口服藥物的吸收1

1、第一節(jié)第一節(jié) 胃腸道的藥物吸收胃腸道的藥物吸收一、藥物吸收機理一、藥物吸收機理二、胃腸道的解剖生理二、胃腸道的解剖生理三、影響藥物吸收的生理因素三、影響藥物吸收的生理因素四、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素四、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素五、影響藥物吸收的劑型因素五、影響藥物吸收的劑型因素六、影響藥物吸收的其他因素六、影響藥物吸收的其他因素膜轉(zhuǎn)運（膜轉(zhuǎn)運（membrane transport）：物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）：物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象。的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運是重要的生命現(xiàn)象之一，在藥物的體內(nèi)吸收、分布及排泄膜轉(zhuǎn)運是重要的生命現(xiàn)象之一，在藥物的體內(nèi)吸收、分布及排泄過程中起著十分重要的作用。過

2、程中起著十分重要的作用。藥物的吸收必須通過膜轉(zhuǎn)運。藥物的吸收必須通過膜轉(zhuǎn)運。藥物的吸收可在口腔、胃腸道、肺泡、皮膚、陰道、直腸、鼻粘藥物的吸收可在口腔、胃腸道、肺泡、皮膚、陰道、直腸、鼻粘膜和角膜等部位的上皮細胞進行。膜和角膜等部位的上皮細胞進行。口服給藥后經(jīng)胃腸道吸收，包括胃、小腸、大腸，其中以小腸吸口服給藥后經(jīng)胃腸道吸收，包括胃、小腸、大腸，其中以小腸吸收最為重要。收最為重要。一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜結(jié)構(gòu)（一）生物膜結(jié)構(gòu)u細胞外表面的質(zhì)膜和各種細胞器的亞細胞膜統(tǒng)稱為生物膜。細胞外表面的質(zhì)膜和各種細胞器的亞細胞膜統(tǒng)稱為生物膜。u細胞膜組成：膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖

3、類。其中膜脂包括磷脂細胞膜組成：膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類。其中膜脂包括磷脂、糖脂和膽固醇。、糖脂和膽固醇。l膽固醇含量：膽固醇含量：一般不超過膜脂的一般不超過膜脂的1/31/3，功能是提高脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)，功能是提高脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)雙分子層流動性，降低水溶性物質(zhì)的滲透性。定性，調(diào)節(jié)雙分子層流動性，降低水溶性物質(zhì)的滲透性。l重量計：蛋白質(zhì)占有較大比例。重量計：蛋白質(zhì)占有較大比例。l分子數(shù)計：脂質(zhì)分子要比蛋白質(zhì)多分子數(shù)計：脂質(zhì)分子要比蛋白質(zhì)多100100倍以上。倍以上。u生物膜結(jié)構(gòu)：生物膜結(jié)構(gòu)：19351935年提出年提出細胞膜經(jīng)典模型細胞膜經(jīng)典模型。細胞膜由類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，是對稱。細

4、胞膜由類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成，是對稱的。上面鑲嵌和襯墊各種具有生理活性的蛋白。膜上分布許多帶電荷的。上面鑲嵌和襯墊各種具有生理活性的蛋白。膜上分布許多帶電荷的小孔，水分能自由通過。的小孔，水分能自由通過。19721972年提出年提出生物膜液態(tài)鑲嵌模型生物膜液態(tài)鑲嵌模型。強調(diào)膜的流動性和不對稱性。強調(diào)膜的流動性和不對稱性。19751975年提出年提出晶格鑲嵌模型晶格鑲嵌模型。進一步解釋了膜的流動性和完整性特征，。進一步解釋了膜的流動性和完整性特征，認為其流動性是由于脂質(zhì)可逆的進行無序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的認為其流動性是由于脂質(zhì)可逆的進行無序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過程。膜蛋白對脂質(zhì)分子的活動具

