指導原則中的臨床統(tǒng)計部分和IVDstatistics程序的指導思想

1、指導原則中的臨床統(tǒng)計部分和IVDstatistics程序的指導思想蕓豆莢2013/12一、腫瘤標志物類定量檢測試劑注冊申報資料指導原則(3)統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試

2、劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%(或99%置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。二、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸定量檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則(3)統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。 兩組數(shù)據(jù)結(jié)果的相關(guān)性、線性回歸的結(jié)果。對相關(guān)性及線性方程的顯著性檢驗，驗證兩種試劑定量結(jié)果

3、的一致性。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗。另外考慮到對不同樣本類型的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。三、人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術(shù)審查指導原則3.統(tǒng)計學分析(1)數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或驗證鑒別以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改等。(2)一致性分析和相關(guān)性相關(guān)性主要包括陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區(qū)間。一般可采用

4、四格表卡方檢驗或kappa檢驗對兩種試劑定性檢測結(jié)果的一致性進行分析。對于定量試劑，應(yīng)選用特定的數(shù)據(jù)分析模型(如Bland-Altman模型)對兩種試劑定量分析結(jié)果的一致性進行分析。同時，還應(yīng)采用回歸分析的方法分析兩種試劑檢測結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，并給出a和b的95%(或99%置信區(qū)間。由于對不同的HIV-1基因型或者不同濃度區(qū)間樣本，試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體樣本，按照濃度范圍和/或基因型進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關(guān)性和一致性分析，

5、以更好地驗證兩種試劑的相關(guān)性。四、流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則(3)統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。五、流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申報資

6、料指導原則(3)統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%(或99%的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同年齡段人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同年齡段人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。六、流式細胞儀配套用檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則(3)統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新

7、檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。相關(guān)性和一致性分析可以采用線性回歸的方式驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式列出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%(或99%置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學差異。另外考慮到某些檢測指標在不同的樣本濃度區(qū)間、不同年齡段人群或不同疾病來源的樣本可能有較明顯的差異，因此，如有必要，建議以上述相關(guān)要素為依據(jù)分組并對各組數(shù)據(jù)分別進行統(tǒng)計分析，以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。七、病原體特異性M型免疫球蛋

8、白定性檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則(3)統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定性結(jié)果的一致性分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區(qū)間。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。八、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒2型抗體及IgG抗體親合力檢測試

9、劑注冊申報資料技術(shù)指導原則5.統(tǒng)計學分析對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如檢測結(jié)果一致性分析、RO8析和陰性/陽性符合率等。對于本類定性檢測試劑對比實驗的等效性研究，常選擇配對2X2表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行x2檢驗或kappa檢驗以檢驗兩種檢測試劑檢測的一致性。統(tǒng)計學分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異，并驗證其一致性是否具有統(tǒng)計學意義。以kappa檢驗為例，除應(yīng)計算kappa值外，還應(yīng)對總體kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計學意義進行假設(shè)檢驗。對于半定量檢測試劑對比實驗的等效性研究，應(yīng)在上述統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)分布特點，采

10、用Person相關(guān)系數(shù)等統(tǒng)計方法對考核試劑檢測值與對比試劑檢測值線性相關(guān)關(guān)系進行分析。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。對于定量檢測試劑對比實驗的等效性研究，用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的一致性,建議統(tǒng)計學負責人根據(jù)試驗設(shè)計特點，選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析等。（3）臨床研究結(jié)果及分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對灰區(qū)樣本、異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。結(jié)果的一致性分析計算陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區(qū)間。采

11、用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法，對定性檢測試劑進行一致性評價，對半定量檢測試劑進行線性相關(guān)性分析，對定量檢測試劑進行一致性分析。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。九、天津市體外診斷試劑（第二類產(chǎn)品）臨床研究技術(shù)審查指導原則五、試驗數(shù)據(jù)分析（一）對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法。1、對定性試劑，應(yīng)分析考核試劑的敏感性、特異性、陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區(qū)間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）。2、對定量試劑，應(yīng)分析考核試

12、劑陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區(qū)間、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）等之外，還應(yīng)該分析考核試劑與對比試劑的相關(guān)性、線性回歸、定量準確性及一致性（如Bland-Altman模型），如入選樣本存在不同分型還應(yīng)進行分組分析考核試劑與對比試劑的相關(guān)性、線性回歸、定量準確性及一致性（如Bland-Altman模型）等。3、對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）、回歸方程斜率及y軸截距等指標。4、對于統(tǒng)計方法的選擇可以選擇多種方法，而不用過于強調(diào)一種方法。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假

13、設(shè)，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。十、C反應(yīng)蛋白定量檢測試劑盒注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）（3）統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學差異。另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區(qū)

