細(xì)胞因子概述

1、1 促炎細(xì)胞因子1.1 白介素-1(interleukin-1，IL-1)  IL-1是一種能激活多種免疫和炎癥細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子，主要由單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌. IL-1包括兩種由不同基因編碼產(chǎn)生的分子質(zhì)量均為17 ku左右的多肽分子IL-1a(p15.0)和IL-1b(p17.0)，前者為分泌型，而后者則多與細(xì)胞結(jié)合. IL-1b能通過(guò)自分泌或旁分泌刺激其他CK和炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，誘發(fā)抗原提呈細(xì)胞表面免疫分子的表達(dá)，為T淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞的增生、分化，介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌，由此激活補(bǔ)體，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫介導(dǎo)的組織損傷

2、過(guò)程.此外，IL-1b還能促進(jìn)血管內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，趨化中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞進(jìn)入腸道病變部位，從而引起一系列腸道炎癥反應(yīng)和組織破壞，其細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)與UC的炎癥程度成正相關(guān)，可作為臨床上判斷疾病嚴(yán)重程度和療效的指標(biāo)1.1.2 白介素-6(IL-6)  IL-6主要由活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，其生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1b. IL-6可以通過(guò)STAT-3途徑激活NK-kB而誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的極化表達(dá)，后者是在炎性腸病患者中性粒細(xì)胞-上皮細(xì)胞間相互作用中起重要作用的一種黏附顆粒.因而，在慢性腸道炎癥的發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要

3、的作用2. IL-6在急性炎癥反應(yīng)中的作用主要表現(xiàn)為對(duì)多種細(xì)胞的促炎作用和誘導(dǎo)肝組織產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白，故活動(dòng)期CD患者的血清IL-6水平比健康成人顯著升高.1.3 白介素-8(IL-8)  IL-8是一種強(qiáng)而有力的中性粒細(xì)胞趨化和活化因子，由單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF和外源性因子細(xì)菌多糖(LPS)的刺激下產(chǎn)生，主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活性和吞噬作用，對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用.目前認(rèn)為TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨

4、化因子所介導(dǎo)的.UC患者IL-8水平顯著升高，且與病灶的大體炎癥程度成正相關(guān)，尤其是有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的隱窩膿腫的潰瘍性結(jié)腸炎患者，其mRNA檢測(cè)可作為臨床上判斷疾病嚴(yán)重程度和療效的指標(biāo).1.4 白介素-12(IL-12)  IL-12是由一分子質(zhì)量為40 ku的p40亞基及一分子質(zhì)量為35 ku的p35亞基組成的分子質(zhì)量為70 ku的雜二聚體(p70). p35由T、B、NK細(xì)胞及單核細(xì)胞等產(chǎn)生，p40主要由活化的單核細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生. IL-12是最強(qiáng)的NK細(xì)胞激活因子，能促進(jìn)CD4+Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，刺激NK和T細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IFN-g

5、、IL-2、TNF-a、GM-CSF、IL-3、IL-8等，再通過(guò)這些遞質(zhì)發(fā)揮作用.已報(bào)道IL-12在IBD患者尤其是CD患者的血清有明顯升高.1.5 白介素-15(IL-15)  IL-15與IL-2相似，也是由不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生.他以IL-2rb和g鏈的成分作為其信號(hào)傳導(dǎo)，可結(jié)合T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞以及上皮細(xì)胞的相應(yīng)受體，促進(jìn)這些細(xì)胞的活化、增生，抑制其凋亡以及促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的合成，如促進(jìn)T細(xì)胞分泌TNF-a、IFN-g.中重度活動(dòng)的UC患者表達(dá)IL-15的外周血單核細(xì)胞百分比增加，可能是因?yàn)轶w內(nèi)細(xì)胞激活而使血清IL-15釋放增加.活動(dòng)性IBD治療2

6、wk內(nèi)表達(dá)IL-15的細(xì)胞數(shù)下降.1.6 白介素-16(IL-16)  IL-16是趨化因子，可由CD8+T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞受刺激而分泌，主要通過(guò)CD4途徑起作用，但可不依賴CD4作用于靶細(xì)胞. IL-16可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，TNF-a，IL-15等，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究.1.7 白介素-17(IL-17)  白介素-17是一相對(duì)分子質(zhì)量為Mr(20-30)×103的糖蛋白，主要由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生. IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)和促進(jìn)炎癥發(fā)生過(guò)程中的一種重要的可溶性因子.他可促進(jìn)中性

