除菌過濾質(zhì)量風險評估課件知識

1、【最新資料，WOR文檔，可編輯修改】目錄1. 前言2. 風險評估目的3. 風險評估范圍4. 風險評估小組5. 評估流程6. 風險等級評估方法（FMEA說明7. 過濾除菌的相關(guān)措施8. 支持性文件9. 風險評估實施10. 風險評估結(jié)論1. 前言我公司凍干粉針劑生產(chǎn)車間，根據(jù)國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）附錄及產(chǎn)品特性、工藝流程及相應(yīng)法律制度要求，采用除菌過濾工藝生產(chǎn)無菌制劑，依據(jù)2010版GM附錄第七十五條（非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當符合的要求）規(guī)定，本著對生產(chǎn)安全和有效性進行風險評估，以期對其生產(chǎn)安全風險能正確認識并采取降低安全風險意見的控制措施，使生產(chǎn)質(zhì)量及風險降低到可以接受的水平

2、。2. 風險評估目的2.1. 評估除菌過濾工藝的可靠性；22提出降低預(yù)防微生物污染措施實施過程中可能發(fā)生質(zhì)量風險的措施；23根據(jù)風險評估的結(jié)果確定的驗證活動范圍及深度。3. 風險評估范圍本次評估僅限于對凍干粉針劑車間除菌過濾工藝可能存在的潛在風險的評估，其它與除菌過濾無關(guān)的質(zhì)量風險不在此次評估范圍內(nèi)。4. 風險評估小組本次質(zhì)量風險評估項目為“除菌過濾工藝”，因此選擇的成員的資質(zhì)應(yīng)對該項目有相適應(yīng)的科學(xué)知識及經(jīng)驗，為此特確定以下人員為本次質(zhì)量風險評估小組成員：質(zhì)量風險評估小組成員姓名部門職務(wù)組內(nèi)職務(wù)簽名日期5. 評估流程5.1. 列出公司在除菌過濾工藝采取的防止微生物污染的措施；52對各項措施進

3、行風險等級評估：本次進行風險評估所用的方法遵循FMEAJ術(shù)（失效模式與影響分析）；5.3. 提出預(yù)防質(zhì)量風險發(fā)生的措施，以及根據(jù)風險評估的結(jié)果確定的驗證活動范圍及深度。6. 風險等級評估方法（FMEA說明進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：6.1. 風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險；6.2.風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上；6.3. 嚴重程度（S）:主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為五個等級：嚴重程度（S）描述毀滅性（5）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，此風險導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用，

4、直接違反GMP原則，危害人體健康。嚴重（4）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用；直接影響GM晾則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動。中等（3）影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回，不符合GM原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。微小（2）盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。可忽略（1）盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小

5、影響64可能性程度（P）:測定風險產(chǎn)生的可能性。工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述發(fā)生率咼（5）基本確定，每次均會發(fā)生。發(fā)生率較咼（4）必然的問題，幾乎每次都發(fā)生。發(fā)生率中度（3）反復(fù)出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生。發(fā)生率偏低（2）偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生。發(fā)生率低（1）不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。6.5.可檢測性（D）:在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，疋義如下：可檢測性（D）描述無法檢測(5)不可能檢測到難檢測(4)問題總是檢測不到，沒有可行的檢測手段，可認為是無法檢測到的能檢測(3)冋題有時能被檢測到，但是

6、更傾向于檢測不到。較易檢測(2)出了問題有方法能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到。易檢測(1)只要出了問題就能被檢測到。6.6.RPN（風險優(yōu)先系數(shù)）計算：將各不同因素相乘；嚴重程度*可能性程度*可檢測性二可獲得風險系數(shù)（RPN=S*P*D）6.6.1. RPN>36或嚴重程度=5高風險水平：此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應(yīng)先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴重程度為5時，導(dǎo)致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大等于186.6.2. 36>RPN>18中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可

7、檢測性及（或）降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗證。6.6.3. RPNW17低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。7. 過濾除菌的相關(guān)措施7.1. 凍干粉針劑產(chǎn)品依據(jù)產(chǎn)品特性以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。過濾除菌采用0.22卩m（或0.2卩m的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。除菌過濾器及濾芯在使用前經(jīng)過滅菌處理，滅菌參數(shù)及效果經(jīng)過驗證確認。7.2. 除菌過濾器在使用前及使用后均對其進行濾芯完整性測試，以便保證過濾過程的完整性。測試方法采用起泡點試驗法，測試結(jié)果均有記錄。7.3. 除菌過濾器濾芯按每一品種采用專用濾芯

8、，防止了污染及交叉污染。規(guī)定濾芯最大使用次數(shù)，防止因過度使用造成的風險因素。7.3.1. 親水性濾芯的更換（濾芯的完整性合格的情況下）731.1. 洗瓶機循環(huán)水過濾器濾芯正常生產(chǎn)時每兩周更換一次，若壓差超過規(guī)定范圍應(yīng)及時清洗和更換。7.3.1.2. 在線滅菌的濾芯（如藥液二級過濾系統(tǒng)的濾芯）一級濾芯每次使用更換新濾芯，更換下的濾芯用于二級過濾使用。7.3.1.3. 工藝用水的過濾器或濾芯每半年更換一次。7.3.2. 疏水性濾芯的更換（濾芯的完整性合格的情況下）7.3.2.1. 聚丙烯疏水性濾芯每兩年更換一次7.3.2.2. 聚四氟乙烯疏水性濾芯每一年更換一次7.4. 過濾除菌工藝應(yīng)經(jīng)過驗證，每

