單基因致病高血壓

1、單基因致病型高血壓遺傳相關(guān)性如果父母雙方都有高血壓病史，他們的子女患高血壓的幾率達到45%；如果父母某一方有高血壓，子女患高血壓的比例是28%左右；如果父母雙方都沒有高血壓病史，他們的子女患高血壓的比例只有3%?；蛲蛔儗?dǎo)致的高血壓有哪些類型？基因突變導(dǎo)致的高血壓有哪些類型？目前17種，包含40余種亞型，其中還包含了以高血壓為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌個體間3050血壓變異是由于遺傳變異所致。單基因高血壓，多與腎上腺及腎臟相關(guān)；基因檢查可以證實診斷，確定特異治療；找出處于危險的家族成員。瘤。1.家族性高醛固酮血癥家族性高醛固酮血癥I型（型（FHI）亦稱糖皮質(zhì)激素可以治療的高血壓（GRA）。常染色體顯

2、性遺傳，常被疑診為原發(fā)性醛固酮增多癥，患者多呈中重度高血壓（但也有血壓正常者），血漿醛固酮水平很高，但CT掃描未見腺瘤。臨床表現(xiàn)為鹽敏感、容量性高血壓，往往有代謝性堿中毒，低血鉀（50左右不低），血漿腎素活性低，尿中可查到18-羥、18-酮皮質(zhì)醇。本病常并發(fā)腦血管意外，青少年以腦出血為特征（平均年齡32歲）。48的罹患家族，18的受累成員發(fā)生腦血管意外。病因：位于腎上腺的嵌合基因，由合成類固醇的基因的調(diào)控區(qū)與調(diào)控醛固酮合成的基因編碼區(qū)嵌合而成，故醛固酮分泌受ACTH調(diào)控，不受血管緊張素II、鉀調(diào)控。因此，使用小量外源性糖皮質(zhì)激素（強地松每日30mg）能抑制ACTH，兩周能完全抑制患者的醛固酮的

3、分泌，逆轉(zhuǎn)此綜合征。用利尿劑安體舒通治療亦有效。2.基因突變所致的妊娠高血壓基因突變所致的妊娠高血壓占妊娠婦女的6，部分患者是由于鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合域突變（S810L絲氨酸/亮氨酸）所致。突變受體不同于正常受體，在沒有類固醇的情況下，突變受體仍處于半激活狀態(tài)，醛固酮可激活突變受體。此外，正常一些僅與受體結(jié)合而不能激活正常受體的物質(zhì)與突變受體結(jié)合后，能夠激活突變受體：如21-羥基孕酮可與鹽皮質(zhì)類固醇突變受體結(jié)合，激活該受體。安體舒通本屬鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑，但與突變受體結(jié)合后，非但不能拮抗反而激活突變受體，引起高血壓。本病為常染色體顯性遺傳。孕后體內(nèi)孕酮升高100倍，孕酮與突變的鹽皮質(zhì)類固醇

4、受體結(jié)合并激活該受體，因此妊娠后鹽皮質(zhì)類固醇受體S810L突變攜帶者產(chǎn)生嚴重的鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，但血漿醛固酮不高。所有突變攜帶者20歲以前均發(fā)生高血壓。3.可視性鹽皮質(zhì)類固醇過多癥（可視性鹽皮質(zhì)類固醇過多癥（AME）病因：11-羥化酶D2基因突變，導(dǎo)致11-羥化酶D2活性降低，皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮。正常情況下，皮質(zhì)醇由11-羥化酶D2催化形成皮質(zhì)酮，后者與鹽皮質(zhì)類固醇受體無親和力，不能激活鹽皮質(zhì)類固醇受體。而皮質(zhì)醇能與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，大量皮質(zhì)醇蓄積并占據(jù)遠端腎小管的鹽皮質(zhì)類固醇受體，可激活轉(zhuǎn)錄因子及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶,后者使泛素Nedd4-2磷酸化,磷酸化的Nedd4

5、-2不能結(jié)合進而滅活上皮鈉通道，導(dǎo)致上皮鈉通道活性升高,鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)高血壓，低血鉀。繼發(fā)性：正常體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但幾乎全部被11-羥化酶D2轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，后者不能結(jié)合故不能激活鹽皮質(zhì)類固醇受體，體內(nèi)鹽皮質(zhì)類固醇受體幾乎全部由醛固酮占據(jù)。食入太多甘草酸時，11-羥化酶D2活性受抑制，皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，導(dǎo)致皮質(zhì)醇蓄積，大量皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)。臨床特點：AME-I型（兒童型），11-羥化酶D2無活性，導(dǎo)致兒童致命性、容量型鹽敏感高血壓，血漿腎素活性抑制，低血鉀，血漿醛固酮低或無，尿中無18-羥皮質(zhì)醇與