7、粒細(xì)胞的發(fā)育成熟，并且刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等產(chǎn)生IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎癥遞質(zhì)，增加纖維母細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá).另外，IL-17還可促進(jìn)補(bǔ)體C3等急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，在炎癥發(fā)生過(guò)程中起重要的調(diào)控作用.UC腸道病變部位的腸黏膜固有層單個(gè)核細(xì)胞(1amina propria mononuclear cells，LPMC)分泌IL-6和IL-8均明顯高于非病變組織，而且IL-6的濃度與該部位LP-CD4+T分泌的IL-17濃度呈正比，提示局部腸道組織存在的大量IL-17可促進(jìn)局部炎癥性細(xì)胞因

8、子的分泌，從而導(dǎo)致局部腸道炎癥的發(fā)生.抗IL-l7抗體能明顯抑制IL-6和IL-8的產(chǎn)生，而且與抗體的劑量有關(guān)，這提示IL-l7在腸道炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生過(guò)程中起重要作用，同時(shí)也說(shuō)明阻斷IL-17的產(chǎn)生可能是治療UC的一種有效的新方法.1.8 腫瘤壞死因子-a(TNF-a)  TNF是由Carswell et al于1975年發(fā)現(xiàn)并命名的.根據(jù)細(xì)胞來(lái)源和分子結(jié)構(gòu)的不同，可分為a型和b型，目前研究較多的是TNF-a.分泌型TNF-a是一種17 ku的非糖蛋白，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生.他可以通過(guò)TNFR1、TNFR2兩種受體的介導(dǎo)，誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合

9、體(major histocompatibility complex，MHC)-II類抗原在結(jié)腸上皮中的表達(dá)；還可以增強(qiáng)血管ICAM-1的分泌，影響血栓形成和纖維蛋白溶解3.同時(shí)，TNF-a能促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的分泌和IL-8基因的表達(dá)，及上調(diào)T細(xì)胞、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)目. TNF-a不僅能刺激巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌花生四烯酸代謝物、CK和蛋白酶，還能吞噬細(xì)胞產(chǎn)物和補(bǔ)體片段引起細(xì)胞壞死、間質(zhì)中蛋白質(zhì)破壞和水腫的發(fā)生，從而促進(jìn)胃腸細(xì)胞的組織損害.此外，TNF-a可協(xié)同IFN-g改變腸上皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和屏障特性，導(dǎo)致黏膜通透性增加.另外，TNF-a還可誘導(dǎo)結(jié)腸

10、上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)UC的發(fā)生.CD患者外周血單核細(xì)胞中TNF-a產(chǎn)生增多，血清TNF-a水平也升高(在結(jié)腸CD中最高)，與疾病活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相符.因此，測(cè)定TNF-a對(duì)了解IBD患者的病變程度和活動(dòng)度具有重要意義.而抗TNF抗體治療能明顯減少糞便中的炎性趨化因子，改善疾病狀態(tài)4，目前已有成功報(bào)道5.1.9 干擾素-g(IFN-g)  IFN分為I型和II型，I型包括IFN-a和IFN-b，II型又稱IFN-g. IFN-g是一種同二聚體糖蛋白，由Th1淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生.他的免疫調(diào)節(jié)活性最強(qiáng)，抗病毒作用弱，是強(qiáng)有力的吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活物，使各類細(xì)

11、胞表達(dá)MHC-II類抗原，使上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)ICAM-1增加，促進(jìn)T、B細(xì)胞分化，激活中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的發(fā)生.IFN-a主要由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，其免疫調(diào)節(jié)作用弱于IFN-g.有報(bào)道，IFN-g能下調(diào)IBD患者局部IL-8 的分泌6.1.10 單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1(MCP-1)  MCP-1是一種化學(xué)趨化因子，Mr13 000-15 000，他特別吸引單核細(xì)胞，其機(jī)制是激活單核細(xì)胞上的黏附因子表達(dá)，刺激單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6，促進(jìn)腸道炎癥產(chǎn)生.正常人腸黏膜表面上皮有MCP-1蛋白存在，但UC患者不但表面上皮有MC

