CINV化療相關嘔吐

1、1化療所致惡心與嘔吐 (CINV)發(fā)生機制及治療策略2 了解CINV的發(fā)生機制及多種被認為起主要作用的調(diào)節(jié)因子 了解化療的不同致吐分類中的CINV發(fā)生率 了解CINV的多種危險因素學習目的23預防嘔吐藥物的研發(fā)歷史5-HT3=5羥色胺受體類型3; NK1=神經(jīng)激肽 1.吩噻嗪 (多巴胺)地塞米松大劑量胃復安 (羥色胺)聯(lián)合療法確定預測變量首個5-HT3受體拮抗劑進一步了解遲發(fā)性嘔吐地塞米松和5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合療法首個NK1受體拮抗劑(P物質(zhì))1960s1970s1980s1990s2000s3CINV的病理生理學 45腦干嘔吐中樞1,2 最后區(qū) 化學受體激發(fā)區(qū)(CTZ) 孤束核 迷走神經(jīng)

2、運動背核 P物質(zhì)/神經(jīng)激肽 1 (NK1)受體1 羥色胺/5-HT3受體1CINV的解剖學GI 迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維1羥色胺/5-HT3受體P物質(zhì)/NK1受體1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.2. Grunberg SM，Hesketh PJ. N Engl J Med. 1993;329(24):17901796.Illustration by Kirk Moldoff.56CINV產(chǎn)生的途徑1化療細胞損傷CTZ 活化活化嘔吐中樞增加傳出輸入至靶器官導致嘔吐增加傳入輸入至CTZ和嘔吐中樞 血液 腦脊液1. Heske

3、th PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2008:26392646.Illustration by Kirk Moldoff. 神經(jīng)活性劑的釋放 迷走神經(jīng)活化67 中樞機制 化療藥物活化CTZ CTZ活化導致不同神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,從而刺激嘔吐中樞 外周機制 化療藥物導致胃腸道黏膜的刺激和損傷，結(jié)果導致神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 受體活化后經(jīng)迷走神經(jīng)向嘔吐中樞傳遞信號 混合機制 一些化

4、療藥物可同時活化中樞機制和外周機制 CINV的病理生理學11. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2008:26392646.78參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)1嘔吐反射羥色胺P物質(zhì)阿片類多巴胺組胺乙酰膽堿1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.89參與CINV的神經(jīng)遞質(zhì)1CINV羥色胺P物質(zhì)1.

5、 Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.910羥色胺和5-HT3受體通道 該通道在使用大劑量胃復安時首次被認識。1 5-HT3受體拮抗劑提供了一種改善治療的選擇。2 對急性嘔吐有效；對延遲性嘔吐的療效不穩(wěn)定 作用的主要機制應屬于外周機制。21. Miner WD，Sanger GJ. Br J Pharmacol.1986;88:497499.2. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.1011P物質(zhì) 和 NK1受體通道 P物質(zhì)傳遞有害的感覺信息至大腦 (如，痛覺信

6、號)。1 高密度P物質(zhì)/NK1受體分布的大腦區(qū)域與嘔吐反射有關。2,3 NK1受體阻斷作用的主要機制應是中樞機制。4 對急性和延遲性嘔吐均有效 與5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可增強致吐作用 1. DeVane CL. Pharmac其他apy. 2001;21(9):10611069.2. Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.3. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.4. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 200

7、1;9(5):350354.11常見藥物嘔吐類型中CINV的發(fā)生率和危險因素 121358%0%10%20%30%40%50%60%70%發(fā)生CINV患者比例中致吐性化療CINV的發(fā)生率: 中致吐性化療1止吐療法第1天:昂丹司瓊 (8 mg P.O. bid) and地塞米松 (20 mg P.O.)第2 & 3天: 昂丹司瓊 (8 mg P.O. bid)P.O.=口服; bid=每日2次.A定義為完全應答（無嘔吐和使用挽救藥物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.盡管使用了5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇，臨床試驗顯示

