大環(huán)內(nèi)脂課件

1、大環(huán)內(nèi)脂Chapter 40Macrolides, Lincomycins and vancomycin大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素及萬古霉素第一頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）是一組由2個(gè)脫氧糖分子與一個(gè)含1416個(gè)碳原子大脂肪大脂肪(zhfng)族內(nèi)酯族內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成的具有相似抗菌作用的一類化合物。第二頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂 1. 14元大環(huán)內(nèi)酯類：元大環(huán)內(nèi)酯類： 紅霉素、紅霉素、 克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素 2. 15元大環(huán)內(nèi)酯類：元大環(huán)內(nèi)酯類： 阿奇霉素阿奇霉素 3.16元大環(huán)內(nèi)酯類：元大環(huán)內(nèi)酯類： 麥迪霉素麥迪霉素(mi d mi s)、

2、吉他霉素、螺旋霉素、吉他霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 分 類第三頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂抗菌作用抗菌作用(zuyng)與機(jī)制與機(jī)制作用作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制14元大環(huán)內(nèi)酯類： 競(jìng)爭(zhēng)與23S rRNA （P位）結(jié)合，既阻斷了t-RNA結(jié)合到P位上，也抑制了新合成的肽?；鵷-RNA自A位移至P位，從而阻斷肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌(xjn)蛋白質(zhì)合成。16元大環(huán)內(nèi)酯類 抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)肽?；D(zhuǎn)移酶肽?；D(zhuǎn)移酶14元大環(huán)內(nèi)酯類16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成第四頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂抑抑制制(y(yzh)zh)細(xì)細(xì)菌菌蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成大環(huán)內(nèi)酯類通常通常(t

3、ngchng)為抑菌藥為抑菌藥大劑量為殺菌藥大劑量為殺菌藥第五頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂耐藥機(jī)制(jzh)2.靶位的結(jié)構(gòu)靶位的結(jié)構(gòu)(jigu)改變改變 1.產(chǎn)生產(chǎn)生(chnshng)滅活酶滅活酶紅霉素脂酶和大環(huán)內(nèi)脂2-磷酸轉(zhuǎn)移酶可水解內(nèi)酯鍵，破壞內(nèi)酯環(huán)。產(chǎn)生核糖體甲基化酶，使細(xì)菌核糖體23S rRNA與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合位點(diǎn)甲基化，導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生立體構(gòu)象改變，降低核糖體和大環(huán)內(nèi)酯類的親和力而引起高水平耐藥。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和鏈陽霉素B的作用部位相仿，故他們之間存在交叉耐藥現(xiàn)象。第六頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂耐藥機(jī)制(jzh)3.攝入減少攝入減少(jinsho) 4.外排增多外排增多(zn

4、 du) 編碼主動(dòng)外排系統(tǒng)的基因有mef基因和msr基因細(xì)菌細(xì)胞壁對(duì)藥物的通透性減少5. 核糖體突變核糖體突變堿基點(diǎn)突變： 23S rRNA 結(jié)構(gòu)域區(qū)和區(qū)內(nèi)能與抗生素直接結(jié)合的堿基點(diǎn)突變，可導(dǎo)致抗生素與核糖體親和力下降。核糖體蛋白突變： 使入口通道變窄，不能與藥物結(jié)合，降低藥物與靶位點(diǎn)的結(jié)合能力。第七頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂體內(nèi)(t ni)過程紅霉素不耐酸紅霉素不耐酸(nai sun)，易，易破壞破壞腸衣片腸衣片阿奇霉素，克拉阿奇霉素，克拉(kl)霉霉素耐酸素耐酸食物干擾紅霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收。第八頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂臨床(ln chun)應(yīng)用1鏈球菌感染鏈球菌感染

5、(gnrn)：急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎。2軍團(tuán)菌病軍團(tuán)菌?。?引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。3衣原體、支原體感染衣原體、支原體感染： 結(jié)膜炎、肺炎支原體、肺炎衣原體所致肺炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染、尿道炎、宮頸炎、盆腔炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物(yow)治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素類禁忌證：嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎素類禁忌證：嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。第九頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂臨床(ln chun)應(yīng)用4棒狀桿菌屬感染棒狀桿菌屬

6、感染： 如白喉、棒狀桿菌敗血癥、紅癬等。紅霉素能根除白喉?xiàng)U菌.5其它其它 替代(tdi)青霉素用于對(duì)青霉素過敏的葡萄球菌、鏈球菌或肺炎球菌感染患者。 可作為治療隱孢子蟲病以及弓形體病的備選藥物。 也用于治療敏感細(xì)菌所致的皮膚軟組織感染。第十頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐和腹瀉。2肝損害 長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起(ynq)膽汁郁積性肝炎，常見發(fā)熱、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等，停藥后可恢復(fù)。酯化后藥物如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等對(duì)肝臟的毒性更大，應(yīng)短期減量使用。3耳毒性 大劑量給藥或肝腎疾病患者、老年患者用藥后可引起耳毒性，主要表現(xiàn)為耳鳴、聽力下降，前庭功能亦可受損。第十一