12、P-1蛋白存在，而且黏膜固有層上多種細(xì)胞中均存在此種蛋白，炎癥局部腸黏膜MCP-1 mRNA表達(dá)增加2 抗炎細(xì)胞因子2.1 白介素-4(IL-4)  IL-4主要由激活的淋巴細(xì)胞合成，可以抑制其他細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a產(chǎn)生，并抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和移動(dòng)，抑制超氧化物陰離子形成，而且存在劑量效應(yīng)關(guān)系.他還可以誘導(dǎo)IL-1a產(chǎn)生，提高IL-1ra/IL-1的比值，抑制PGE2，有較強(qiáng)的抗炎功能，對(duì)維持腸道免疫起重要作用. UC患者的IL-4分泌細(xì)胞數(shù)減少，IL-4 mRNA表達(dá)及蛋白分泌明顯減少，提示IL-4與UC的發(fā)病有關(guān)，而且可

13、作為監(jiān)測(cè)疾病程度的一個(gè)指標(biāo)7.2.2 白介素-5(IL-5)  IL-5主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，是一種最強(qiáng)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，作用于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞，誘導(dǎo)B細(xì)胞的增生和分化. IL-5的表達(dá)有些類似IL-4.已發(fā)現(xiàn)，CD患者腸切除后，其早期復(fù)發(fā)的部位IL-5 mRNA的表達(dá)增多.相較于對(duì)照組，活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者IL-5 mRNA 水平也明顯升高8.2.3 白介素-10(IL-10)  IL-10又名細(xì)胞因子合成抑制因子，是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要

14、通過(guò)抑制激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)揮有效功能，在穩(wěn)定腸道黏膜內(nèi)環(huán)境中發(fā)揮重要作用. IL-10可以保護(hù)對(duì)IBD有抑制作用的淋巴細(xì)胞，且可以抑制由其介導(dǎo)的宿主自發(fā)免疫反應(yīng)，在中斷致癌作用方面也有重要意義9-10.已知，IL-10缺失(IL-10-/-)能導(dǎo)致自發(fā)性的由Th1 T細(xì)胞介導(dǎo)的類似于CD的結(jié)腸炎11-12，低水平的IL-10也與CD的復(fù)發(fā)密切相關(guān).而UC患者T淋巴細(xì)胞中的IL-10 mRNA水平呈顯著性提高，IL-10陽(yáng)性細(xì)胞在結(jié)腸中出現(xiàn)的頻率也明顯增高.即使是在非炎性反應(yīng)的回腸，T淋巴細(xì)胞中的IL-10 mRNA水平也有所提高13-14.因IL-10可抑制Th1細(xì)胞因

15、子如IL-2和IFN-a的產(chǎn)生，進(jìn)而阻止炎癥的發(fā)生，故結(jié)腸T淋巴細(xì)胞中IL-2，IFN-g以及TNF-a mRNA 的水平有所下降.實(shí)際上，其IL-2，IFN-g，TNF-a及TGF-b陽(yáng)性細(xì)胞含量在計(jì)數(shù)時(shí)可以忽略不計(jì).有報(bào)道，腺病毒載體編碼的IL-10的基因治療策略可能是一種有效的治療CD的方法15.2.4 白介素-13(IL-13)  IL-13主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，其結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用與IL-4有相似之處，IL-13像IL-4一樣抑制單核細(xì)胞分泌前炎性遞質(zhì)和下調(diào)有細(xì)胞毒性的單核細(xì)胞功能，但他們的受體不同，抑制或刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆及NK細(xì)