8、患者仍會發(fā)生CINV。a第 15天131448%0%10%20%30%40%50%60%70%發(fā)生CINV患者比例高致吐性化療P.O.=口服; bid=每日2次; I.V.=靜脈注射. A定義為完全應答（無嘔吐和使用挽救藥物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.第 15天14盡管使用了5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇，臨床試驗顯示患者仍會發(fā)生CINV。a止吐療法第1天: 昂丹司瓊 (32 mg I.V.) and地塞米松 (20 mg P.O.)第2-4天: 昂丹司瓊 (8 mg P.O. bid)CINV的發(fā)生率: 高致吐性化療

9、115CINV: 可預見性和可預防性 CINV是化療常見的、通?？深A見和可預防的不良反應。1 化療第一個周期時考慮使用CINV預防性措施。2 CINV對患者整體化療過程有負面作用。3 在首次化療時預防CINV可以降低之后的化療周期中預期性CINV的發(fā)生風險。41. Lau PM et al. Support Care Cancer. 2004;12(9):626633.2. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.3. Osoba D et al. Support Care Cancer. 1997;5(4):307313.4. Aa

10、pro MS et al. Support Care Cancer. 2005;13(2):117121.1516癌癥類型/化療方案臨床試驗中報告的CINV比例% ，按級別級別1級別2級別3級別4所有級別乳腺癌蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺 (AC)1惡心: 43嘔吐: 21321675118242卵巢癌順鉑+紫杉醇2NV: 344017-91腹腔順鉑3NV: 8282肺癌順鉑+培美曲塞458226-NV: 86常見高致吐性化療方案中CINV的發(fā)生率 NV=惡心 和 嘔吐.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al

11、. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-4401617癌癥類型/化療方案臨床試驗中報告的CINV比例% ，按級別級別1級別2級別3級別4所有級別乳腺癌多西紫杉醇+環(huán)磷酰胺 (TC)1惡心: 38嘔吐: 913521115314卵巢癌卡鉑+紫杉醇2NV: 331214-59肺癌卡鉑+紫杉醇3NV: 24258259大腸癌FOLFOX64惡心

12、: 39嘔吐: 22251733006740FOLFIRI4惡心: 29嘔吐: 173023138027250常見中致吐性化療方案中CINV的發(fā)生率NV=惡心和嘔吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亞葉酸+伊立替康。 .1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tou

13、rnigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.1718 CINV的危險因素1 患者特征 化療-特異性因素1. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89103.1819CINV的危險因素:患者特征1 女性 50歲以下 低劑量酒精攝入史(99%)。 致吐特征研究透徹，作為止吐測試的模型: 對順鉑有止吐療效，預示對其他化療藥物也有止吐療效。1. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.2122順鉑：CINV雙相模式 1給藥24小時內(nèi)嘔吐強度最大化療后第2-

14、5天為明顯的第二個階段1. Adapted from Tavorath R，Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. 1996. Used with permission from Adis International Limited.22最強最弱嘔吐強度急性延遲性時間，天23嘔吐：單相和雙相模式的比較11. Reprinted from Martin M. Oncology. 1996;53(suppl 1):2631. Used with permission from S. Karger AG，Basel.23 順鉑 環(huán)磷酰胺/卡鉑嘔吐強度時間，天24急

15、性 (第1天)延遲性 (第25天)主要 羥色胺-依賴機制(外周)主要P物質(zhì)-依賴機制(中樞)CINV: 不同時間不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與11. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.081224120 順鉑給藥后小時 24阿瑞吡坦:有關作用機制的部分臨床試驗2526 EMEND (aprepitant) and IVEMEND (fosaprepitant dimeglumine)，in combination with other antiemetic agents，are indicated for prevention of a

16、cute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of: Highly emetogenic cancer chemotherapy Moderately emetogenic cancer chemotherapy適應癥 26與區(qū)域說明書一致 27 EMEND and IVEMEND are contraindicated in patients who are hypersensitive to IVEMEND，aprepitant，polysorbate 80，or any ot

