化學制藥工藝路線的選擇和設(shè)計

1、研究特點研究特點 工藝路線的設(shè)計和選擇概述 品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜； 原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；毒； 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格，基本采用產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格，基本采用間歇生產(chǎn)間歇生產(chǎn)方式；方式； 三廢多，且成分復(fù)雜，嚴重危害環(huán)境。三廢多，且成分復(fù)雜，嚴重危害環(huán)境。 化學制藥工藝學是研究藥物化學制藥工藝學是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學。的一般途徑和方法的一門科學。研究內(nèi)容研究內(nèi)容 工藝路線的設(shè)計和選

2、擇概述分析化學分析化學有機化學有機化學物理化學物理化學藥物化學藥物化學化工過程與設(shè)備化工過程與設(shè)備有機合成化學有機合成化學 化學制藥化學制藥工藝學工藝學研究內(nèi)容研究內(nèi)容 工藝路線的設(shè)計和選擇概述 化學制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法?；瘜W制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。 化學合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥化學合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。物工藝研究的主要任務(wù)。 中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。 “三廢三廢”防治防治基本概念基本概念 全合成：化學合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一全合成

3、：化學合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一 系列系列化學化學合成和合成和物理物理處理過程制得。處理過程制得。 半合成：由半合成：由已知已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物經(jīng)經(jīng)化學改造化學改造和物和物 理處理過程制得。理處理過程制得。 工藝路線的設(shè)計和選擇概述 基本概念基本概念 藥物工藝路線藥物工藝路線通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物 的工藝路線或技術(shù)路線。的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。工藝路線的設(shè)計和選擇概述一般情況下，一個化學

4、合成藥物往往可有多種合成途徑參見課本參見課本P22理想的藥物工藝路線標準化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線化學合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線 要簡短；要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設(shè)備要求不苛刻；設(shè)備要求不苛刻；三廢少，易于治理；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標準；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。 工藝路線的設(shè)

5、計和選擇概述參見課本參見課本P26P26藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序 經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列的目標化合物，優(yōu)選出最經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列的目標化合物，優(yōu)選出最 佳的有效的化合物。佳的有效的化合物。當新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊當新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊 生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定生產(chǎn)路線。生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定生產(chǎn)路線。先導(dǎo)化合物：創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物， 人們不能憑空想象設(shè)計新型化合物，而是以活性化合物為樣板進行 改造、修飾而

6、得，這一樣板化合物就叫先導(dǎo)化合物。對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動 力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型等藥劑學的研究。力學等藥理學研究，化學穩(wěn)定性研究和藥物劑型等藥劑學的研究。 特點：該階段只講速度，忽略經(jīng)濟。特點：該階段只講速度，忽略經(jīng)濟。工藝路線的設(shè)計和選擇概述 寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序： 必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外必須先對類似的化

7、合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究文獻資料的調(diào)查和研究工作。工作。 優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作條件切實可行，設(shè)備條件容優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。工藝路線的設(shè)計和選擇概述第二章第二章 化學制藥工藝路線的設(shè)計和選擇化學制藥工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計和選擇第一節(jié) 概述第二節(jié) 化學制藥工藝路線的設(shè)計第三節(jié) 化學制藥工藝路線的評價與選擇研究對象研究對象 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計 即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對臨床研究申請（investigational new drug

8、，IND）新藥的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。 研究對象研究對象 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計 即將上市的新藥 專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高

9、產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。 藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法 在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。藥物剖析的方法：1）對藥物的化學結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清 主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基 以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。 如：CO、 CS 、CN鍵等。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方

10、法； 如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為 原料合成； 基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化 合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方 式合成。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法 4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法 工藝路線設(shè)計的主要方法工藝路線設(shè)計的主要方法 類型反應(yīng)法 分子對稱法 追溯求源法 模擬類推法工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計1 1、追溯求源法、追溯求源法 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝

11、路線的設(shè)計 追溯求源法：從藥物分子的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。 首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計 藥物分子中具有CN，CS，CO等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。1 1、追溯求源法、追溯求源法 例：益康唑例：益康唑工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。1 1、追溯求源法、追溯求源法 裝配，

12、先裝配，先C-N鍵，后鍵，后CO鍵，合理鍵，合理例：益康唑工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時部位的形成順序時, ,即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時的安排順序時, ,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。過實驗研究加以比較選定。CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化工藝路線的

13、設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計1-(2,4-二氯苯)氯乙醇a-氯代-2,4-二氯苯乙酮工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計追溯求源法不僅碳-雜原子鍵的化合物的合成，也適合于分子具有CC、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。如環(huán)已烯為目標化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過反應(yīng)得到。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計基本骨架基本骨架官能團官能團目標分目標分子的宏子的宏觀判斷觀判斷目標分子目標分子的切斷的切斷合成等合成等價物價物合成子合成子原原料料2 類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法 類型反應(yīng)法：指利用常見的典型有機化學反

14、應(yīng)與合成方法進行藥物的合成設(shè)計的思考方法。 對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。 例1 抗真菌藥物克霉唑鄰氯苯基二苯基氯甲烷鄰氯三苯甲基咪唑工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計CN鍵是一個易拆鍵，可鍵是一個易拆鍵，可由由咪唑咪唑的亞胺基與鹵烷通的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。過烷基化反應(yīng)形成。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了了Grignard （格氏）試劑，需要嚴格的（格氏）試劑，需要嚴格的無水無水操作，原輔材操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚乙醚易燃、

15、易爆，工藝設(shè)易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。線路線路1 1 鄰氯苯基二苯基氯甲烷鄰氯苯基二苯基氯甲醇工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計FriedelCrafts（傅- -克）反應(yīng)此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路線路2 2 三苯基氯甲烷鄰氯苯基二苯基氯甲烷芳烴與鹵代烴、醇類或烯類化合物在Lewis催化劑(如AlCl3，F(xiàn)eCl3,