6、18酮皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物。用利尿劑、安體舒通及地塞米松（抑制皮質(zhì)醇）治療有效。AME-II型（成人型），11-羥化酶D2活性低，可引起高血壓腦中風(fēng)。4.Liddle氏綜合征氏綜合征本病為常染色體顯性遺傳，幼年高血壓，鈉潴留，低血鉀，堿中毒，血漿腎素活性抑制，血漿醛固酮檢測不到。安體舒通對血壓及血鉀無影響，用阿米洛利治療有效（非鹽皮質(zhì)素受體依賴性阻斷鈉重吸收及鉀排泄）。病因：腎小管遠端亨氏襻厚升支上皮鈉通道功能亢進型突變所致。上皮鈉通道位于遠端腎單位的細胞尖膜,其或亞單位胞漿側(cè)C末端PPPXY序列對從膜上清除上皮鈉通道十分重要，此或亞單位C末端PPPXY序列缺失，細胞尖端上皮鈉通道半衰期延長及數(shù)目增

7、多，鈉重吸收增加，導(dǎo)致容量型高血壓。Nedd4-1/Nedd4-2與上皮鈉通道亞單位的PPPXY序列特異作用，Nedd4-1,2有泛素連接酶功能域。5.假性低醛固酮血癥假性低醛固酮血癥II型（型（PHA-II）病因：WNK基因位于17號染色體，WNK絲氨酸-蘇氨酸激酶家族蛋白位于集合管遠端腎單位，調(diào)控鉀氫交換及氯吸收。WNK1內(nèi)含子缺失，WNK4錯義突變，增加跨細胞的氯離子量，導(dǎo)致腎鹽重吸收增加（Cl），血管內(nèi)容量增加，容量型高血壓。KH交換障礙，鉀分泌減少,高血鉀。常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為容量型高血壓，血漿腎素活性抑制，高血鉀。血壓及生化改變對噻嗪利尿劑極度敏感。6.基因突變所致的嗜鉻細胞瘤

8、基因突變所致的嗜鉻細胞瘤導(dǎo)致0.1-0.2%高血壓（1326萬/中國），約10嗜鉻細胞瘤為腫瘤所致（常有低血壓），腫瘤中10為惡性，10為家族性的。1）VonHippel-Lindau（VHLS）綜合癥，常染色體顯性遺傳。病因：腫瘤抑制位點3p25p26突變，14攜帶者表現(xiàn)為嗜鉻細胞瘤。另外常伴視網(wǎng)膜血管瘤，小腦成血管細胞瘤，腎囊腫，胰腺囊腫，附睪囊腺瘤，為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤都應(yīng)檢查眼底。2）多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN）病因為位于染色體10q11.2的RET原癌基因區(qū)域酪氨酸受體激酶基因突變。MEN2A：表現(xiàn)為甲狀腺髓癌，甲狀旁腺功能亢進，40發(fā)生嗜鉻細胞瘤。為避免漏診，所有嗜鉻細胞瘤病人

9、都要測血清calcitonin。MEN2B：臨床表現(xiàn)為嗜鉻細胞瘤，甲狀腺髓癌，多發(fā)粘膜神經(jīng)瘤（唇，舌，頰膜，眼瞼，結(jié)膜，角膜，胃腸道，馬凡樣體型，但無晶體及無主動脈病變）。3）遺傳性神經(jīng)纖維瘤?。╒onRecklinghansen氏病），常染色體顯性遺傳，NF1突變位點（17q11.2neurofibromin突變）Caf-an-laitspot（咖啡牛奶點），1的人有嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)。不同不同類型的致病基因有哪些？類型的致病基因有哪些？這些致病基因主要與調(diào)節(jié)血壓的激素合成、代謝以及激素作用的靶細胞位點有關(guān)，集中在腎臟和腎上腺的相關(guān)細胞內(nèi)這類高血壓有哪些典型的特點？這類高血壓有哪些典型的特點？哪