17、her components of the product. EMEND，when administered orally，is a moderate cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) inhibitor. Because fosaprepitant is rapidly converted to aprepitant，neither drug should be used concurrently with pimozide，terfenadine，astemizole，or cisapride. Inhibition of CYP3A4 by a

18、prepitant could result in elevated plasma concentrations of these drugs，potentially causing serious or life-threatening reactions. 禁忌癥27與區(qū)域說明書一致 28 人類P物質(zhì)/NK1受體選擇性高親和性拮抗劑1 低或無親和性：羥色胺 (5-HT3)，多巴胺和皮質(zhì)類固醇受體1 在動物模型中顯示，通過中樞作用，可抑制例如順鉑等細胞毒性化療藥物引起的嘔吐2 動物和人類的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究顯示可穿透血-腦屏障，并占據(jù)大腦的NK1受體3,4阿瑞吡坦: 首個 NK

19、1受體拮抗劑281. Kramer MS et al. Science. 1998;281:16401645. 2. Tattersall FD et al. Neuropharmacology. 2000;39:652663. 3. Huskey S-EW et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:785791.4. Bergstrm M et al. Biol Psychiatry. 2004;55:10071012.29阿瑞吡坦阻斷人類大腦的NK1受體129示蹤劑結(jié)合度 低高阿瑞吡坦給藥前，PET示蹤劑與NK1受體結(jié)合度1. Data on file. MSD.

20、 Positron Emission Tomography (PET) Scans.30阿瑞吡坦阻斷人類大腦的NK1受體1(續(xù))示蹤劑結(jié)合度 低高 阿瑞吡坦 125 mg給藥后，NK1受體被阻斷該PET掃描顯示阿瑞吡坦在一名正常健康志愿者中的NK1受體的CNS阻斷作用，該志愿者在長期基礎上服用125 mg阿瑞吡坦。掃描在志愿者服用完最后一劑阿瑞吡坦后24小時完成。 125-mg TriPack的藥代動力學和血藥濃度數(shù)據(jù)顯示NK1受體的阻斷率將達到90%;隨后的給藥預計將維持高水平的受體阻斷。1,21. Data on file. MSD. Positron Emission Tomograph

21、y (PET) Scans.2. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.30阿瑞吡坦給藥前，PET示蹤劑與NK1受體結(jié)合度EMEND (阿瑞吡坦)的療效:高和中致吐性化療關鍵的3期臨床試驗3132關鍵的3期臨床試驗EMEND (阿瑞吡坦)的療效:高致吐性化療 33研究設計1所有患者接受含順鉑 70 mg/m2 的化療方案 (平均順鉑劑量=80 mg/m2)阿瑞吡坦組(n=260)活性對照組(n=261) 一項隨機、平行、多中心、雙盲對照試驗。 第二個研究的設計與研究1相同（共569名患者）。2331. Hesketh PJ et

22、al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化療34阿瑞吡坦方案阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.地塞米松8 mg P.O. (AM)昂丹司瓊32 mg I.V.活性對照方案地塞米松20 mg P.O.地塞米松8 mg P.O. (AM/PM)昂丹司瓊32 mg I.V.第1天第2天第3天阿瑞吡坦地塞米松昂丹司瓊第4天I.V.=靜脈注射; P.O.=口服; qd=每天1次.阿瑞吡坦和地塞米

23、松的安慰劑被用于維持盲態(tài)。 給藥方案1,2341. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化療35 95%的患者在阿瑞吡坦治療組中接受含順鉑的化療方案。 在關鍵的阿瑞吡坦臨床試驗中使用的常用化療藥物包括: 依托泊苷 氟尿嘧啶 吉西他濱 長春瑞賓 紫杉醇 環(huán)磷酰胺 阿霉素 多西紫杉醇 在EMEND (阿瑞吡坦)臨床試驗中使用的化療藥物 1高致吐性化療351. Gralla RJ et al. Cancer. 200

