呼吸道合胞病毒感染研究現(xiàn)狀和未來靶位

1、1會計學(xué)呼吸道合胞病毒感染研究現(xiàn)狀和未來靶呼吸道合胞病毒感染研究現(xiàn)狀和未來靶位位RSV研研究的五大進展究的五大進展2RSVRSV研究研究的的未來靶位未來靶位3RSV研究的重要性研究的重要性1第1頁/共51頁2022-5-9第2頁/共51頁2022-5-9第3頁/共51頁激機體產(chǎn)生血清中和抗體和激機體產(chǎn)生血清中和抗體和呼吸道粘膜的分泌型呼吸道粘膜的分泌型sIgAnN，F(xiàn)，P，NS2和和M等蛋白可等蛋白可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生誘導(dǎo)機體產(chǎn)生CD8+細胞毒性細胞毒性T細胞細胞(CTLs)2022-5-9第4頁/共51頁2022-5-9第5頁/共51頁門診住院病例數(shù)10501016樣本咽拭子咽拭子或鼻咽吸取物檢測

2、方法RT-PCR檢測53.90%69.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80% 總檢出率（%）6.3610.110.9 113.830.98.931.723.217.210.45.84.32.611.92.805101520253035RHPAIHHHE門診(n=1050)住院(n=1016)病毒種類檢出率 （%）劉春艷，申昆玲等.2010至2012年門診和住院兒童急性呼吸道感染病毒病原比較分析J.中華兒科雜志, 2013, 51(4):255-259.第6頁/共51頁2022-5-9第7頁/共51頁不明的猝不明的猝死死2022-5-9B. Paes & I. Mit

3、chell & A. Li & K. L. Lanctt Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:27032711第8頁/共51頁早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒RSVRSV呼呼吸道感染第9頁/共51頁2022-5-9RSVRSV感感染染 繼發(fā)繼發(fā)感感染染 (30%50%) 院院內(nèi)感內(nèi)感染染第10頁/共51頁316見較重病例，男多于女見較重病例，男多于女。n抗抗體不能完體不能完全全防止感染防止感染，合合胞病毒的再感染極為常見，胞病毒的再感染極為常見，再感染發(fā)生率高達再感染發(fā)生率高達65%2022-5-9第11頁/共51頁genetic predispos

4、ition for it.2022-5-9第12頁/共51頁Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72OR=1.0OR=2.6OR=9.8OR=10.0*P0.05 vs.無+P0.05 vs. 僅RSV3歲前喘息6歲時的哮喘發(fā)生率%第13頁/共51頁Quizon A,Colin AA,Pelosi U,Rossi GA. Curr Pharm Des, 2012,18(21):3061-3085.第14頁/共51頁RSV感染有重要作用2022-5-9第15頁/共51頁RSV感染后很少或沒有干擾

5、素的產(chǎn)生Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathwaysSwedan S, Musiyenko A, Barik S. PIV感染可抑制內(nèi)源干擾素的產(chǎn)生Attenuating mutations in the P/C gene of human parainfluenza virus type 1 (HPIV1) vaccine candidates abrogate the inhibition o

6、f both induction and signaling of type I interferon (IFN) by wild-type HPIV1Van Cleve W, Amaro-Carambot E, Surman SR, et al. J Virol. 2009.Virology. 2006.stimulatingnuclearNS proteinRSVIFN stimulatingnuclearP/C genePIVInhibitingInhibitingIFN 第16頁/共51頁2022-5-9第17頁/共51頁2022-5-9 RJ Derscheid，MR Ackerma

7、nnVeterinary Pathology, 2013, 50(5):827-841 CME Saleeby，R Li，GW Somes，MK Dahmer，MW Quasney Journal of Pediatrics, 2010, 156(3):409-414第18頁/共51頁95,178 491 15,173 5,768 5,890 020000400006000080000100000120000RSV感染陽性組運德素霧化利巴韋林腹腔注射喜炎平腹腔注射炎琥寧腹腔注射重組人干擾素1b治療RSV感染有重要作用霧霧化吸入運德素治療化吸入運德素治療RSVRSV感染感染，藥藥效顯著效顯著,

8、,且優(yōu)于利巴韋林與中藥注射劑且優(yōu)于利巴韋林與中藥注射劑正常對照正常對照組組感染模型感染模型組組運德素運德素(50 (50 g) g)* *利巴韋利巴韋林林 喜炎平喜炎平炎琥寧炎琥寧利巴韋林與中藥注射劑利巴韋林與中藥注射劑霧化吸入運德素治療5天后，肺組織RSV病毒載量及電鏡下肺組織切片觀察 與腹腔注射利巴韋林、中藥注射劑相比： 霧化運德素，肺組織RSV病毒載量下降最為明顯； 霧化運德素，肺組織炎性損傷恢復(fù)最為顯著。第19頁/共51頁正常對照組正常對照組感染模型組感染模型組運德素運德素(3.125 g)運德素運德素(12.5 g)運德素運德素(50 g)1. 隨著藥物劑量增加，肺組織病理性炎性損傷

