I臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)

1、需做耐受性試驗(yàn)的藥物類別需做耐受性試驗(yàn)的藥物類別 化學(xué)藥化學(xué)藥 注冊(cè)分類注冊(cè)分類1 1和和2 2的新藥的新藥 中藥、天然藥中藥、天然藥 注冊(cè)分類注冊(cè)分類1-71-7的新藥的新藥 國內(nèi)外均未上市國內(nèi)外均未上市 經(jīng)提取工藝經(jīng)提取工藝 含毒性藥味含毒性藥味第1頁/共31頁試驗(yàn)程序試驗(yàn)程序研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，研究方案設(shè)計(jì)，記錄表編制，SOPSOP制定制定倫理委員會(huì)審定臨床研究方案和知情同意書倫理委員會(huì)審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓(xùn)，研究人員培訓(xùn)，I I期病房的準(zhǔn)備期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書合格入選的受試者簽署知

2、情同意書單次耐受性試驗(yàn)單次耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)累積性耐受性試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告總結(jié)報(bào)告第2頁/共31頁研究背景和目的研究背景和目的 研究背景研究背景 藥學(xué)，藥理學(xué)，毒理學(xué)，同類藥有效性與安全性文獻(xiàn)，臨床試驗(yàn)批件號(hào)藥學(xué)，藥理學(xué)，毒理學(xué)，同類藥有效性與安全性文獻(xiàn)，臨床試驗(yàn)批件號(hào) 研究目的研究目的 耐受性本質(zhì)屬安全性試驗(yàn)?zāi)褪苄员举|(zhì)屬安全性試驗(yàn) 為為IIII期臨床提供劑量參考期臨床提供劑量參考 不是有效性，但鼓勵(lì)無創(chuàng)測(cè)定藥效不是有效性，但鼓勵(lì)無創(chuàng)測(cè)定藥效 鼓勵(lì)進(jìn)行鼓勵(lì)進(jìn)行PD-PKPD-PK研究研究 重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性重視申辦者意見：偏重有效性，還

3、是安全性第3頁/共31頁納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）健康志愿者（必要時(shí)為輕型患者）年齡在年齡在 18185050歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的10%10%范圍范圍心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍知情同意，志愿受試知情同意，志愿受試第4頁/共31頁標(biāo)準(zhǔn)體重查對(duì)表標(biāo)準(zhǔn)體重查對(duì)表 身高身高 cm 標(biāo)準(zhǔn)體重標(biāo)準(zhǔn)體重 kg 體重范圍體重范圍( 10%) 160 56.0 50.4 - 61.6162 57.5 51.7 63.1164 58.8 52.9 64.7166 6

4、0.2 54.2 66.2168 61.6 55.4 67.8170 63.0 56.7 69.3172 66.4 58.0 70.8174 65.8 59.2 72.4176 67.2 60.5 73.9178 68.6 61.7 75.5180 70.0 63.0 77.0 標(biāo)準(zhǔn)體重標(biāo)準(zhǔn)體重kg = 0.7 (身高身高cm - 80 )也可按體重指數(shù)也可按體重指數(shù)BMI，即，即BMI=體重體重kg/(身高身高m)2， 在在20-27間間第5頁/共31頁排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病有重要的原發(fā)性

5、疾病精神或軀體上的殘疾患者精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)過敏體質(zhì)( (兩種以上藥物、食物、花粉兩種以上藥物、食物、花粉) )患有可使依從性降低的疾?。ㄈ缁加锌墒挂缽男越档偷募膊。ㄈ鏓DED患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）患者參加西地那非類藥物試驗(yàn)）第6頁/共31頁終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)l劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）l半數(shù)受試者（如半數(shù)受試者（如3/63/6，4/8 4/8 ）出現(xiàn)輕度

6、）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)不良反應(yīng)l抗癌藥半數(shù)（如抗癌藥半數(shù)（如3/63/6，4/84/8）出現(xiàn)較重的）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)不良反應(yīng)l在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)亦應(yīng)終止試驗(yàn)第7頁/共31頁受試者退出標(biāo)準(zhǔn)受試者退出標(biāo)準(zhǔn) 受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物 受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者 失訪失訪第8頁/共31頁剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者 符合排除標(biāo)準(zhǔn)者符合排