24、5;104:864868.36第 15 天阿瑞吡坦組 (n=260)活性對照組 (n=261)完全應答:無嘔吐事件，未使用針對惡心或嘔吐的挽救藥物完全應答患者比例，%研究1，周期1，各治療組中患者應答情況首要研究終點：完全應答1P0.001 在研究2中，阿瑞吡坦治療組和活性對照組中完全應答患者比例和研究1類似 (63% vs 43%，P0.001).2361. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化療研究1，周

25、期1，各治療組中患者應答情況37至首次嘔吐的時間1*P0.001 研究1和2中Log-rank檢驗，名義p值未進行多重調(diào)整 研究2顯示類似結(jié)果。2371. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化療研究1，周期1，無嘔吐患者比例 阿瑞吡坦組 (n=260) 活性對照組 (n=261)患者%小時38020406080100周期2周期3周期 4周期 5周期 6化療多個周期中的療效穩(wěn)定1阿瑞吡坦組4637221411活

26、性對照組382515117完全應答=無嘔吐事件，未因惡心和嘔吐使用挽救性治療.阿瑞吡坦組活性對照組 研究2顯示類似結(jié)果。2完全應答患者比例，%381. De Wit R et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41054111.2. De Wit R et al. Eur J Cancer. 2004;40:403410.高致吐性化療39 阿瑞吡坦治療組中報告惡心和嘔吐對日常生活影響極小或無影響的患者比例高于活性對照組 研究1: 74% vs 64% 研究2: 75% vs 64%對日常生活的影響: FLIE1,2,aaFLIE=日常生活功能指數(shù)嘔吐.391. Hes

27、keth PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化療40不良事件阿瑞吡坦組，%(n=544)活性對照組，%(n=550)乏力/疲勞1812惡心1312打嗝116便秘1012腹瀉107厭食109最常見臨床不良事件:高致吐性化療1401. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;14:12781285.2個關鍵3期臨床試驗的匯總數(shù)據(jù)EMEND (阿瑞吡坦)試驗:中致吐性化療 4142接受含環(huán)磷酰胺和阿霉素

28、/表阿霉素 化療方案的乳腺癌患者阿瑞吡坦組(n=438)對照方案(n=428) 一項隨機、平行、多中心、雙盲對照試驗研究1 設計1421. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化療43阿瑞吡坦方案阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.昂丹司瓊8 mg P.O. bid對照方案地塞米松20 mg P.O.昂丹司瓊8 mg P.O.bid昂丹司瓊8 mg P.O. bid第1天第2天第3天阿瑞吡坦地塞米松昂丹司瓊I.V.=靜脈注射; P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日

29、2次. 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰劑被用于維持盲態(tài)。 研究1 給藥方案1431. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化療研究1 首要研究終點:完全應答1 治療組間的差異主要由“無嘔吐”終點來決定，這是復合首要研究終點的最重要組成部分。441. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化療第15天阿瑞吡坦組 (n=433)對照組(n=424) 完全應答患者比例，%對治療組應答的患者，周期 1P=0.015完全應答:無嘔吐事件，未使用針對惡心或嘔吐的挽救藥物515454554

30、2393938020406080100周期 1周期 2周期 3周期 4完全應答的概率%阿瑞吡坦組對照組研究1 化療多個周期中的療效穩(wěn)定1a 全部4個周期內(nèi)阿瑞吡坦組患者持續(xù)CR的累計比例顯著更高 (P=0.017).1. Herrstedt J et al. Cancer. 2005;104:15481555.2. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.45Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 2005;104:1548-1555.中致吐性化療4

31、6研究1 最常見臨床不良事件: 中致吐性化療46中致吐性化療不良事件阿瑞吡坦組，%(n=438)對照組，% (n=428)脫發(fā)2422.2疲勞21.921.5頭痛16.416.4便秘12.318中性粒細胞減少8.98.4消化不良8.44.9口腔炎5.34.4咽喉疼痛32.3潮熱 31.4與區(qū)域說明書一致 47研究2 設計1乳腺癌，肺癌，大腸癌，卵巢癌患者接受含多種中致吐性化療藥物的治療方案:奧沙利鉑，卡鉑，表阿霉素，去甲氧柔紅霉素，環(huán)磷酰胺，伊立替康，柔紅霉素，阿霉素,環(huán)磷酰胺 I.V. (1 g/m2).阿瑞吡坦組(n=430)對照組(n=418) 3期、隨機、按性別分層、雙盲試驗上市后研究