16、胞的功能亦不同.另外IL-13能上調(diào)單核細(xì)胞呈遞抗原的能力.有研究顯示活動(dòng)性IBD患者IL-13的抗炎能力下降.但關(guān)于UC患者結(jié)腸組織內(nèi)IL-13含量的報(bào)道，結(jié)果不一16-17.2.5 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)  TGF-b可以抑制胃腸道炎癥反應(yīng)10. CD患者LPMC中TGF-b1含量明顯少于對(duì)照組，而UC患者則正好相反，這一現(xiàn)象可能是Th不同極化作用的結(jié)果，而炎癥的長(zhǎng)期存在可能與TGF-b1在兩組患者中的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)18.另有發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞可能通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)在CD的發(fā)生中起重要作用，后

17、者與TGF-b的刺激成正比19.2.6 表皮生長(zhǎng)因子(epiodermal growth factor，EGF)  EGF是有53個(gè)氨基酸的單鏈多肽，他可增加黏膜DNA、RNA和蛋白質(zhì)的含量，刺激組織的生長(zhǎng)和修復(fù)，具有保護(hù)胃腸黏膜的作用.已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)注射EGF能明顯減輕結(jié)腸的潰瘍和炎癥，且明顯減低結(jié)腸組織中髓過(guò)氧化酶的活性，用復(fù)原腸上皮，但由結(jié)腸內(nèi)灌注EGF并沒(méi)有減輕結(jié)腸的破壞，說(shuō)明體內(nèi)注射EGF可通過(guò)其黏膜的保護(hù)機(jī)制減輕UC的黏膜損傷和炎癥20.3  其他具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子3.1 白介素-7(IL-7)  

18、IL-7是淋巴細(xì)胞發(fā)展中不可缺少的細(xì)胞因子，但其在外周非淋巴組織中的作用尚不清楚.已證明，腸上皮細(xì)胞能產(chǎn)生IL-7，后者可以調(diào)節(jié)表達(dá)IL-7受體(IL-7R)的黏膜淋巴細(xì)胞的增生，即黏膜IL-7/IL-7R依賴信號(hào)，在慢性腸道炎癥的發(fā)展中起重要作用21.3.2 白介素-18(IL-18)  IL-18又名IFN-g誘導(dǎo)因子(IGIF)，由活化的巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生. IL-18前體為編碼192個(gè)氨基酸的多肽，該前體物質(zhì)包含了一段35個(gè)氨基酸的罕見(jiàn)先導(dǎo)肽序列，無(wú)N-端糖基化位點(diǎn)和野生型疏水信號(hào)肽，其加工成熟類似IL-1b，即IL-18的前體必須與IL-1b-轉(zhuǎn)換酶(ICE

19、)相結(jié)合，才能發(fā)揮其生物學(xué)活性.已發(fā)現(xiàn)，IL-18能促進(jìn)T細(xì)胞及NK細(xì)胞中IFN-g的合成22，減少IL-10的含量，在CD的發(fā)病中起調(diào)節(jié)作用23.3.3 白介素-23(IL-23)  近來(lái)發(fā)現(xiàn)，IL-23可能是腸道炎癥的重要遞質(zhì)，通過(guò)作用于CD4+記憶淋巴細(xì)胞，保持Th1細(xì)胞的記憶反應(yīng)，在宿主抵御外來(lái)菌侵襲中起重要作用24.3.4 趨化因子(chemokine) 已發(fā)現(xiàn)，由結(jié)腸及其他腸道上皮組織表達(dá)的b趨化因子CCL20，其受體CCR6的缺乏將減少嚴(yán)重的腸道病理變化，即CCR6/CCL20軸在體內(nèi)腸道免疫方面的作用不可忽視25.另有抗炎的趨化

20、因子治療，包括IL-6受體抗體，IL-12抗體等，亦見(jiàn)于報(bào)道5.   總之，細(xì)胞因子在IBD免疫發(fā)病過(guò)程中起重要作用.目前，已開(kāi)展了大量針對(duì)細(xì)胞因子的治療策略，并已在臨床應(yīng)用IL-10及抗TNF單克隆抗體等治療IBD的研究方面，取得一定療效，有良好的應(yīng)用前景.然而，在IBD免疫發(fā)病過(guò)程中，各細(xì)胞因子的具體作用及相互聯(lián)系，以及關(guān)于細(xì)胞因子的具體治療方案，尚待進(jìn)一步研究.3      參考文獻(xiàn)1    Gan H, Ouyang Q, Jia D, Xia Q. Activati

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