質(zhì)量受權(quán)人培訓(xùn)之變更控制

1、2、變更控制、變更控制吳 軍2009.08 合肥1變更控制變更控制n什么是變更？n變更控制的對象n變更適用的范圍n變更的分類n變更的級別n變更處理的流程n變更控制的原則n變更文件的管理 2什么是變更控制？什么是變更控制？ 對于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復(fù)性（如驗證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進行評價、文件記錄的修訂、審核、批準和跟蹤確認的管理活動。n對產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）n對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。3為什么要進行變更控制？為什么要進行變更控制？n確保標準的權(quán)威性，防止隨意變化。n確保持續(xù)改

2、進得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。n從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。n變更管理體系強調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。n便于質(zhì)量追溯，進行質(zhì)量跟蹤。n為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。4藥品生產(chǎn)管理規(guī)范藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（專家意見稿）（專家意見稿）第二百六十五條 企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。第二百六十六條 應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負責(zé)變更控制。第二百六十七條 任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品

3、質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。 第二百六十八條 任何與GMP有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準，制訂變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實施。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。第二百六十九條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。第二百七十條 變更實

4、施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百七十一條 質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。5變更控制的原理變更控制的原理6變更控制的范圍n適用于注冊批產(chǎn)品生產(chǎn)后的任一變更n適用于公司內(nèi)與生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)活動的日常運作活動制藥過程控制的對象規(guī)格標準和方法生產(chǎn)設(shè)備公用系統(tǒng)材料（標簽）供應(yīng)商工藝流程7變更控制的步驟變更控制的步驟1變更發(fā)起2 變更評估3 變更審批4 變更 執(zhí)行5 變更執(zhí)行確認8步驟步驟1：變更發(fā)起：變更發(fā)起n變更的發(fā)起原因n研發(fā)n糾正與預(yù)防措施n過程控制n審計結(jié)果n風(fēng)險管理n創(chuàng)新n。9步驟步驟1：變更發(fā)起：變更發(fā)起n變更申請的內(nèi)容：n變更申請部門n變更申請日期n變更計劃實施日期n

5、變更的內(nèi)容n變更申請的性質(zhì)（永久、臨時）n變更項目的描述n現(xiàn)狀n變更理由n變更實施方案介紹n風(fēng)險評估報告、財務(wù)評估報告（必要時）n附件：n變更項目的詳細方案n必要的技術(shù)報告10步驟步驟1：變更發(fā)起：變更發(fā)起n變更的類型n計劃性變更n臨時性變更n僅對一段時間或若干批次有效n按計劃變更執(zhí)行n非計劃性變更n按偏差處理n屬永久性變更按計劃性變更執(zhí)行11步驟步驟1：變更發(fā)起：變更發(fā)起n變更的級別nO級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需試車的微小變更。n1級變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證/確認的變更。n2級變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。12步驟步驟1：變更評估：變更評估n變更變更影響的范圍n程序n文件n體系

6、n供應(yīng)商、合同方n驗證n培訓(xùn)n注冊/法規(guī)13步驟步驟2：變更評估：變更評估n評估的人員：n生產(chǎn)人員n質(zhì)量保證n研發(fā)人員n注冊人員n法規(guī)事務(wù)n專業(yè)技術(shù)人員/工程師n安全/環(huán)保專業(yè)人員n上一級部門n其它14步驟步驟2：變更評估：變更評估n評估的結(jié)果：n確定變更的內(nèi)容和措施n制定措施的負責(zé)人n制定具體的實施措施要求n變更措施的完成時間15變更評估項目（以工藝為例）變更評估項目（以工藝為例）n培訓(xùn)n文件n管理/操作程序nBOMn工藝路線數(shù)據(jù)表n處方nBPRn制劑部分n灌裝部分n清潔部分n包裝部分n檢查部分nPIC部分n物料平衡nGMPn工藝驗證n驗證草案n驗證報告n驗證批數(shù)n再驗證n清潔驗證n驗證草案

7、n驗證報告n驗證批數(shù)n再驗證n穩(wěn)定性研究n加速穩(wěn)定性考察n長期穩(wěn)定性考察16變更評估項目（以工藝為例）變更評估項目（以工藝為例）nERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新n庫房信息nQC信息n物料清單n設(shè)備清單n物料n影響到相關(guān)產(chǎn)品n涉及到委托加工方n涉及到委托實驗室n升級或起草質(zhì)量協(xié)議n創(chuàng)建新的物料編碼n影響到供應(yīng)商n法規(guī)n相關(guān)信息和支持文件備案n審批后的執(zhí)行17變更評估項目（以試驗方法、標準為例）變更評估項目（以試驗方法、標準為例）n人員n實施培訓(xùn)n文件n影響的程序n質(zhì)量標準n需新標準的說明n需微生物評估n影響劑量的準確性n影響取樣說明n需要供應(yīng)商批準n實驗室設(shè)備n需新的設(shè)備n設(shè)備需要驗證、校驗n分析n影響當(dāng)