14、間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進行相關(guān)性分析以更好的驗證兩種試劑的相關(guān)性。從以上的原則中可以看出，對于診斷試劑的統(tǒng)計學分析基本是一致的，對于定性試劑，主要是1、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%的置信區(qū)間。2、行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。做完這些統(tǒng)計應(yīng)該是足夠了。這些在IVDstatistics中都有體現(xiàn)。這里探討幾個統(tǒng)計技術(shù)方面的話題：1、95%勺可信區(qū)間：目前有好幾種算法：可參見程序和幫助文件：個人感覺最常用的是二項分布法，這個算法應(yīng)該是最準確的算法，但只能用程序算；另外用比較多的Wald法（點估計，近似正態(tài)分布法？），這個算法最簡單

15、，但準確度較低。2、配對卡方檢驗（McNemar在國內(nèi)的教科書中，都是用傳統(tǒng)的公式，b+c40時用校正公式。但在不同的程序中，并不相同，SPSSR采用精確概率法，MedCalc在25時用精確概率法，而在25時用校正的公式，而SAS好象只用傳統(tǒng)的公式計算。這里我無法認定用哪種算法好，但應(yīng)都有道理，不能認定為錯。我想可能理論上精確概率法最好，但只能用程序算，另外對于很大的數(shù)據(jù)，可能出現(xiàn)無法計算的情況。3、一致性檢驗這是指導原則中的必選項之一。然而在一般的教科書中，只對Kappa系數(shù)計算進行了說明，對于其95%的可信區(qū)間和非0檢驗提的很少。統(tǒng)計上Kappa系數(shù)不只應(yīng)用于配對的四格表，對于半定量的有序

16、數(shù)據(jù)同樣適用，反過來可認為四格表是有序數(shù)據(jù)的最簡單的特例。在這里要注意的事Kappa的標準誤有兩個，分別用于可信區(qū)間和非0檢驗，計算公式不同，SPS竽口MedCalc都沒能同時給出計算值，另有限的幾篇中文期刊文章竟然不少用錯了。關(guān)于這兩個Se的計算公式在程序的幫助里可以找到，Se(K)用于計算可信區(qū)間，Se0(K)用于非0的檢驗。定量試劑的臨床統(tǒng)計：1、以上指導原則均指出要進行回歸分析，即計算回歸方程y=a+bx,相關(guān)系數(shù)(R)或R2;從統(tǒng)計學角度，對方程進行檢驗，即a,b的檢測，得出直線相關(guān)關(guān)系是否成立。事實上對方程的檢驗，對比的檢驗，還有對r值的檢驗結(jié)果和意義都是一樣的，該檢驗和算法在方法

17、上沒有什么異義，教科書以及多數(shù)的軟件結(jié)果都是一樣的。在統(tǒng)計上，應(yīng)該同時對這些值的95%CI進行計算，并作散點圖，顯示出更多或更直觀的結(jié)果。注意的是如果數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，此時r值不應(yīng)采用簡單相關(guān)系數(shù)，而應(yīng)計算秩(spearman)相關(guān)系數(shù)。2、Bland-Altman分析：這在部分的指導原則中指出來了。Bland-Altman分析主要是作一個圖，用差值或比值等，一般來說界外值在5%以內(nèi)，說明一致性較好，但沒有嚴格的標準。不過從圖上可以直觀的看出數(shù)據(jù)的離散程度。3、t檢驗或秩和檢驗，配對定量的數(shù)據(jù)需不需要t檢驗？從以上的指導原則上看并沒有要求?？赡芤驗槭翘晳T了吧，大多數(shù)人都可能會進行t檢驗,在算

18、法上，t檢驗相對簡單，也沒有什么爭議。但如果數(shù)據(jù)差值不呈正態(tài)分布，理論上應(yīng)用秩和檢驗。4、定量數(shù)據(jù)的描述：拿到一組數(shù)據(jù)后，應(yīng)對基本的情況進行描述，描述的量比較多，不過個人覺得太多也沒有必要，在IVDstatistics中，提供均值、標準差、最大值、最小值、偏度、峰度，我想應(yīng)該足夠了，另外一個較為形象的描述是作直方圖。有些指導原則里寫了說樣本應(yīng)盡量均勻分布，我想這一點是很難做到的，非生理的疾病值不會按統(tǒng)計學上理想的狀態(tài)分布，以偏態(tài)分布居多。如果做不到均勻分布，但我想要考察試劑的性能，高、中、低值的相對連續(xù)的分布不能有所缺失，用直方圖可以直觀的表示出來。5、正態(tài)分布：這是進行以上一些檢驗在統(tǒng)計學上的基本要求。正態(tài)分布算法很多，目前認為較好的算法是W檢驗和D'Agostino檢驗。在計算方面，正態(tài)分布的計算很復雜，只有用程序進