9、表現(xiàn)逐漸減輕；2. 50 g 劑量組劑量組(人用劑人用劑量量4 g/kg)小鼠肺組織炎性損傷程度趨向正常，治療效果最佳。1. 氣管腔內(nèi)大量分泌物及炎性細胞滲出；2. 肺泡壁明顯增厚，可見大量炎性細胞浸潤；3. 毛細血管明顯擴張充血。RSV感染病理改感染病理改變變用藥后改用藥后改善善21重組人干擾素1b治療第20頁/共51頁正常對照組正常對照組RSV感染陽性組感染陽性組運德素運德素(12.33 g)腹腔腹腔運德素運德素(12.5 g) 霧化霧化運德素運德素(25g) 霧霧化化利巴韋林腹腔利巴韋林腹腔喜炎平腹腔喜炎平腹腔炎琥寧腹腔炎琥寧腹腔22圖示：干擾素圖示：干擾素 25g組效果組效果炎琥寧、喜

10、炎平。炎琥寧、喜炎平。第21頁/共51頁組別組別RSV載量載量陰性對照組陰性對照組RSV感染陽性組感染陽性組95178.2513097.17運德素腹腔注射運德素腹腔注射30704.7812458.06運德素霧化運德素霧化（12.5g）6739.852590.18運德素霧化運德素霧化（25g）491.2155.27利巴韋林腹腔注利巴韋林腹腔注射射15173.072731.50喜炎平腹腔注射喜炎平腹腔注射5768.371973.51炎琥寧腹腔注射炎琥寧腹腔注射5889.681488.29F62.8P0.05運德素運德素25g組組(人用劑人用劑量量2g/kg)病毒載量最低病毒載量最低；抑制病毒效果抑

11、制病毒效果優(yōu)于利優(yōu)于利巴韋林、炎琥寧和喜炎巴韋林、炎琥寧和喜炎平平23第22頁/共51頁24組別CD3+CD4+(%)CD3+CD8+(%)CD3+CD4+/ CD3+CD8+正常對照組71.7001.05025.3751.2302.8330.178感染模型組79.2251.10317.0001.3274.7340.238運德素（3.125g）77.7631.35018.7630.8724.1540.245運德素（12.5g）76.0001.58619.3380.8773.9400.253運德素（50g）72.8251.36823.3131.1263.1330.219F值47.89571.01

12、391.915P值0.010.010.01 隨著運德素劑量增加，免疫調(diào)節(jié)效果更加顯著； 50g組（相當(dāng)于人用4 4 g/kg g/kg ）恢復(fù)至正常狀態(tài)運德素，有效恢復(fù)T淋巴細胞亞群的比例失調(diào)第23頁/共51頁25肺、肝、腎放射肺、肝、腎放射計數(shù)計數(shù)檢測檢測(單位：單位：CPM/g)霧霧化化吸吸入入肌肌肉肉注注射射 0.5h 2h 4h 8h 12h 0.5h 2h 4h 8h 12h 霧化吸入后，運德素在肺部的濃度高，且霧化吸入后，運德素在肺部的濃度高，且滯留時間長，滯留時間長，更利于發(fā)揮局部的治療作用。更利于發(fā)揮局部的治療作用。肌肉注射后，運德素主要通過腎臟代謝，在肌肉注射后，運德素主要通

13、過腎臟代謝，在肺部濃度很低，進入肺組織慢，且滯留時間肺部濃度很低，進入肺組織慢，且滯留時間短。短。第24頁/共51頁26肌肉注射霧化吸入研究表明，霧化吸入的運德素也會進入血液，但比肌肉注射緩慢，血藥濃度平緩上升，使兒童易于耐受，不良反應(yīng)更輕。0200040006000800010000120000.5h1h2h3h4h8h12hCPM/g醫(yī)藥導(dǎo)報，2013從血藥濃度上看：霧化運德素入血更緩慢，應(yīng)用更安全第25頁/共51頁0.6g1.0g1.5g2.0g3.0g4.0g 1組組 2組組 3組組 4組組 5組組 6組組 7組組 8組組 劑劑量量爬爬坡坡0.3g國家注冊臨床國家注冊臨床I I期安全試