10、些人可能是基因突變導(dǎo)致的哪些人可能是基因突變導(dǎo)致的高血壓？高血壓？第一，相對來說，這類患者發(fā)病年齡較年輕，一般20-40歲時就會發(fā)病，但是就診年齡不一定是發(fā)病年齡，可能三四十歲的時候就發(fā)病了，但是一直到50多歲才看醫(yī)生，那么發(fā)病年齡還是三四十歲的時候；第二，這類患者服用高血壓藥物的效果不好，經(jīng)常用了兩三種甚至更多的降壓藥，而血壓就是降不下來；第三，這類患者一般呈家族聚集性發(fā)病，患者常常有高血壓的家族病史，但目前認為這一點并不是非常必備，因為有研究發(fā)現(xiàn)，在沒有家族史的患者中也發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的基因突變，這是因為只在患者本人的這一代才發(fā)生了基因突變，這屬于散發(fā)性的基因突變。找出這類高血壓的致病找出這類高

11、血壓的致病基因意義基因意義首先，這類高血壓對心臟、大腦、腎臟等重要臟器的損傷是非常嚴重的。據(jù)國內(nèi)外的報道，年輕的高血壓患者中，77%的患者會發(fā)生腦梗塞、腦出血，67%的患者會發(fā)生心力衰竭，40%的心肌梗死以及26%的腎功能不全也與這類高血壓有關(guān)，這個數(shù)字非常驚人，說明年輕高血壓患者的預(yù)后非常嚴重。其次，一般來說，這類患者用藥多，但血壓依舊控制不好，花費巨大，患者承受著病痛的同時，還承受著巨大的經(jīng)濟壓力。查清病因后，可以給予針對性的藥物調(diào)整，效果好，不僅僅緩解病痛，還減輕了經(jīng)濟負擔(dān)。第三方面，這類患者的發(fā)病年齡非常年輕，正處于人生的巔峰和黃金時期，若長期甚至終生服藥，并且還需要每日堅持服用多種降

12、壓藥，對患者的生活、生理、心理等方面都有巨大的影響。第四，這類疾病一旦被診斷出來，我們絕大多數(shù)患者都有相應(yīng)的治療藥物和手段進行針對性的處理，治療效果大大提升。最后，根據(jù)基因檢測的結(jié)果，通過生殖醫(yī)學(xué)的干預(yù)，還可以防止該致病基因遺傳到下一代。是否可以通過產(chǎn)前檢查來判斷下一代是是否可以通過產(chǎn)前檢查來判斷下一代是否攜帶致病基因？為了防止致病基因遺否攜帶致病基因？為了防止致病基因遺傳到下一代，可以進行試管嬰兒嗎傳到下一代，可以進行試管嬰兒嗎？產(chǎn)前檢查是可以進行判斷的，盡管羊水穿刺對妊娠有一定的影響，可能有1%的流產(chǎn)風(fēng)險。我們更提倡使用試管嬰兒的辦法進行遺傳阻斷，可以更早一步主動選擇，防止母親懷上一個基因

13、突變的胎兒。但前提是患者本人首先進行基因檢測，篩查出致病基因，當(dāng)他們有生育下一代的意愿時，就可以通過專業(yè)團隊來進行試管嬰兒，防止致病基因遺傳到下一代。k糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥（糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥（GRHGRH）k表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥（表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥（AMEAME）k1111羥化酶缺乏癥羥化酶缺乏癥k1717羥化酶缺乏綜合征羥化酶缺乏綜合征kLiddleLiddle 綜合征綜合征kGordon Gordon 綜合征綜合征k孤立型嗜鉻細胞瘤孤立型嗜鉻細胞瘤kII A II A 型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤kII B II B 型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤kVon

14、Hippel-LindauVon Hippel-Lindau綜合征綜合征k I I 型神經(jīng)纖維瘤型神經(jīng)纖維瘤k高血壓伴短指畸形高血壓伴短指畸形糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥1717羥化酶缺乏綜合征羥化酶缺乏綜合征1111 羥化酶缺乏癥羥化酶缺乏癥Liddle Liddle 綜合征綜合征II A II A 型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤II B II B 型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤I I 型神經(jīng)纖維瘤型神經(jīng)纖維瘤Von Hippel-LindauVon Hippel-Lindau 綜合征綜合征GordonGordon綜