5、有控制作用。相變過程。膜蛋白對脂質(zhì)分子的活動具有控制作用。生物膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖生物膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖（二）生物膜性質(zhì)（二）生物膜性質(zhì) 膜的流動性：膜的流動性：脂質(zhì)鏈的異構(gòu)運動、沿長軸的伸縮和振動，脂質(zhì)分子脂質(zhì)鏈的異構(gòu)運動、沿長軸的伸縮和振動，脂質(zhì)分子沿長軸旋轉(zhuǎn)、在雙分子層間翻轉(zhuǎn)；磷脂分子不飽和程度越大，相轉(zhuǎn)變沿長軸旋轉(zhuǎn)、在雙分子層間翻轉(zhuǎn)；磷脂分子不飽和程度越大，相轉(zhuǎn)變溫度越低，流動性越大；膜中蛋白質(zhì)側(cè)向擴散和旋轉(zhuǎn)運動。溫度越低，流動性越大；膜中蛋白質(zhì)側(cè)向擴散和旋轉(zhuǎn)運動。 膜結(jié)構(gòu)的不對稱性：膜結(jié)構(gòu)的不對稱性：膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。膜膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。膜蛋

6、白分為蛋白分為“外在蛋白質(zhì)外在蛋白質(zhì)”和和“內(nèi)在蛋白內(nèi)在蛋白”（70%-80%70%-80%）。）。 膜結(jié)構(gòu)的半透性：膜結(jié)構(gòu)的半透性：脂溶性藥物容易通過，脂溶性小的藥物難以通過；脂溶性藥物容易通過，脂溶性小的藥物難以通過；膜蛋白可起到藥物轉(zhuǎn)運載體的作用；小分子水溶性藥物可經(jīng)含水小孔膜蛋白可起到藥物轉(zhuǎn)運載體的作用；小分子水溶性藥物可經(jīng)含水小孔透過。透過。 上述生物膜性質(zhì)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞融合、細胞分裂、細胞表面受上述生物膜性質(zhì)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞融合、細胞分裂、細胞表面受體功能等關(guān)系密切。體功能等關(guān)系密切。（三）膜轉(zhuǎn)運途徑（三）膜轉(zhuǎn)運途徑 細胞通道轉(zhuǎn)運細胞通道轉(zhuǎn)運（transcellular path

7、way）：藥物借助其）：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過細胞而被吸收的過脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過細胞而被吸收的過程。這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道，程。這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的途徑。是多數(shù)藥物吸收的途徑。 細胞旁路通道轉(zhuǎn)運細胞旁路通道轉(zhuǎn)運（paracellular pathway）：一些小）：一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。二、藥物轉(zhuǎn)運機制二、藥物轉(zhuǎn)運機制（一）被動轉(zhuǎn)運（一）被動轉(zhuǎn)

8、運（passive transportpassive transport）單純擴散：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制，屬一級速率過單純擴散：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制，屬一級速率過程，服從程，服從FicksFicks擴散定律擴散定律: : dC/dt= kAD(C dC/dt= kAD(CGITGIT-C-CB B)/h)/h dC/dtdC/dt：擴散速度；：擴散速度；D D：擴散系數(shù)；：擴散系數(shù)；A A：擴散面積；：擴散面積；k k：藥物的分配：藥物的分配 系數(shù)；系數(shù)；h h：膜厚度；：膜厚度；C CGITGIT：胃腸道中藥物濃度；：胃腸道中藥物濃度；C CB B：血藥濃度：血藥濃度

9、 若透過系數(shù)若透過系數(shù)K=kAD/hK=kAD/h，則，則dC/dt= KCdC/dt= KCGITGIT 該方程描述的是一級吸收動力學(xué)過程，表示藥物的吸收速率該方程描述的是一級吸收動力學(xué)過程，表示藥物的吸收速率取決于藥物在胃腸道內(nèi)的濃度，而藥物濃度受給藥劑量的影響。取決于藥物在胃腸道內(nèi)的濃度，而藥物濃度受給藥劑量的影響。 給藥部位藥物濃度與血中藥物濃度差為擴散的動力。而藥物的濃給藥部位藥物濃度與血中藥物濃度差為擴散的動力。而藥物的濃度受給藥劑量的影響。劑量（度受給藥劑量的影響。劑量（D D）越大，吸收越大。）越大，吸收越大。 膜孔轉(zhuǎn)運：細胞膜上有約膜孔轉(zhuǎn)運：細胞膜上有約0.4-0.8nm0.