14、驗證明：期安全試驗證明：霧化（霧化（4g/kg4g/kg）、肌注（）、肌注（2g/kg2g/kg），安全性），安全性、耐受性良好、耐受性良好 單劑量組：0.3-4.0g/kg 多劑量組：每日2次，間隔6h以上，連續(xù)霧化給藥7日；觀察指標(biāo)結(jié) 果1. 生命體征呼吸、血壓、脈搏均正常，且給藥前后波動很小，極個別輕度發(fā)燒2. 胸片、心電圖均基本正常3. 血、尿常規(guī)尿常規(guī)檢查結(jié)果正常。一小部分受試患兒血小板高于正常值，判斷為原感染疾病引起，與運德素藥物治療無關(guān)4. 血清生化未見有臨床意義的改變5. 局部刺激呼吸道粘膜檢查用藥前后亦無變化第26頁/共51頁序號序號研究單位研究單位主要研究者主要研究者1 中

15、國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（PI）尚云曉2首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院曹玲3 上海市兒童醫(yī)院陸敏4南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院趙德育5重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院黃英6昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院吳澄清7武漢市兒童醫(yī)院王瑩8江西省兒童醫(yī)院 李嵐9 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院李宇寧10綿陽市中心醫(yī)院余靜11四川大學(xué)華西第二醫(yī)院劉瀚旻霧化吸入重組人干擾素1b治療小兒急性毛細支氣管炎多中心研究中國實用兒科雜志. 2014第27頁/共51頁29病例入選：2歲（最小患兒45d），發(fā)病96h內(nèi)的毛支患兒；無其他合并癥 對照組 ：100例，基礎(chǔ)用藥：霧化吸入5%沙丁胺醇0.25ml和布地奈德0.5mg。 低劑量組 ：100例，基礎(chǔ)

16、用藥+ 運德素2.0g /kg次霧化吸入 ，每日2次，療程5-7天，觀察7天。 高劑量組 ：100例，基礎(chǔ)用藥+ 運德素4.0g /kg次霧化吸入，每日2次，療程5-7天，觀察7天。 第28頁/共51頁1. 提高全部療效指標(biāo)（喘息、喘鳴音、三凹癥、咳嗽、水泡音）的總改善率2. 對主要療效指標(biāo)（喘息、喘鳴音、三凹癥）的改善更明顯；3. 4 g / k g 組 療 效 優(yōu) 于 2 g/kg組*組間比較P0.05尚云曉等中國實用兒科雜志，2014.7580859095100所有療效指標(biāo) 主要療效指標(biāo)總改善率（%）對照組2g/kg組4g/kg組*第29頁/共51頁0.0 0.2 0.4 0.6 0.8

17、 1.0 1.2 1.4 治療前第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天對照組低劑量組用藥組和對照組主要癥狀改善每日評分均值 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 治第第第對照組低劑量組0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 治第第第對照組低劑量組喘喘息息喘鳴喘鳴音音三凹三凹征征u 霧化運德素第2天，癥狀評分呈現(xiàn)明顯的下降；u 治療至第34天時，用藥組療效指標(biāo)改善最為明顯；u 治療結(jié)束時，用藥組的改善仍顯著優(yōu)于對照組。31第30頁/共51頁喘息喘鳴音三凹征毛細支氣管患兒主要癥狀消失時間的比較對照組（n=109）2g組（n=110）4g組（n=110）1.0-1.6天0.9-

18、1.7天1.4-2.1天第31頁/共51頁1.早期用藥和晚期用藥均呈現(xiàn)出良好的改善率；2.早期用藥優(yōu)于晚期用藥，并且高、低劑量組之間也有顯著性差異P0.05。所有療效指標(biāo)總改善率75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%100.0%發(fā)發(fā)對照組* * * * * 組間比較p0.05-9%-12.3%-7.8%-5.9%33早期用藥和晚期用藥的療效比較第32頁/共51頁主主要要療療效效指指標(biāo)標(biāo)總總改改善善率率70.0%75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%100.0%RSV陽性RSV陰性對照組2g 組4g 組* * * * * * 組間比較組間比較p0.0534RSV陽性或RS

19、V陰性，霧化運德素治療組較對照組均有顯著差異RSV陽性毛支患兒療效更顯著第33頁/共51頁受染嚴重細胞：(清除）整體水平上，免疫清除病毒正常細胞（防御）激發(fā)抗病毒狀態(tài)已感染細胞（抑制）抑制病毒復(fù)制35第34頁/共51頁36干擾素受干擾素受體體干擾素干擾素2-5A合成合成酶酶磷酸二酯磷酸二酯酶酶蛋白激酶蛋白激酶CTLCTL細胞細胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答NKNK細胞細胞巨噬細胞巨噬細胞病毒病毒mRNAmRNA降解降解病毒蛋白病毒蛋白翻譯抑制翻譯抑制病毒蛋白病毒蛋白合成起始合成起始抑制抑制促進增殖促進增殖激活殺傷激活殺傷增強吞噬增強吞噬清除病毒清除病毒組組織織細細胞胞抗病毒蛋白抗病毒蛋白免免疫疫細細胞胞抑