32、1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.47中致吐性化療48研究2 給藥方案1阿瑞吡坦組阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.昂丹司瓊8 mg P.O. bid對照方案地塞米松20 mg P.O.昂丹司瓊8 mg P.O. bid昂丹司瓊8 mg bid第1天第2天第3天P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日2次.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.48中致吐性化療49阿瑞吡坦組(

33、n=430)對照組(n=418)女性男性76.024.077.822.2年齡，y 平均值 (SD)57.1 (11.8)55.9 (12.6)主要診斷，% 乳腺癌 大腸癌 肺癌 卵巢癌50.120.011.85.852.620.013.33.3化療方案，% 非-AC AC53.546.551.248.8暈車史，%5.69.8孕期嘔吐史,%14.217.9研究2 患者特征1AC=蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺; SD=標準差.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.49中致吐性化療50研究2 首要研究終點: 無嘔吐全階段16276010

34、2030405060708090系列1第 15天 (0120小時)阿瑞吡坦組(n=425)對照組(n=407)無嘔吐: 無嘔吐或干嘔無 嘔吐患者比例，% 和對照組相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天內(nèi)無嘔吐的比例顯著更高。P0.0011. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.50中致吐性化療51研究2 關鍵次要研究終點: 完全應答全階段1566901020304050607080系列1完全應答:無嘔吐，未使用挽救性藥物完全應答患者比例，%P0.0011. Rapoport B et al. Support Care Can

35、cer. 2010;18:423431.51阿瑞吡坦組(n=425)對照組(n=407)中致吐性化療第 15天 (0120小時) 和對照組相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天內(nèi)完全應答的比例顯著更高。52研究2: 在周期 1無嘔吐AC vs 非-AC 方案全階段1AC=蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.53716883020406080100AC (n=403)非-AC (n=429)患者患者%對照組阿瑞吡坦組 vs 對照15%12%52P0.05P0.05中致吐性化療53研究2: 周期 1完全應

36、答 AC vs 非-AC 方案全階段1AC=蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.53P0.05PNS中致吐性化療47666374020406080100AC (n=403)非-AC (n=429)患者患者%對照組阿瑞吡坦組 vs 對照16%8%54研究2 最常見臨床 不良事件1不良事件阿瑞吡坦組，% (n=430)對照方案，%(n=418)疲勞10.99.8頭痛10.012.2腹瀉9.811.2便秘8.613.4厭食8.18.9脫發(fā)6.57.7乏力6.35.51. Rapoport B et al.

37、 Support Care Cancer. 2010;18:423431.54中致吐性化療正在接受帕洛諾司瓊治療的患者是否還有必要再給予EMEND (阿瑞吡坦)?55CINV主要由5-HT3和P物質(zhì)介導12 個關鍵路徑，2種關鍵神經(jīng)遞質(zhì)1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39:10741080. Illustration by Kirk Moldoff.中樞路徑 由P物質(zhì)活化 主要由神經(jīng)激肽 1 (NK1)受體介導，高度集中在腦部 由羥色胺刺激 由5-HT3受體介導，主要位于腸道 外周路徑5657順鉑給藥后8小時5-HT3 分泌標記物5-HIAA 達

38、到高峰101234567894048121620242832364044485-HIAA:肌酐比值順鉑給藥后時間1. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241.575-HIAA=5-羥吲哚乙酸.Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 1993;72:22392241.5801234567894048121620242832364044485-HIAA:肌酐比值順鉑給藥后時間在遲發(fā)期階段無5-HIAA升高11. Wilder-Smith OHG e