7、頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂不良反應(yīng)4過敏反應(yīng) 偶可出現(xiàn)藥熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，過敏性休克和血管神經(jīng)性水腫極為少見。5其他(qt)：克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢(mèng)或意識(shí)模糊，停藥后癥狀逐漸減輕至消失。 第十二頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂紅霉素（erythromycin）由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得，1952年第一個(gè)用于臨床(ln chun)治療的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1.對(duì)酸不穩(wěn)定，腸溶片或酯化物制劑2.對(duì)青霉素過敏的鏈球菌感染及耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染有效，是治療軍團(tuán)菌病、百日咳、空腸(kngchng)彎曲菌腸炎和支原體肺炎的首選藥3.治療厭氧

8、菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體、溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)感染特點(diǎn)特點(diǎn)(tdin)目前已逐漸被第二、第三代產(chǎn)品替代第十三頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂克拉(kl)霉素對(duì)酸的穩(wěn)定(wndng)，口服吸收迅速完全1.對(duì)酸的穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，降低了胃腸道刺激(cj)2.對(duì)需氧G+球菌、抗嗜肺軍團(tuán)菌、嗜血流感桿菌、支原體、衣原體活性優(yōu)于紅霉素3.抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強(qiáng)者。4.對(duì)革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性，5.與其它藥物聯(lián)合可用于幽門螺桿菌感染和艾滋病病毒感染的治療。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)商品名：克拉仙日本大正公司開發(fā)成功第十四頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂阿奇霉素用于臨床(ln

9、 chun)的惟一的15元大環(huán)內(nèi)酯類1.對(duì)酸穩(wěn)定，降低了胃腸道刺激2.抗嗜肺軍團(tuán)菌、嗜血流感桿菌、支原體、衣原體活性優(yōu)于紅霉素3. 口服吸收快、組織分布廣、細(xì)胞內(nèi)濃度高及t1/2長(zhǎng)（68h）等優(yōu)點(diǎn)，每日給藥一次即可。4.對(duì)革蘭陰性菌具有更高的抗菌活性，5.對(duì)包柔螺旋體作用(zuyng)也較紅霉素強(qiáng)，6.對(duì)肺炎支原體的作用則為大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)(yudin)商品名：維宏、派奇、泰利特、希舒美第十五頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂大環(huán)內(nèi)酯類共性(gngxng)1.抗菌譜較窄，療效肯定，無嚴(yán)重不良反應(yīng) 主要用于治療耐青霉素G以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染及對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素過敏(gum

10、n)的患者2.耐藥性：同類不完全交叉耐藥，與-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥3.能透過細(xì)胞膜，抑制細(xì)菌核糖體50S亞基23S rRNA結(jié)合，阻止肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。4.細(xì)菌與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的核糖體不同，故大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾乎無影響。5. 小劑量抑菌，大劑量殺菌。第十六頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂鏈絲菌產(chǎn)生(chnshng)的林可胺類堿性抗生素作用(zuyng)機(jī)制林可霉素克林霉素氯霉素與細(xì)菌核糖體50S亞基L16蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)合，阻斷肽酰基tRNA從“A”位移至“P”位，使新的氨?；鵷-RNA不能進(jìn)入被占據(jù)的“A”位而抑制(yzh)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；也可作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，阻止70S亞基

11、始動(dòng)復(fù)合體形成；還能清除細(xì)菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣，使細(xì)菌易被吞噬和殺滅。由于由于與紅霉素和氯霉素與紅霉素和氯霉素結(jié)合位點(diǎn)相似，結(jié)合位點(diǎn)相似，且紅霉素與核糖體的親和力較強(qiáng)，故且紅霉素與核糖體的親和力較強(qiáng)，故應(yīng)避免林可霉素類與紅霉素合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。應(yīng)避免林可霉素類與紅霉素合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。林可霉素類林可霉素類： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）第十七頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂林可霉素林可霉素(lincomycin)克林霉素克林霉素(clindamycin)臨床用途：臨床用途： 需氧G+球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性需氧球菌敏感； 厭氧菌

12、感染，無論革蘭陽性或革蘭陰性厭氧菌，均有強(qiáng)大殺菌作用； 易滲入骨髓，金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎 對(duì)肺炎支原體、真菌(zhnjn)和病毒無效林可霉素類林可霉素類： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）第十八頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂耐藥性耐藥性： 核糖體結(jié)合點(diǎn)突變，或藥物誘導(dǎo)(yudo)甲基化酶表達(dá)而修飾核糖體結(jié)合點(diǎn)；藥物的酶解滅活。由于與大環(huán)內(nèi)酯類相同，故與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性。林可霉素類林可霉素類： 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin）不良反應(yīng)不良反應(yīng)：1.胃腸反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝毒性2. 偽膜性腸炎 甲硝唑或萬古霉素通?？捎行?/p>