15、合征綜合征CYP11B1/CYP11B2HSD11B2CYP17CYP11B1 SCNN1B, SCNN1GRET proto-oncogeneRET proto-oncogene NF1gene VHL tumour suppressor geneWNK1、WNK4（單基因性繼發(fā)性高血壓）（單基因性繼發(fā)性高血壓） 單基因性繼發(fā)性高血壓單基因性繼發(fā)性高血壓基因診斷（國內(nèi)）基因診斷（國內(nèi)） 病名病名 Liddle 綜合征綜合征IIaIIa型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥糖皮質(zhì)激素抑制性醛固酮增多癥* *Gordon綜合征綜合征單位單位高研所、北醫(yī)高研所、北醫(yī)高研所高研

16、所內(nèi)研所內(nèi)研所 高研所高研所 歷史歷史 ( (Liddle Liddle 綜合征綜合征) ) 1963 Liddle 首例報道首例報道1994 Shimkets 腎上皮鈉通道腎上皮鈉通道亞單位亞單位 基因突變基因突變 1995 Hansson 腎上皮鈉通道腎上皮鈉通道亞單位亞單位 基因突變基因突變特征特征 ( (LiddleLiddle綜合征綜合征) ) 遺傳遺傳 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病 （16p)腎上皮鈉通道（腎上皮鈉通道（ENaC) 基因突變基因突變高血壓高血壓低醛固酮低醛固酮低血鉀低血鉀 低血漿腎素活性（低血漿腎素活性（PRA） Liddle Liddle

17、 綜合征家系綜合征家系-1-1LiddleLiddle綜合征家系先證者綜合征家系先證者的臨床特征的臨床特征低低PRA: 0 ng/ml/h (0.1-5.5)低尿醛固酮低尿醛固酮 ：0.7 ug/24h (3.4-12.7)聯(lián)合用降壓藥無效聯(lián)合用降壓藥無效安替舒通治療無效安替舒通治療無效氨苯喋啶氨苯喋啶（triamterene）治療和低鈉飲食后高血壓和低治療和低鈉飲食后高血壓和低血鉀明顯改善血鉀明顯改善 1985年住院資料年住院資料氨苯喋啶和低鈉治療前后氨苯喋啶和低鈉治療前后血壓和生化指標改變血壓和生化指標改變 血壓血壓 血鉀血鉀 尿尿ald (mmHg) (mmol/L) (ug/24h)

18、治療前治療前 230/140 2.7 0.7 治療后治療后 110/84 4.2 6.4 基因診斷方法基因診斷方法 ( (LiddleLiddle綜合征綜合征) ) 制備基因組制備基因組DNA 從外周血從外周血（5-10ml）白細胞中抽提白細胞中抽提DNADNA 直接測序直接測序 PCR 擴增擴增 ENaC 513-638密碼子密碼子 和和 ENaC 524-631密碼子密碼子 PCR純化產(chǎn)物用純化產(chǎn)物用 ABI 377 測序儀進行序列分析測序儀進行序列分析基因診斷結(jié)果基因診斷結(jié)果 ( (LiddleLiddle綜合征家系綜合征家系-1-1) ) 5名家系成員名家系成員 (II-1,3,5,7

19、, III-2)， ENaC基因基因616密碼子存在密碼子存在CCC - CTC (pro-Leu)的錯義突變的錯義突變 先證者父親先證者父親(I-1)和其他年青子女和其他年青子女 (III-3,4,5)未檢出這一突變未檢出這一突變LiddleLiddle家系成員家系成員 ENaCENaC基因序列分析基因序列分析 II-1 II-3 II-5 II-7CCC-CTCP616L已報道的已報道的LiddleLiddle綜合征綜合征ENaCENaC基因的致病基因的致病突變突變 亞單位亞單位 密碼子密碼子 堿基改變堿基改變 蛋白改變蛋白改變 _ 564 564 CGA-TGA Arg-stop cod

20、onCGA-TGA Arg-stop codon_ 582 582 deletion stop codon deletion stop codon_ 589 CAG-TGA Gln-stop codon 589 CAG-TGA Gln-stop codon 592 ACG-ACCG Thr-frame shift592 ACG-ACCG Thr-frame shift_ 594 CCC-CCCC Pro-frame shift 594 CCC-CCCC Pro-frame shift_ 615 615 CCC-TCC Pro-Ser CCC-TCC Pro-Ser_ 616 CCC-CTC Pro-Leu 616 CCC-CTC Pro-Leu_ 616 CCC-TCC Pro-Ser 616 CCC-TCC Pro-Ser_ 618 618 CTA-TTA Tyr-His CTA-TTA Tyr-His_ 574 TGG-TGA Trp-stop codon 574 TGG-TGA Trp-stop codon Liddle 綜合征家系綜合征家系-2基因診斷結(jié)果