8、地方法的開發(fā)/驗證/確認n影響批次整體考察n影響參考標準18變更評估項目（以試驗方法、標準變更為例）變更評估項目（以試驗方法、標準變更為例）n物流n影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品n需告知購買/運送n需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議n需要更改已處理的訂單n影響庫存n限制產(chǎn)品的陪送n體系n需要新的或更新穩(wěn)定性研究n需要在實驗室管理系統(tǒng)更新數(shù)據(jù)n影響合同實驗室的資格狀況及服務(wù)協(xié)議n法規(guī)n與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突n需要在當(dāng)?shù)卣畽C關(guān)備案n等待批準后才實施19步驟步驟3：變更審批：變更審批n審核人員n相關(guān)部門n注冊部門n質(zhì)量授權(quán)人n變更管理委員會n審批的結(jié)論n批準n有條件批準n不批準20步驟步驟4：變更執(zhí)行：變更執(zhí)行n原則n未經(jīng)批準

9、嚴禁對已經(jīng)批準的各種標準、規(guī)定、條件等進行進行變更n執(zhí)行n按照變更方案執(zhí)行變更措施n變更措施中的臨時變更n對評估評估預(yù)計不足，導(dǎo)致變更結(jié)果的失控n完成書面執(zhí)行報告n確認措施執(zhí)行結(jié)果n完成日期n必要的書面報告記載21步驟步驟5：變更執(zhí)行確認：變更執(zhí)行確認n確認部門：nQA部門n確認內(nèi)容：n變更措施執(zhí)行情況n變更措施有效性的評估n變更正式執(zhí)行日期n各項變更措施相關(guān)文件的關(guān)閉22變更處理相關(guān)部門的職責(zé)變更處理相關(guān)部門的職責(zé)n變更申請部門n提供詳細的變更方案、依據(jù)、n變更的執(zhí)行n變更前的人員培訓(xùn)nQAn確認變更內(nèi)容和支持的依據(jù)n對變更執(zhí)行結(jié)果進行確認n變更處理文件的歸檔23變更文件的管理變更文件的管理

10、n變更申請的使用n相關(guān)部門n工作現(xiàn)場n變更申請的存檔n確認所有的內(nèi)容n相關(guān)變更內(nèi)容執(zhí)行的記載n變更申請的回顧n定期的匯總總結(jié)24案例案例1 1：檢驗方法改進：檢驗方法改進 2005年，某制藥公司的ABC產(chǎn)品的成品檢驗方法，QC在用分光光度計方法法測定產(chǎn)品濃度檢驗項目時，QC人員，為了便于檢驗操作將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨后在產(chǎn)品檢驗時，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。n檢驗方法的變化n注冊標準的復(fù)核nSOP的更新n方法驗證25案例案例2 2：新供應(yīng)商增加：新供應(yīng)商增加 2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗不合格情況，決定更換膠囊供應(yīng)商，采購部門隨即根

11、據(jù)公司管理層要求，向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購。n供應(yīng)商的評估（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場審計）n穩(wěn)定性試驗考察n合格供應(yīng)商評定n工藝驗證26案例3：生產(chǎn)場地調(diào)整 2007年4月，某生產(chǎn)車間，在進行現(xiàn)場管理改進活動中，為了簡化工作流程，提高生產(chǎn)效率，決定將對目前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進行局部調(diào)整。特別是將包裝工序的生產(chǎn)地點搬移到目前的中間產(chǎn)品暫存區(qū)進行。n設(shè)施資料完善nSOP修訂n部分設(shè)備驗證n人員培訓(xùn)27案例4：設(shè)備改進 2007年4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，減少進口模具采購費用，決定對鋁塑包裝機上的加熱板、熱封成型輥進行國產(chǎn)化。經(jīng)過當(dāng)?shù)匾患臆姽て髽I(yè)研制，開發(fā)的加熱板、熱封成型輥拿到企業(yè)，經(jīng)簡單的測試后，沒有發(fā)現(xiàn)問題，就決定在第二天的正式生產(chǎn)中使用，通過一段時間的試驗，感覺國產(chǎn)的模具在使用上還是有進口模具有一定的差距。n設(shè)備驗證n工藝驗證n預(yù)防維修nSOP、批記錄更新28案例實踐：水系統(tǒng)增加用水點n用水的目的與水質(zhì)標準的符合性n增加用水點對風(fēng)險評估n對原有系統(tǒng)的影響n對環(huán)境區(qū)域的影響nGMP法規(guī)的評估n項目實施方案的評審n驗證的實施nSOP的修訂n監(jiān)測n運行n操作n培訓(xùn)n采購n生產(chǎn)的影響的評估29質(zhì)量受權(quán)人對變更控制的關(guān)注點質(zhì)量受權(quán)人對變更控制的關(guān)注點n自