16、 H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在下，發(fā)生芳環(huán)的烷基化反應(yīng)。 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計線路線路3 3 以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計應(yīng)用類型反應(yīng)法進行藥物或中間體設(shè)計時，若功能基的形成應(yīng)用類型反應(yīng)法進行藥物或中間體設(shè)計時，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，

17、不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進行實驗研究，經(jīng)過試驗設(shè)原輔材料，設(shè)備條件等進行實驗研究，經(jīng)過試驗設(shè)計及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。計及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計3 分子對稱法 分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性，具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。常見的切斷部位：

18、沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計已烷雌酚的合成工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計例2：肌肉松弛藥肌安松3,4二苯已烷雙對三甲基季銨二碘二苯已烷雙對三甲基季銨二碘工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計例3： 抗麻風病藥克風敏分子對稱法設(shè)計雖然有較大的優(yōu)點，但卻并不是經(jīng)常可以利用的，因為這藥物的數(shù)量畢竟有限。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計4 對化學結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學結(jié)構(gòu)只好推測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的地方來進行藥物工藝路線設(shè)計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。應(yīng)用已有的方法，注意其差異。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）

19、和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設(shè)計。查耳酮工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計 在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學結(jié)構(gòu)、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學反應(yīng)的了解。 如諾氟沙星（氟哌酸)和環(huán)丙沙星的合成工藝路線比較。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計第二章第二章 化學制藥工藝路線的設(shè)計和選擇化學制藥工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計和選擇第一節(jié) 概述第二節(jié) 化學制藥工藝路線的設(shè)計第三節(jié) 化學制藥工藝路線的評價與選擇 通過文獻調(diào)研，往

20、往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。通過文獻調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更合適當?shù)氐那闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工至于那一條路線更合適當?shù)氐那闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。 工藝路線的設(shè)計和選擇第三節(jié)第三節(jié) 藥物工藝路線的評價與選擇藥物工藝路線的評價與選擇工藝路線的評價與選擇1 反應(yīng)類型選擇反應(yīng)類型選擇 工藝路

21、線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇實例分析： 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-22-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5 5類2727條。每條合成路線中又有不同的化學反應(yīng)可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學反應(yīng)可供采用：1）Gattermann反應(yīng) ArH + Zn(CN)2 + HClZnCl2ArCH= NHHClH2OArCHO2)Gattermann-Koch 反應(yīng)ArH + CO + HClAlCl3ArCHO3) Friedel-Crafts反應(yīng) 甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。 ArH COCl2BF3ArCHO4

22、)二氯甲基醚類作甲酰化試劑，進行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。ArH + Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO + CH3Cl HCl工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇5)Vilsmeier反應(yīng)：收率70%-80%6) 三氯乙醛苯酚反應(yīng)應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。 7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲酰化發(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。收?0%-80%工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同

23、的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。 同時上述實例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型” 反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。2 合成步驟和總收率合成步驟和總收率 直線型裝配方式 ABA-BCA-B-C等等 由于化學反應(yīng)的各步驟收率很少能達到100，總收率又是各步收率的乘積，對與反應(yīng)步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。匯聚型裝配方式A, B, CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H

24、-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇先以直線方式分別構(gòu)成先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當數(shù)量的數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當把重量大約相等的兩個單元等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如體，比如A-B-C單元

25、，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。單元，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。的合成路線比直線式的合成路線有利得多。 同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益也最好。同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益也最好。假定每步的收率都為假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率時的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過，經(jīng)過

26、9步直步直線式路線，總收率為線式路線，總收率為(0.90)9 100% = 38.74% 。如采用如下的匯聚式路線僅有如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5100% = 59.05% 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇3 原輔材料供應(yīng)沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學結(jié)構(gòu)中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包

27、括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運輸?shù)取?工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇3 原輔材料供應(yīng)對于準備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。 例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。 （1）以鞣酸為原料 鞣酸（單寧酸，tannic acid）是中藥五倍子的主要成分，五

28、倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。 工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇3 原輔材料供應(yīng)工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。(2-111)(2-110)(2-109)R = OOOHOHOHOHHOO2. K3Fe(CN)61. H2NNH2 . H2OCHOOCH3OCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3OMe2SO4/NaOHOCH2ORHORHHORORHHOR3

29、 原輔材料供應(yīng)工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的評價與選擇（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學制藥工業(yè)中加以利用。 （2-112）的另一個來源途徑是化學合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短

30、，收率高的合成路線。 思考題思考題 化學制藥工藝路線的研究內(nèi)容 化學制藥藥物剖析的方法及類型 理想的化學合成藥物工藝路線標準標準 工藝路線的設(shè)計和選擇研究內(nèi)容研究內(nèi)容 工藝路線的設(shè)計和選擇概述分析化學分析化學有機化學有機化學物理化學物理化學藥物化學藥物化學化工過程與設(shè)備化工過程與設(shè)備有機合成化學有機合成化學 化學制藥化學制藥工藝學工藝學工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計 藥物分子中具有CN，CS，CO等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。1 1、追溯求源法、追溯求源法 例3： 抗麻風病藥克風敏分子對稱法設(shè)計雖然有較大的優(yōu)點，但卻并不是經(jīng)常可以利用的，因為這藥物的數(shù)量畢竟有限。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計例3： 抗麻風病藥克風敏分子對稱法設(shè)計雖然有較大的優(yōu)點，但卻并不是經(jīng)?？梢岳玫?，因為這藥物的數(shù)量畢竟有限。工藝路線的設(shè)計和選擇工藝路線的設(shè)計3 原輔材料供應(yīng)沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、