7、除標(biāo)準(zhǔn)者 未藥用者未藥用者 無任何記錄者無任何記錄者第9頁/共31頁單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 總數(shù)總數(shù) 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1個(gè)劑量個(gè)劑量 確定起始劑量和最大劑量確定起始劑量和最大劑量 在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6-86-8個(gè)劑量組個(gè)劑量組 試驗(yàn)從低劑量組開始，用試驗(yàn)從低劑量組開始，用 2-4 2-4 人，接近預(yù)計(jì)的治療人，接近預(yù)計(jì)的治療量后，每組量后，每組 6-8 6-8 人人 第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)驗(yàn) 有時(shí)單次給藥量可在有時(shí)單次給

8、藥量可在1 1日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）大量用藥，服藥體積過大等）第10頁/共31頁單次給藥試驗(yàn)起始劑量估計(jì)單次給藥試驗(yàn)起始劑量估計(jì) 有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)），取其起始量有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)），取其起始量1/21/2作為起始劑量作為起始劑量 有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/41/4作為起始劑量作為起始劑量 同類藥臨床有效量的同類藥臨床有效量的1/101/10 無參考時(shí)，根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始量無參考時(shí)，根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，推算起始量第11頁/共31頁由

9、臨床前資料估算單次給藥起始劑量由臨床前資料估算單次給藥起始劑量 Blach well法：法： 敏感動(dòng)物敏感動(dòng)物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60 改良改良Blach well法法 (考慮安全性考慮安全性)： 兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn) LD50的的1/600 及兩種動(dòng)物長毒的有毒量的及兩種動(dòng)物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量以其中最低者為起始劑量 Dollry法法 (考慮有效性）：考慮有效性）： 最敏感動(dòng)物最小有效量的最敏感動(dòng)物最小有效量的 1/50-1/100 改良改良Fibonacci法法 (起始量較大，用于抗癌起始量較大，用于抗癌藥藥)

10、 ： 小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大動(dòng)物最低毒性劑量的或大動(dòng)物最低毒性劑量的 1/40-1/30第12頁/共31頁單次給藥最大劑量的估計(jì)單次給藥最大劑量的估計(jì) 同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量 動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的 1/101/10 動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的 1/5-1/21/5-1/2 最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量 注意可操作性注意可操作性第1

11、3頁/共31頁 單次給藥試驗(yàn)遞增方案單次給藥試驗(yàn)遞增方案( (爬坡試驗(yàn)）爬坡試驗(yàn)）(1) (1) 費(fèi)氏遞增法費(fèi)氏遞增法( (改良改良 Fibonacci Fibonacci 法法):): 開始遞增快開始遞增快, ,以后按以后按+1/3+1/3遞增遞增, ,即即 +100%, +67%, +50%, +100%, +67%, +50%, +30%+35%, +30%+35%, 以后均按以后均按 +1/3 +1/3 遞增遞增 I I 期臨床研究的遞增方案期臨床研究的遞增方案-試驗(yàn)次數(shù)試驗(yàn)次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 11 12

12、 費(fèi)氏遞增費(fèi)氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 5038 501/1 1/1 遞增遞增 1 2 4 8 16 32 64 1281 2 4 8 16 32 64 1281/2 1/2 遞增遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 8758 871/3 1/3 遞增遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18

13、2418 24-(2)-(2)定比遞增法定比遞增法 +1/1+1/1危險(xiǎn)危險(xiǎn),+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也也少用少用第14頁/共31頁 舉舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)果果 小鼠急性小鼠急性 LD50LD503000 mg/kg, 3000 mg/kg, LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED100 mg/kg100 mg/kg 長毒的最低有毒量長

14、毒的最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬長毒試驗(yàn)中的最低有毒量家犬長毒試驗(yàn)中的最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 長毒的最大耐受量長毒的最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量同類藥物，人體治療量10mg/kg 10mg/kg 600 mg600 mg第15頁/共31頁 續(xù)前例：起始劑量估算（續(xù)前例：起始劑量估算（mg/kgmg/kg） mg/kgmg/kg Blach well Dollery Blach well Dollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 長毒有毒量長毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低

15、有最低有毒量毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/1001900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360/601000/600 360/60 100/100100/100 1.7 1.7 6.0 = 1.06.0 = 1.0家犬家犬 180/60 180/60 180/40180/40 3.0 3.0 4.54.5人體人體 10/1010/10 1.01.0取最小值取最小值 1.7 1.7 1.0-2.0 1.0-2.0 4.5-194.5-19 起始量以起始量以Blach wellBlach