39、t al. Cancer. 1993;72:22392241.58Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 1993;72:22392241.5-HIAA=5-羥吲哚乙酸.16-48小時在前順鉑水平的5-HT3 標記物5-HIAA帕洛諾司瓊的結(jié)構(gòu)與其他5-HT3 拮抗劑不同帕洛諾司瓊格拉司瓊昂丹司瓊多拉司瓊5940.725.2020406080100帕洛諾司瓊 (n=150)昂丹司瓊 (n=147)完全應答患者比例%高致吐性化療1,a69.350.3020406080100帕洛諾司瓊 (n=189)昂丹

40、司瓊 (n=185)完全應答患者比例%中致吐性化療34634020406080100帕洛諾司瓊 (n=189)多拉司瓊 (n=191)完全應答患者比例%中致吐性化療3601. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 2. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 3. Eisenberg P et al. Cancer. 2003;98:24732482. P0.025P=0.021P24120小時) 無嘔吐,無惡心,未使用挽救性藥物患者比例 各種嚴重程度惡心的患者百分比 1. Grote T et al.

41、J Support Oncol. 2006;4(8):403408.71止吐方案 (中致吐性化療方案; Grote)1阿瑞吡坦125 mg P.O.80 mg P.O. qd帕洛諾司瓊0.25 mg I.V.地塞米松12 mg P.O.8 mg P.O. qd第1天第2天第3天P.O.=口服; I.V.=靜脈注射; qd=每日1次.1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.72基線特征 (中致吐性化療方案; Grote)1性別78% 女性中位年齡,歲(范圍)59.5 (3584)種族，% 白人 西班牙裔美國人 非洲裔美國人 其他71

42、1478癌癥診斷，% 乳腺癌 大腸癌 淋巴瘤 肺癌 其他47141212151. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.This article was published in J Support Oncol，4(8)，Grote et al，Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron，dexamethaso

43、ne，and aprepitant，403408，Copyright Elsevier (2006).73化療藥物(中致吐性化療方案; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.主要化療藥物，% 環(huán)磷酰胺 (1500 mg/m2) 蒽環(huán)類 卡鉑 奧沙利鉑51.739.725.910.3化療方案，% 含蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺 含卡鉑/紫杉醇 含奧沙利鉑41.422.410.3既往化療，%5574療效: 接受中致吐性化療及阿瑞吡坦，帕洛諾司瓊和地塞米松治療的患者的完全應答率(n=58; Grote)11. Grote T et

44、al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.887878020406080100急性期（第1天）遲發(fā)期（第2-5天）全階段（第1-5天）完全應答患者比例%7575療效:接受中致吐性化療及阿瑞吡坦，帕洛諾司瓊和地塞米松治療的患者的無嘔吐率(n=58; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.939391020406080100急性期（第1天）遲發(fā)期（第2-5天）全階段（第1-5天）無嘔吐患者比例%76便秘21腹瀉17疲乏16失眠14血小板減少癥1010%的最常見不良反應 (中致吐性化療方

45、案; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.7677總結(jié) (中致吐性化療方案; Grote)1 阿瑞吡坦+帕洛諾司瓊+地塞米松聯(lián)合療法可有效預防中致吐性化療導致的CINV。 78% 完全應答率 91% 無嘔吐 52% 無惡心 79% 未使用挽救性藥物 阿瑞吡坦+帕洛諾司瓊+地塞米松是一個耐受良好的聯(lián)合 方案，治療相關不良反應很少。aa 由研究者評定為可能、很可能或肯定和研究藥物有關。1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.78總結(jié) 帕洛諾司瓊與其他5-

46、HT3 拮抗劑的結(jié)構(gòu)不同。1 帕洛諾司瓊比其他5-HT3 拮抗劑更有效。24 5-HT3 的作用局限于急性期，而P物質(zhì)的作用主要在遲發(fā)期。5,6 帕洛諾司瓊沒有遲發(fā)性 CINV的適應癥。7 在單組研究中，阿瑞吡坦+帕洛諾司瓊+地塞米松聯(lián)合療法對高和中致吐性化療均有效。8,91. Rojas C et al. Anesth Analg. 2008;107:469478. 2. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 3. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 4. Eisenberg P et al. Ca

47、ncer. 2003;98:24732482. 5. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241. 6. Hesketh PJ et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):12971302. 7. Aloxi (帕洛諾司瓊). Summary of Product Characteristics. March 2010. 8. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164. 9. Grote T et al. J Support Oncol.