13、地控制此嚴(yán)重(ynzhng)不良反應(yīng)。（由難辨梭狀芽孢桿菌毒素引起）第十九頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂萬古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬古霉素（norvancomycin）萬古霉素：50年代從東方鏈球菌培養(yǎng)液提取(tq)獲得去甲(q ji)萬古霉素：50年代從諾卡菌屬培養(yǎng)液提取獲得糖肽類抗生素作用機(jī)制作用機(jī)制 可牢固地結(jié)合到敏感菌細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，抑制肽聚糖合成中的糖基轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)肽酶及DD-羧肽酶活性，阻止肽聚糖的進(jìn)一步延長(zhǎng)和交聯(lián)，阻斷構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁堅(jiān)硬結(jié)構(gòu)的高分子肽聚糖合成，造成細(xì)菌因細(xì)胞壁缺陷而破裂死亡第二十頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂萬古霉素 （

14、vancomycin）去甲(q ji)萬古霉素（norvancomycin）抗菌作用抗菌作用(zuyng)：僅對(duì)革蘭陽性菌，特別是革蘭陽性球菌，產(chǎn)生強(qiáng)大殺菌作用，包括敏感葡萄球菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌(gnjn)作用最強(qiáng)的抗生素肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和化膿性鏈球菌對(duì)本類藥物高度敏感，棒狀桿菌和梭形桿菌也有一定敏感性，但放線菌則敏感性較差對(duì)所有革蘭陰性桿菌（極性大，不能穿過革蘭陰性菌外膜）無效厭氧菌無效。萬古霉素類一般對(duì)腸球菌無殺菌作用，但與氨基糖苷類合用可產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用。第二十一頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂萬古霉素 （vancomycin）去甲(q j

15、i)萬古霉素（norvancomycin）耐藥性耐藥性：（一般不易：（一般不易(b y)產(chǎn)生耐藥性）產(chǎn)生耐藥性）對(duì)萬古霉素類耐藥的菌株有兩類： 萬古霉素耐藥腸球菌（VRE） 腸球菌獲得了Van基因(jyn)，Van基因可編碼能修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶，可以D-乳酸或D-絲氨酸替代肽聚糖末端的D-丙氨酸，改變了細(xì)胞壁新生肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合位點(diǎn)，使腸球菌對(duì)萬古霉素類親和力下降而產(chǎn)生耐藥性。第二十二頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂萬古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬古霉素（norvancomycin）耐藥性耐藥性：（一般不易：（一般不易(b y)產(chǎn)生耐藥性）產(chǎn)生耐藥性）2

16、. 萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）（1）細(xì)胞壁增厚: 增加肽聚糖的合成，減少肽聚糖的脫落（2）細(xì)胞壁成分改變： 細(xì)胞壁非谷氨酰胺化的肽聚糖增多，阻止萬古霉素進(jìn)入活性的靶位點(diǎn)（3）青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）變化(binhu)： PBP2超量產(chǎn)生，或 PBP4產(chǎn)生減少。萬古霉素因與過多生成的的游離D-丙 氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，不能有效地作用于靶位而產(chǎn)生耐藥。（4）耐藥質(zhì)粒傳遞第二十三頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂臨床應(yīng)用：1適用于耐青霉素、耐頭孢菌素的革蘭陽性菌所致嚴(yán)重感染，在治療MRSA感染和耐青霉素肺炎球菌感染方面特別有效，是治療包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、膿胸、骨髓炎和軟組織膿腫等MRSA

17、感染的首選藥。2治療對(duì)青霉素類和頭孢菌素類過敏患者的嚴(yán)重葡萄球菌感染。3對(duì)青霉素聯(lián)合氨基糖苷類抗生素耐藥或治療失敗的腸球菌、鏈球菌心內(nèi)膜炎也能奏效，若與慶大霉素合用可增強(qiáng)療效。4萬古霉素口服給藥對(duì)于治療難辨梭桿菌(gnjn)性偽膜性結(jié)腸炎有極好療效。萬古霉素 （vancomycin）去甲(q ji)萬古霉素（norvancomycin）1.口服難吸收，絕大部分經(jīng)糞便排泄，可用于難辨梭狀芽孢桿菌的消化道感染(gnrn)。2.不能肌內(nèi)注射，只能靜脈給藥體內(nèi)過程： 第二十四頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂1不屬于(shy)大環(huán)內(nèi)酯類的藥物是:A紅霉素 B林可霉素 C克拉霉素 D阿奇霉素 E羅紅霉素B第二十五頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂2下列(xili)不屬于影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抗生素是:A青霉素類 B頭孢菌素類 C萬古霉素 D林可霉素 D第二十六頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂3大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌作用機(jī)制是:A影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 B改變胞漿膜(jin m)的通透性 C抑制依賴于DNA的RNA多聚酶 D與核蛋白體50S亞基結(jié)合， 抑制t-RNA移位，阻滯肽鏈延長(zhǎng)D第二十七頁，共二十九頁。大環(huán)內(nèi)脂3易滲入(shnr)骨組織中治療骨髓炎有效藥物是:A紅霉素 B白霉素 C氯