16、well法定為法定為 1.7 mg/kg (96-1.7 mg/kg (96-102 mg/102 mg/人人) )第16頁/共31頁 續(xù)舉例：最大劑量估算續(xù)舉例：最大劑量估算(mg/kg)(mg/kg) mg/kg mg/kg 最低中毒量最低中毒量 最大耐受量最大耐受量 臨床有效臨床有效量量 1/101/10 1/5-1/2 1/5-1/2家犬家犬MTD 180/10MTD 180/101818 60/5 60/51212人體人體MEDMED 10 10取最取最大大值值 1818 12 10 12 10 最大劑量定為最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/18 mg/kg(1000 m

17、g/人人) ) 比起始量比起始量1.7mg.kg1.7mg.kg大大1010倍倍, ,故遞增故遞增6-76-7次即次即可可第17頁/共31頁 續(xù)前例：試驗(yàn)安排（爬坡試驗(yàn)）續(xù)前例：試驗(yàn)安排（爬坡試驗(yàn)） 起始量起始量 第第1 1次次 第第2 2次次 第第3 3次次 第第4 4次次 第第5 5次次 第第6 6次次 第第7 7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 1200遞增返回法遞增返回法 2 2人人 2 2人人 2 2人人 2 2人人2 2人人 2 2人人 第一輪第一輪 ( (輕輕1 1人人) )

18、第二輪第二輪 / / 4 4人人 4 4人人4 4人人 1 1人人 ( (輕輕1 1人人重重1 1人人) ) 遞增返回法遞增返回法 第一輪第一輪 900 mg900 mg有一人重度反應(yīng)有一人重度反應(yīng), ,故不做故不做1200 mg1200 mg 用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng). .故第二輪故第二輪用用 330,330, 500,670 mg 500,670 mg 組組, ,各加做各加做 4 4 人人. .本次試驗(yàn)本次試驗(yàn)共共 2525人人. . 多次給藥試驗(yàn)選第多次給藥試驗(yàn)選第4 4組進(jìn)行，無反應(yīng)再用第組進(jìn)行，無反應(yīng)再用第5 5組試驗(yàn)，有組試驗(yàn)，有反應(yīng)則選第反應(yīng)則選第4

19、4組試驗(yàn)組試驗(yàn)第18頁/共31頁本例單次用藥各組遞增劑量示意圖本例單次用藥各組遞增劑量示意圖第19頁/共31頁本例單次用藥各組遞增比例示意本例單次用藥各組遞增比例示意圖圖第20頁/共31頁多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì) 預(yù)做預(yù)做2 2個(gè)劑量組，個(gè)劑量組，12-1612-16人，每組人，每組6-86-8人，男女各半人，男女各半 按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量按單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行進(jìn)行 如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)另一組試驗(yàn) 如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行如試驗(yàn)中

20、未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量進(jìn)行一組試驗(yàn)一組試驗(yàn) 每天單次，體積過大可多次用藥每天單次，體積過大可多次用藥 用藥時(shí)間：健康志愿者用藥時(shí)間：健康志愿者5-105-10天；如為輕型患者受試，天；如為輕型患者受試，可按預(yù)期療程用藥。可按預(yù)期療程用藥。第21頁/共31頁續(xù)前例：多次用藥劑量續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗(yàn)確根據(jù)爬坡試驗(yàn)確定定)組別組別第第1 1組組第第2 2組組( (備選備選) )第第2 2組組( (備選備選) )劑量劑量/ /日日500 mg500 mg670 mg670 mg330 mg330 mg劑量說明劑量說明選次大耐受量選次大耐受量最大耐受量最大耐受量治療量范圍治療量

21、范圍人數(shù)人數(shù)6-86-8人人6-86-8人人6-86-8人人用藥次數(shù)用藥次數(shù)每日每日1 1次次每日每日1 1次次每日每日1 1次次用藥時(shí)間用藥時(shí)間7 7天天7 7天天7 7天天備注備注第第1 1組無不良組無不良反應(yīng)時(shí)選用反應(yīng)時(shí)選用第第1 1組有不良反組有不良反應(yīng)時(shí)選用應(yīng)時(shí)選用第22頁/共31頁觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 人口學(xué)特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職人口學(xué)特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業(yè)業(yè)重要生命體征：試驗(yàn)前后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、重要生命體征：試驗(yàn)前后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫，呼吸、血壓、體溫，EKGEKG。實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察試驗(yàn)前后三大常規(guī)，肝腎功能，實(shí)驗(yàn)室檢查：觀