48、 2006;4(8):403408.78核對當?shù)嘏谅逯Z司瓊的適應癥79添加阿瑞吡坦后CINV發(fā)生率的HCP觀點引入阿瑞吡坦之前的多個研究中，遲發(fā)性 CINV的發(fā)生率被HCP明顯低估 Majem等人的研究目的: 測量進行高和中致吐性化療患者CINV的認知和真實發(fā)生率 1研究設計: 前瞻性、觀察性和單中心研究,2007-2008年1患者分組1: 含順鉑的高致吐性化療 (n=56): 阿瑞吡坦+格拉司瓊+地塞米松 不含順鉑的高致吐性化療 (n=26): 格拉司瓊+地塞米松 中致吐性化療 (n=13): 格拉司瓊+地塞米松1. Majem M et al. Published online ahead

49、 of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.HCP=衛(wèi)生保健專家 79HCPs準確預測了急性期的CINV197.610010090.69196.5020406080100順鉑 高致吐性化療 阿瑞吡坦+格拉司瓊+地塞米松不含順鉑的 高致吐性化療 格拉司瓊+地塞米松中致吐性化療 格拉司瓊+地塞米松無嘔吐患者比例，%患者報告HCP預測801. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Car

50、e Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.HCP=衛(wèi)生保健專家 81但不使用阿瑞吡坦時，不含順鉑的高致吐性化療和中致吐性化療遲發(fā)期CINV的控制被高估181HCP=衛(wèi)生保健專家.1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.92.96077.888.690.896.2020406080100順鉑 高致吐性化療 阿瑞吡坦+格拉司瓊+地塞米松不含順鉑的 高致吐性化療 格拉司瓊+地塞米

51、松中致吐性化療 格拉司瓊+地塞米松無嘔吐患者比例，%患者報告HCP預測82總結(jié)1 急性期達到良好控制 (90%) HCPs準確預測了急性期嘔吐的發(fā)生率。 進行含順鉑的高致吐性化療患者遲發(fā)期達到良好控制 (90%) HCPs準確預測了接受含阿瑞吡坦的止吐方案的患者遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率 進行不含順鉑的高致吐性化療和中致吐性化療的患者遲發(fā)期的控制不佳 (6080%) HCPs低估了接受不含阿瑞吡坦止吐方案的患者遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率82HCP=衛(wèi)生保健專家.1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support

52、 Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.顯示阿瑞吡坦成本-效益的證據(jù)83適當?shù)某杀?效益數(shù)據(jù)必須由當?shù)蒯t(yī)學/法務決定84 成本-效益的測量 QALY: 調(diào)整生命質(zhì)量年 QALY=1 代表1個完全健康年 QALY=0 代表死亡 ICER: 增量成本-效益比 干預相關的增加成本干預增加的效益 通常表示為每QALY效益的成本 ICER占優(yōu)勢意味著增加的干預實際導致了成本的下降 8585德國1高致吐性化療0.001721%28,891比利時2高致吐性化療0.0032.2%占優(yōu)勢a中致吐性化療0.01412%占優(yōu)勢a不同情況下的成本-效益 QALY=質(zhì)量調(diào)整生命

53、年; ICER=增量成本-效益比 (增量成本/增量效益). a ICER占優(yōu)勢意味著QALY增加，成本下降。1. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Cancer. 2008;16:905915. 大部分CINV相關的衛(wèi)生服務利用發(fā)生在遲發(fā)期10.20.312.917.9131805101520中致吐性化療(n=16,070)高致吐性化療(n=3,069)衛(wèi)生資源利用患者%急性遲發(fā)全階段 CINV相關訪視的平均費用: $5,299 所有患者中CINV相關訪視的平均費用：