9、次過濾壓力采用0.20MPa,防止因過壓力過大造成的風險因素7.5. 每一品種過濾除菌時間均不得超過4小時，防止因使用時間過長造成的風險因素8. 支持性文件序號文件名稱文件編號備注1過濾器濾芯使用管理標準2除菌過濾系統(tǒng)完整性測試SOP3Integtest4.0型完整性測試用使用SOP4相關(guān)工藝文件詳見具體產(chǎn)品工藝類文件9.風險評估實施9.1. 評估要點9.1.1. 濾芯材質(zhì)。9.1.2. 除菌過濾過程。9.1.3. 濾芯處理。9.1.4. 過濾器處理。9.2. 風險評估實施內(nèi)容:除菌過濾質(zhì)量風險分析米取措施前米取措施后編號子步驟風險影響S原因P控制措施DRPN風險水平采取的措施SPDRP【d狀

10、態(tài)是否引進新風險01濾芯材質(zhì)溶出物質(zhì)可能會對使用者造成危害5材質(zhì)不適用3按產(chǎn)品特點選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測460咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1133可接受否細菌存活能力影響藥品質(zhì)量5材質(zhì)不適用3按產(chǎn)品特點選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測460咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否細菌截影響截留效4材質(zhì)不適用2選用合適材質(zhì)324中等風按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不1122可接否留能力果且經(jīng)第三方檢測險需采取額外措施。受濾芯重復(fù)使用細菌截留能力影響截留效果4材質(zhì)不適用2選用合適材質(zhì)且經(jīng)第三方檢測324中等風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否與藥物的相溶性影響藥品質(zhì)量

11、5材質(zhì)不適用3選用合適材質(zhì)且經(jīng)過企業(yè)驗證460咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1133可接受否02除菌過濾人員操作的不規(guī)范。無法達到除菌目的，污染產(chǎn)品5人員變更、人員培訓(xùn)不到位或未嚴格執(zhí)行清潔程序。2人員必須經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上岡操作220咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否過濾前藥液帶菌量過多細菌無法全部截留5配液過程引入11、控制原輔料帶菌量2、生產(chǎn)器具按要求清潔火菌3、過濾后檢查無菌315咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否過濾壓力過大影響截留效果，可能造成產(chǎn)品污染4未按要求操作2QA檢查，監(jiān)控工藝參數(shù)216低風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外

12、措施。1122可接受否無減壓閥5安裝壓縮空氣減壓閥120中等風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否過濾時間過長影響截留效果，可能造成產(chǎn)品污染4藥液過量1按生產(chǎn)量選擇合適過濾器14低風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否壓力不足1安裝配套的壓縮空氣系統(tǒng)14低風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否潔凈區(qū)環(huán)境超標可能會污染過濾后藥液，從而污染產(chǎn)品5空調(diào)系統(tǒng)存在21、制訂合理的維護保養(yǎng)制度2、定期維護保養(yǎng)，定期監(jiān)控330咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。2228可接受否為定期火菌消毒21、制定合理的消毒周期2、定期進行消毒處理，定期監(jiān)控330咼風險

13、按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。2228可接受否03濾芯濾芯清潔滅菌不徹底微生物污染產(chǎn)品5未嚴格執(zhí)行清潔火菌程序2人員經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作220咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，加強人員清場培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的考核1122可接受否未達到火菌效果4在設(shè)備性能驗證中做好性能驗證的評估360咼風險進步兀善設(shè)備性能驗證文件1111可接受否濾芯破損污染產(chǎn)品5使用前及使用過程破損2使用前及使用后分別做起泡點實驗220咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否完整性測試儀假陰性1定期校驗校準設(shè)備210咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否使用次數(shù)過多無法保證無菌生產(chǎn)4未規(guī)疋濾心最大使用

14、次數(shù)21、規(guī)定濾芯最大使用次數(shù)2、QA監(jiān)督濾芯使用情況216低風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否選錯濾-H-心交叉污染5使用了其他品種的濾芯2需使用濾芯時，由崗位操作人員憑生產(chǎn)指令向濾芯管理員領(lǐng)用相應(yīng)的濾芯220咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1111可接受否多品種交叉污染5未使用專用3制訂濾芯管理標準，規(guī)345咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不1111可接否使用同一濾芯濾芯定每一品種使用專用濾芯需采取額外措施。受04過濾器與濾芯不配套影響過濾效果4未選用配套濾芯；4建立合格濾芯供應(yīng)商，購入配套濾芯232中等風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，不需采取額外措施。1122可接受否清潔滅菌不徹底污染產(chǎn)品5未嚴格執(zhí)行清潔火菌程序2人員經(jīng)培訓(xùn)合格后方能上崗操作220咼風險按現(xiàn)有文件執(zhí)行，加強人員清場培訓(xùn)及培訓(xùn)效果的考核1122可接受否未達到火菌效果4在火菌設(shè)備性能驗證中做好火菌性能驗證的評估360咼風險進步完善滅菌設(shè)備性能驗證文件1111可接受否10.風險評估結(jié)論經(jīng)質(zhì)量風險評估小組成員共同對以上所列4個項目進行風險評估后，可確認目前我公司采取的過濾除菌工藝適用于公司日常生產(chǎn)操作，可以確定我公司凍干粉針劑生產(chǎn)車間制劑生產(chǎn)過程中使用過濾除菌方式是可靠的。同時應(yīng)注意以下幾點