20、制病毒復(fù)抑制病毒復(fù)制制增強免疫清增強免疫清除除第35頁/共51頁撰稿專家重重組人干擾素組人干擾素1b1b在兒在兒科科的的 臨臨床應(yīng)用專家共床應(yīng)用專家共識識第36頁/共51頁疾病給藥方法用藥方案推薦劑型療程推薦等級毛細支氣管炎霧化24 g/（kg次），2次/d推薦IFN-1b注射液57dA級肌注1 g/（kg次），1次/d35dB級病毒性肺炎霧化輕型：12 g/（kg次）,2次/d重型：24 g/（kg次）,2次/d推薦IFN-1b注射液57dA級肌注輕型：1 g/（kg次），1次/d重型：2 g/（kg次），1次/d57dA級手足口病霧化輕型：12 g/（kg次）,2次/d重型：24 g/（k

21、g次）,2次/d推薦IFN-1b注射液37dA級肌注輕型：1 g/（kg次），1次/d重型：2 g/（kg次），1次/d35 dA級輪狀病毒性腸炎肌注1 g/（kg次），1次/d 35dA級“共識”首次規(guī)范化干擾素1b（運德素）合理用藥第37頁/共51頁疾病給藥方法用藥方案推薦劑型療程推薦等級病毒性腦炎肌注1 g/（kg次），1次/d 35dB級傳染性單核細胞增多癥肌注12 g/（kg次），1次/d57dB級 霧化24 g/（kg次），2次/d推薦IFN-1b注射液57d C級水痘肌注12 g/（kg次），1次/d 35dB級麻疹肌注12 g/（kg次），1次/d 35dC級流行性腮腺炎肌注1

22、 g/（kg次），1次/d 35dC級慢性乙肝肌注12 g/（kg次），3 次/周 24-48周C級慢性丙肝肌注12 g/（kg次），3次/周， 24-48周C級“共識”首次規(guī)范化干擾素1b（運德素）合理用藥第38頁/共51頁2022-5-9第39頁/共51頁。女將自然將抗體轉(zhuǎn)移給胎兒，可以早期被女將自然將抗體轉(zhuǎn)移給胎兒，可以早期被動保護嬰兒免受動保護嬰兒免受RSV感染。感染。n葛葛蘭素史克蘭素史克GlaxoSmithKline的的RSV疫苗進疫苗進入一期臨床，該疫苗為真核入一期臨床，該疫苗為真核CHO細胞表達細胞表達的可溶性的可溶性RSVF多肽多肽2022-5-9第40頁/共51頁的治的治療

23、的療的效效應(yīng)和后效應(yīng)應(yīng)和后效應(yīng)n重組人干擾素重組人干擾素1b1b治療治療RSVRSV感感染及干染及干預(yù)哮喘進程預(yù)哮喘進程的作用的作用2022-5-9第41頁/共51頁感謝聆聽Thank you！第42頁/共51頁激機體產(chǎn)生血清中和抗體和激機體產(chǎn)生血清中和抗體和呼吸道粘膜的分泌型呼吸道粘膜的分泌型sIgAnN，F(xiàn)，P，NS2和和M等蛋白可等蛋白可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生誘導(dǎo)機體產(chǎn)生CD8+細胞毒性細胞毒性T細胞細胞(CTLs)2022-5-9第43頁/共51頁門診住院病例數(shù)10501016樣本咽拭子咽拭子或鼻咽吸取物檢測方法RT-PCR檢測53.90%69.70%0%10%20%30%40%50%60%70

24、%80% 總檢出率（%）6.3610.110.9 113.830.98.931.723.217.210.45.84.32.611.92.805101520253035RHPAIHHHE門診(n=1050)住院(n=1016)病毒種類檢出率 （%）劉春艷，申昆玲等.2010至2012年門診和住院兒童急性呼吸道感染病毒病原比較分析J.中華兒科雜志, 2013, 51(4):255-259.第44頁/共51頁門診住院病例數(shù)10501016樣本咽拭子咽拭子或鼻咽吸取物檢測方法RT-PCR檢測53.90%69.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80% 總檢出率（%）6.3610.110.9 113.830.98.931.723.217.210.45.84.32.611.92.805101520253035RHPAIHHHE門診(n=1050)住院(n=1016)病毒種類檢出率 （%）劉春艷，申昆玲等.2010至2012年門診和住院兒童急性呼吸道感染病毒病原比較分析J.中華兒科雜志, 2013, 51(4):255-259.第45頁/共51頁門診住院病例數(shù)10501016樣本咽拭子咽拭子或鼻咽吸取物檢測方法RT-PCR檢測53.90%69.70%0%10%20%30%40%50%60%70%80% 總檢出率（%）6.3610.110.9 113.