54、$7311. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140. 86美國醫(yī)院中首個化療周期中CINV-相關的衛(wèi)生資源利用 87總結(jié) 含阿瑞吡坦的治療方案在可接受成本水平上改善生活質(zhì)量。 德國：相當大比例的阿瑞吡坦的成本被抵消，從法定健康保險的角度看，阿瑞吡坦的使用具有成本-效益。1 比利時:使用阿瑞吡坦可能直接節(jié)省成本。2 大部分CINV相關的衛(wèi)生服務利用發(fā)生在遲發(fā)期。31. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Ca

55、ncer. 2008;16:905915. 3. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140. 嘔吐防治指南8889ASCO 嘔吐防治指南 1 ASCO指南將EMEND (阿瑞吡坦)作為標準療法的一部分: 在接受高致吐性化療的患者中，包括所有含順鉑的方案，可預防急性和遲發(fā)性CINV 接受蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺聯(lián)合療法的患者中，可預防CINV 每個接受EMEND預防CINV的患者需與5-HT3 拮抗劑和地塞米松聯(lián)用ASCO=American Society of Clinical Oncology.1. Kris MG et al. J Cli

56、n Oncol. 2006;24(33):29322947.8990NCCN 嘔吐防治指南 1 NCCN指南將EMEND (阿瑞吡坦)作為標準療法的一部分: 接受高致吐性化療的患者 接受AC聯(lián)合治療的患者 選擇接受其他中致吐性化療的患者 EMEND需與5-HT3 拮抗劑和地塞米松聯(lián)用NCCN=National Comprehensive Cancer Network; AC=蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺.1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti嘔吐V1.2012. National Comprehensive Cancer Network

57、. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.9091NCCN 嘔吐防治指南（續(xù)）1 NCCN指南將IVEMEND (福沙吡坦二甲葡胺注射劑 )作為接受高致吐性化療患者的標準療法的一部分 選擇此療法在第2和3天不需口服EMEND (阿瑞吡坦) IVEMEND需與5-HT3 拮抗劑和地塞米松聯(lián)用NCCN=美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡 1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti嘔吐V1.2012. National Compre

58、hensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.9192MASCC/ESMO 嘔吐防治指南1 MASCC/ESMO推薦含EMEND (阿瑞吡坦) 的方案作為以下患者CINV預防的一線用藥1 高致吐性化療 聯(lián)合使用蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺 在每個患者中，EMEND需與5-HT3 拮抗劑和地塞米松聯(lián)用。MASCC=Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO=European

59、 Society for Medical Oncology.1. Roila F et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v232v243.93ONS 嘔吐防治指南1 ONS推薦含EMEND (阿瑞吡坦) 的方案作為以下患者CINV預防的一線用藥: 高致吐性化療 中致吐性化療 在每個患者中，EMEND需與5-HT3 拮抗劑和地塞米松聯(lián)用。93aONS=Oncology Nursing Society.1. Eaton LH，Tipton JM. 化療-induced 惡心 and 嘔吐. In: Putting Evidence Into Practice: Im

60、proving Oncology Patient Outcomes. Pittsburgh，PA: Oncology Nursing Society; 2009:6383. 總結(jié)和結(jié)論9495CINV 被認為由以下因素誘導產(chǎn)生1: 腦干的CTZ 腸道的傳入輸入 多種神經(jīng)遞質(zhì)的作用繼續(xù)支持聯(lián)合治療的原則。2 NK1受體拮抗劑的靶目標是中樞路徑中的關鍵神經(jīng)遞質(zhì)。 5-HT3受體拮抗劑的靶目標是外周路徑中的關鍵神經(jīng)遞質(zhì)。不同病理生理機制產(chǎn)生不同的CINV階段。2 NK1受體拮抗劑對急性和遲發(fā)性事件均有效。3 5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐有效，對遲發(fā)性事件的療效不穩(wěn)定。2總結(jié)和結(jié)論：CINV基礎知識和治療策略1. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: