次，每次注射 10 wg,第一次注 射后隔三個(gè)月和六個(gè)月注射第二次和第三次。第三節(jié)生物技術(shù)藥物的研究發(fā)展趨勢一、生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物的新時(shí)期第一代重組生物技術(shù)藥物逐步被第二代所取代，蛋白質(zhì)工程技術(shù)日新月異，點(diǎn)突變技術(shù)、融合蛋白技

23、術(shù)、定向進(jìn)化、基因插入及基因打靶等技術(shù)使蛋白質(zhì)工程藥物新品種迅速增加。通過蛋白質(zhì)工程手段可以提高重組蛋白的活性，改善制品的穩(wěn)定性，提高生物利用度，延長在體內(nèi)的半衰期，降低制品的免疫原性等。如天然胰島素制劑在儲存中易形成二聚體和六聚體，延緩了胰島素從注射部位進(jìn)入血液，從而延緩了降血糖作用，也增加了抗原性。這是胰島素某些氨基酸殘基結(jié)構(gòu)所致，改變這些殘基，則可降低聚合作用，使胰島素快速起作用。蛋白質(zhì)工程技術(shù)在單抗人源化和制造融合蛋白方面也發(fā)揮了重大作用。當(dāng)然蛋白質(zhì)工程產(chǎn)品也有潛在缺點(diǎn)，如可能因結(jié)構(gòu)與天然蛋白不同而增加免疫原性或降低了生物活性與治療價(jià)值或改變了藥效學(xué)和藥動學(xué)性質(zhì)，因此臨床研究時(shí)，應(yīng)特別

24、仔細(xì)觀察。二、新的高效表達(dá)系統(tǒng)的研究與應(yīng)用從基因工程藥物表達(dá)的研究策略看，迄今為止，已上市的生物技術(shù)藥物（DNA重組產(chǎn)品）多數(shù)是在 E.coli表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的；其次是幼倉鼠細(xì)胞和釀酒酵母菌等，正在進(jìn)一步改進(jìn)的重組表達(dá)系統(tǒng)有真菌、昆蟲細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因植物和動物。 轉(zhuǎn)基因動物作為新的表達(dá)體系之所以更令人關(guān)注是因?yàn)槟芨阋说厣a(chǎn)復(fù)雜產(chǎn)品，目前主要有 1-抗胰蛋白酶，0c -葡萄糖甘酶和抗凝血酶田等產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，還有20 種產(chǎn)品正在用轉(zhuǎn)基因山羊、綿羊或牛進(jìn)行早期開發(fā)。 實(shí)現(xiàn)用轉(zhuǎn)基因動物進(jìn)行生物技術(shù)藥物生產(chǎn)，用于醫(yī)療已指日可待，通過克隆動物用于生物技術(shù)藥物生產(chǎn)也具有廣闊的發(fā)展前景，如用克隆羊使其帶有人

25、IX因子基因，用于制備IX因子。三、將基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥的研究與開發(fā)蛋白質(zhì)組學(xué)是研究細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)的表達(dá)方式和功能方式的學(xué)科。蛋白質(zhì)組學(xué)研究的興起，標(biāo)志著生命科學(xué)研究水平進(jìn)入高通量和整體性研究階段，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)具有自身的特殊活動規(guī)律，如后修飾加工，轉(zhuǎn)運(yùn)定位，結(jié)構(gòu)形成，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間、蛋白質(zhì)與核酸的相互作用等。這些均不可能從細(xì)胞水平或基因水平上研究獲知。通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究，可以探索蛋白質(zhì)在質(zhì)量、功能、相互作用及關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的整體性、時(shí)控性和調(diào)控性，從而揭示機(jī)體的生理與病理過程，因此蛋白質(zhì)組學(xué)的研究將為新藥的研發(fā)提供強(qiáng)大的物質(zhì)基礎(chǔ)。人類基因組計(jì)劃的研究成果與生物信息學(xué)的結(jié)合將極大

26、地加快生物技術(shù)新藥的研發(fā)速度，現(xiàn)有藥物作用靶標(biāo)約500 個(gè)， 通過藥物基因組學(xué)和藥物蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，藥物作用的靶標(biāo)將增至 3000100 000個(gè)，必將進(jìn)一步闡明在一個(gè)特定細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的功能蛋白或在特異疾病狀態(tài)下或代謝狀態(tài)下表達(dá)的蛋白組， 從而為藥物研究提供更多的信息。這些新靶點(diǎn)一旦被鑒定，通過分子模擬的合理的藥物設(shè)計(jì)或蛋白工程技術(shù)，可以設(shè)計(jì)出更多的新藥或獲得更有治療特性的新治療蛋白。目前從人類基因組計(jì)劃的研究初步結(jié)果中，已獲得3 000多個(gè)基因可用來研究、開發(fā)生物技術(shù)藥物，這將推進(jìn)生物技術(shù)藥物的更快發(fā)展。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究內(nèi)容包括：發(fā)現(xiàn)疾病特異相關(guān)蛋白，如腫瘤相關(guān)標(biāo)志蛋白， 可用作腫瘤診斷和治

27、療藥物的作用靶標(biāo)。研究不同個(gè)體、不同生理病理狀態(tài)下藥物代謝酶譜的變化，為藥動學(xué)和臨床提供專一依據(jù)，從而發(fā)展個(gè)性化用藥途徑。研究藥物不良反應(yīng)、毒副作用方面的蛋白質(zhì)組學(xué)，為合理用藥提供依據(jù)，從而建立個(gè)體的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫，用于患者的蛋白質(zhì)譜分類和執(zhí)行個(gè)性化用藥。應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，從傳統(tǒng)中藥中尋找天然活性物質(zhì)，為實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化提供生物技術(shù)手段，如對昆蟲毒素的系統(tǒng)活性分析，可以找到提供DNA組生產(chǎn)的目的蛋白及其功能基因。四、研究與開發(fā)生物技術(shù)藥物的新劑型生物技術(shù)藥物多數(shù)易受胃酸及消化酶的降解破壞，其生物半衰期也普遍較短，需頻繁注射給藥，造成患者心理與身體的痛苦。即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也較低。另外多數(shù)多肽與蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取，很難通過生物屏障。因此生物技術(shù)藥物的新劑型發(fā)展十分迅速，如對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，制成前體藥物，應(yīng)用吸收促進(jìn)劑，添加酶抑制劑，增加藥物透皮吸收及設(shè)計(jì)各種給藥系統(tǒng)等。主要方向是研究開發(fā)方便合理的給藥途徑和新劑型：埋植劑緩釋注射劑，尤其是納米粒給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的藥物保護(hù)作用和控釋特性。非注射劑型，如呼吸道吸入、直腸給藥、鼻腔、口服和透皮給藥等。1、埋植劑：微型滲透泵埋植劑，其外形像膠