22、察試驗(yàn)前后三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗(yàn)出凝血試驗(yàn)其他檢查：觀察試驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、其他檢查：觀察試驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、B B超（肝、超（肝、膽、脾、胰）膽、脾、胰）依從性：按時(shí)按量用藥，未服其他藥物或食物依從性：按時(shí)按量用藥，未服其他藥物或食物不良反應(yīng)：注意心理作用，防止暗示受試者不良反應(yīng)：注意心理作用，防止暗示受試者觀察時(shí)間：至少用藥后觀察時(shí)間：至少用藥后24h24h，有不良反應(yīng)觀察至消，有不良反應(yīng)觀察至消失失第23頁/共31頁耐受反應(yīng)觀察表耐受反應(yīng)觀察表不適主訴不適主訴 無無 有有用藥局部反應(yīng)用藥局部反應(yīng) 無無 有有皮疹皮疹 無無 有有瘙癢瘙癢 無無 有有鞏膜黃染鞏膜黃染 無無 有有皮

23、下出血皮下出血 無無 有有 鼻衄鼻衄 無無 有有鼻塞鼻塞 無無 有有牙齦出血牙齦出血 無無 有有頭暈頭暈 無無 有有心悸心悸 無無 有有胸悶胸悶 無無 有有失眠失眠 無無 有有.（如填寫（如填寫“有有”，則需再記錄至不良事件表），則需再記錄至不良事件表）第24頁/共31頁 不良事件記錄不良事件記錄 開始日期開始日期| | | | | | | | |年年| | | | | |月月| | | | | |日日 結(jié)束日期結(jié)束日期| | | | | | | | |年年| | | | | |月月| | | | | |日日 嚴(yán)重程度：嚴(yán)重程度： 輕度，中度，重度輕度，中度，重度 藥物關(guān)系：肯定有關(guān)，可能有關(guān)

24、，藥物關(guān)系：肯定有關(guān)，可能有關(guān)， 無法判定，可能有關(guān)，肯定無法判定，可能有關(guān)，肯定無關(guān)無關(guān) 多次用藥處理：多次用藥處理： 繼續(xù)用藥，停用藥物繼續(xù)用藥，停用藥物 結(jié)果：恢復(fù)，未恢復(fù)，留后遺癥，結(jié)果：恢復(fù)，未恢復(fù)，留后遺癥， 死亡，不知道死亡，不知道 備注：備注：第25頁/共31頁質(zhì)量控制（各種質(zhì)量控制（各種SOPSOP） I I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障 搶救藥品齊全搶救藥品齊全 人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn)人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗(yàn)師、藥師培訓(xùn) 標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水 血壓測(cè)定：臥位血壓測(cè)定：臥位 活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出汗為宜活動(dòng)限定：輕微運(yùn)動(dòng)，不出

25、汗為宜 實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室：質(zhì)控 藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處藥品管理：保存、發(fā)放與服用時(shí)間、試驗(yàn)后處理理 數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄第26頁/共31頁統(tǒng)計(jì)學(xué)家的任務(wù)與分析方法統(tǒng)計(jì)學(xué)家的任務(wù)與分析方法 體重入組的隨機(jī)號(hào)體重入組的隨機(jī)號(hào) 統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析 描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，描述性統(tǒng)計(jì)分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)或最大值、最小值、中位數(shù) 推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考

26、慮推斷性統(tǒng)計(jì)分析：僅供臨床專家考慮 設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，設(shè)計(jì)與定量計(jì)算涉及：量效關(guān)系，LD10, LD10, ED50, PD-PKED50, PD-PK 統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計(jì)軟件 完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書第27頁/共31頁不良反應(yīng)逐一分析詳表不良反應(yīng)逐一分析詳表名稱名稱劑量劑量嚴(yán)重嚴(yán)重程度程度處理處理出現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間時(shí)間消失消失時(shí)間時(shí)間最后最后結(jié)果結(jié)果與藥物與藥物相關(guān)相關(guān)備注備注頭暈頭暈670mg670mg輕輕未處理未處理03-5-603-5-603-5-603-5-6 恢復(fù)恢復(fù)可能有關(guān)可能有關(guān) 血壓下降血壓下降670mg670m

27、g輕輕未處理未處理03-5-603-5-6 未恢復(fù)未恢復(fù)可能無關(guān)可能無關(guān)正常波正常波動(dòng)范圍動(dòng)范圍第28頁/共31頁試驗(yàn)總結(jié)試驗(yàn)總結(jié)期臨床試驗(yàn)的安全劑量期臨床試驗(yàn)的安全劑量推薦推薦期臨床研究的劑量和理由期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個(gè)例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析專業(yè)分析第29頁/共31頁討論討論 注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性注意設(shè)計(jì)合理性、可操作性 不宜從假想的不宜從假想的IIII期試

28、驗(yàn)反推期試驗(yàn)反推I I期用藥量期用藥量 安慰劑設(shè)置價(jià)值有限安慰劑設(shè)置價(jià)值有限 僅是耐受性探索，僅是耐受性探索，IIII期單次用藥量的參考期單次用藥量的參考 中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn) 1/31/3至至2/32/3的毒性反應(yīng)不能從動(dòng)物試驗(yàn)中反應(yīng)，動(dòng)物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍的毒性反應(yīng)不能從動(dòng)物試驗(yàn)中反應(yīng)，動(dòng)物試驗(yàn)安全時(shí)人體試驗(yàn)仍應(yīng)小心應(yīng)小心 安全第一，一旦受試者致死，將會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)研究過程徹底調(diào)查安全第一，一旦受試者致死，將會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)研究過程徹底調(diào)查第30頁/共31頁結(jié)束結(jié)束 謝謝謝謝 ！Email: http:/www.DrugC 第31頁/共31頁

29、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 總數(shù)總數(shù) 20-40 20-40 人，每人每天只用人，每人每天只用1 1個(gè)劑量個(gè)劑量 確定起始劑量和最大劑量確定起始劑量和最大劑量 在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)在起始和最大劑量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6-86-8個(gè)劑量組個(gè)劑量組 試驗(yàn)從低劑量組開始，用試驗(yàn)從低劑量組開始，用 2-4 2-4 人，接近預(yù)計(jì)的治療人，接近預(yù)計(jì)的治療量后，每組量后，每組 6-8 6-8 人人 第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試第一個(gè)劑量組試驗(yàn)完畢后，方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組試驗(yàn)驗(yàn) 有時(shí)單次給藥量可在有時(shí)單次給藥量可在1 1日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法日內(nèi)分次給予（如滴鼻液無法大

30、量用藥，服藥體積過大等）大量用藥，服藥體積過大等）第10頁/共31頁 單次給藥試驗(yàn)遞增方案單次給藥試驗(yàn)遞增方案( (爬坡試驗(yàn)）爬坡試驗(yàn)）(1) (1) 費(fèi)氏遞增法費(fèi)氏遞增法( (改良改良 Fibonacci Fibonacci 法法):): 開始遞增快開始遞增快, ,以后按以后按+1/3+1/3遞增遞增, ,即即 +100%, +67%, +50%, +100%, +67%, +50%, +30%+35%, +30%+35%, 以后均按以后均按 +1/3 +1/3 遞增遞增 I I 期臨床研究的遞增方案期臨床研究的遞增方案-試驗(yàn)次數(shù)試驗(yàn)次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3

31、 4 5 6 7 8 9 10 11 12 11 12 費(fèi)氏遞增費(fèi)氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 5038 501/1 1/1 遞增遞增 1 2 4 8 16 32 64 1281 2 4 8 16 32 64 1281/2 1/2 遞增遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 8758 871/3 1/3 遞增遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 1 1.3 1.8

32、2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 2418 24-(2)-(2)定比遞增法定比遞增法 +1/1+1/1危險(xiǎn)危險(xiǎn),+1/3,+1/3太慢太慢,+1/2,+1/2也也少用少用第14頁/共31頁 舉舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)例：某藥口服臨床前藥效及毒性結(jié)果果 小鼠急性小鼠急性 LD50LD503000 mg/kg, 3000 mg/kg, LD10 LD101900 mg/kg 1900 mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED200 mg/kg200 mg/kg 大鼠急性大鼠急性 LD50LD501000mg/kg1000mg/kg 最小有效量最小有效量MEDMED1

33、00 mg/kg100 mg/kg 長毒的最低有毒量長毒的最低有毒量360 mg/kg360 mg/kg 家犬長毒試驗(yàn)中的最低有毒量家犬長毒試驗(yàn)中的最低有毒量180 mg/kg180 mg/kg 長毒的最大耐受量長毒的最大耐受量 60 mg/kg 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量同類藥物，人體治療量10mg/kg 10mg/kg 600 mg600 mg第15頁/共31頁 續(xù)前例：起始劑量估算（續(xù)前例：起始劑量估算（mg/kgmg/kg） mg/kgmg/kg Blach well Dollery Blach well Dollery FibonacciFibonacci LD50 LD50 長毒有毒量長毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有最低有毒量毒量 小鼠小鼠 3000/600 3000/600 200/100 200/100 1900/1001900/100 5.0 5.0 2.0 2.0 1919大鼠大鼠 1000/600 360