10、4-0.8nm大小的微孔，貫穿細胞膜且充滿大小的微孔，貫穿細胞膜且充滿水，是水溶性小分子藥物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖類。膜孔水，是水溶性小分子藥物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖類。膜孔內(nèi)帶正電，有利于陰離子通過。內(nèi)帶正電，有利于陰離子通過。v被動轉(zhuǎn)運的特點：被動轉(zhuǎn)運的特點：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運；藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運；不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關(guān)，不受細胞代謝不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關(guān)，不受細胞代謝抑制劑的影響；抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象，不存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。不

11、存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象，不存在同類物競爭抑制現(xiàn)象。（二）載體媒介轉(zhuǎn)運（二）載體媒介轉(zhuǎn)運（carrier-mediated transport）促進擴散：促進擴散：又稱易化擴散，指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜又稱易化擴散，指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。機制尚不十分明確。高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。機制尚不十分明確。促進擴散的速度比單純擴散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖促進擴散的速度比單純擴散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季銨鹽類藥物的轉(zhuǎn)運屬于促進擴散。、季銨鹽類藥物的轉(zhuǎn)運屬于促進擴散。主動轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物由膜低濃度

12、側(cè)向高濃度借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物由膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。是人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運方式。側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。是人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運方式。生物體內(nèi)的一些必須物質(zhì)以主動轉(zhuǎn)運方式通過生物膜，如生物體內(nèi)的一些必須物質(zhì)以主動轉(zhuǎn)運方式通過生物膜，如K K+ +、NaNa+ +、I I- -、單糖、氨基酸、水溶性維生素等。、單糖、氨基酸、水溶性維生素等。 促進擴散的特點：促進擴散的特點：藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運；藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順梯度轉(zhuǎn)運；需要有載體參與；需要有載體參與；具有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)類似物會產(chǎn)生競具有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)類似物會產(chǎn)生競爭作用；爭作用；不消耗能量。

13、不消耗能量。 主動轉(zhuǎn)運的特點：主動轉(zhuǎn)運的特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；需要有載體參與；需要有載體參與；需要消耗機體能量，受代謝抑制劑的影響；需要消耗機體能量，受代謝抑制劑的影響；轉(zhuǎn)運速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量和活性有關(guān)；轉(zhuǎn)運速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量和活性有關(guān)；結(jié)構(gòu)類似物會產(chǎn)生競爭作用；結(jié)構(gòu)類似物會產(chǎn)生競爭作用；具有結(jié)構(gòu)特異和部位特異性，如具有結(jié)構(gòu)特異和部位特異性，如VBVB2 2和膽鹽的主動轉(zhuǎn)運在和膽鹽的主動轉(zhuǎn)運在小腸上端，小腸上端， VBVB1212在回腸末端。在回腸末端。 l藥物溢出泵（藥物溢出泵（drug flux pumpdrug flux pump）: :存在于細胞膜上的存在于細胞

14、膜上的P-P-糖蛋糖蛋白（白（P-glycoprotein,P-gpP-glycoprotein,P-gp）可能量依賴性的將細胞內(nèi)藥物）可能量依賴性的將細胞內(nèi)藥物泵出到細胞外。泵出到細胞外。（三）膜動轉(zhuǎn)運（三）膜動轉(zhuǎn)運（membrane mobile transport）膜動轉(zhuǎn)運：膜動轉(zhuǎn)運：指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（endocytosis）和向外釋放的出胞作用）和向外釋放的出胞作用（ exocytosis ）。）。攝取的藥

15、物為溶解物或液體稱為攝取的藥物為溶解物或液體稱為胞飲作用胞飲作用（pinocytosis），攝取的物），攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物質(zhì)稱為質(zhì)為大分子或顆粒狀物質(zhì)稱為吞噬作用吞噬作用（phagocytosis）。）。入胞作用對蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯、重金屬等的吸入胞作用對蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯、重金屬等的吸收非常重要，對一般藥物吸收意義不大。收非常重要，對一般藥物吸收意義不大。出胞作用的一個典型例子是由胰腺分泌胰島素的過程。出胞作用的一個典型例子是由胰腺分泌胰島素的過程。膜動轉(zhuǎn)運具有部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下端吸收較為膜動轉(zhuǎn)運具有部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪

16、顆粒在小腸下端吸收較為明顯。明顯。 膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運細胞外液中的藥物吸附在細胞膜表面的某特異部位細胞外液中的藥物吸附在細胞膜表面的某特異部位細胞膜凹陷進入細胞內(nèi)細胞膜凹陷進入細胞內(nèi)膜閉合成小囊泡膜閉合成小囊泡進而離斷，進入細胞內(nèi)進而離斷，進入細胞內(nèi)藥物膜轉(zhuǎn)運機制及特點藥物膜轉(zhuǎn)運機制及特點轉(zhuǎn)運機制轉(zhuǎn)運機制 轉(zhuǎn)運形式轉(zhuǎn)運形式 載體載體 機體能量機體能量 膜變形膜變形被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運 單純擴散單純擴散 無（被動）無（被動） 不需要不需要 無無 膜孔轉(zhuǎn)運膜孔轉(zhuǎn)運 無（被動）無（被動） 不需要不需要 無無 載體媒介轉(zhuǎn)運載體媒介轉(zhuǎn)運 促進擴散促進擴散 有（主動）有（主動） 不需要不需要 無無 主動轉(zhuǎn)運主動

17、轉(zhuǎn)運 有（主動）有（主動） 需要需要 無無 膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運 胞飲作用胞飲作用 無（主動）無（主動） 需要需要 有有 吞噬作用吞噬作用 無（主動）無（主動） 需要需要 有有 l 藥物的轉(zhuǎn)運機制是個非常復(fù)雜的過程，藥物以何藥物的轉(zhuǎn)運機制是個非常復(fù)雜的過程，藥物以何種機制吸收與藥物的性質(zhì)和吸收部位的生理特征密種機制吸收與藥物的性質(zhì)和吸收部位的生理特征密切相關(guān)。切相關(guān)。l 某種藥物可以以一種特定的轉(zhuǎn)運機制吸收，也可某種藥物可以以一種特定的轉(zhuǎn)運機制吸收，也可以以多種形式進行，大多數(shù)藥物以單純擴散的被動以以多種形式進行，大多數(shù)藥物以單純擴散的被動吸收形式為主。吸收形式為主。三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能三、胃腸

18、道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。分組成。胃腸道的生理和藥物吸收胃腸道的生理和藥物吸收 部位部位pH長度長度cm）表面積表面積轉(zhuǎn)運時間轉(zhuǎn)運時間胃胃十二指腸十二指腸空腸空腸回腸回腸結(jié)腸結(jié)腸13466778 -182620631891125小小較大較大很大很大很大很大較小較小3040 min6 s28 h24 h（一）胃（一）胃1.1.組成組成l解剖學(xué)：胃底、胃體和胃竇（幽門部）。解剖學(xué)：胃底、胃體和胃竇（幽門部）。l胃壁：粘膜層、肌層和漿膜層。胃壁：粘膜層、肌層和漿膜層。 其中粘膜層由柱狀上皮細胞組成，粘膜面上分

19、布胃小窩，其下其中粘膜層由柱狀上皮細胞組成，粘膜面上分布胃小窩，其下分布胃腺，成年人每天分泌分布胃腺，成年人每天分泌2L2L胃液。胃液。 胃上皮細胞表面覆蓋黏液層，組成為粘多糖，提供保護。胃上皮細胞表面覆蓋黏液層，組成為粘多糖，提供保護。2.2.吸收特征吸收特征8表面積較小。表面積較小。8胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%0.5%的鹽酸，具有稀釋、的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。消化食物的作用。8一些弱酸性藥物可在胃中吸收，大多數(shù)藥物吸收較差。一些弱酸性藥物可在胃中吸收，大多數(shù)藥物吸收較差。8胃中吸收機制主要是被動擴散。胃中吸收機制主要是被動擴散。8口服藥物

20、在胃內(nèi)停留口服藥物在胃內(nèi)停留3040min，大部分崩解、分散和溶出。液體劑，大部分崩解、分散和溶出。液體劑型能與胃壁更好地接觸，有利于藥物通過胃粘膜上皮細胞吸收。型能與胃壁更好地接觸，有利于藥物通過胃粘膜上皮細胞吸收。（二）小腸（二）小腸1.1.組成組成8由十二指腸、空腸和回腸組成，全長由十二指腸、空腸和回腸組成，全長2 23m3m。8由于環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛的存在，小腸的吸收面積較比圓筒由于環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛的存在，小腸的吸收面積較比圓筒形內(nèi)面積增加約形內(nèi)面積增加約600600倍，約達倍，約達200m200m2 2左右。左右。2.2.吸收特性吸收特性8小腸是藥物的主要吸收部位，也是主動轉(zhuǎn)運吸收的特異性部小腸是藥物的主要吸收部位，也是主動轉(zhuǎn)運