腎上腺素能藥物實(shí)用教案實(shí)用教案

1、腎上腺素能藥物(yow) 腎上腺素能激動(dòng)劑 腎上腺素能拮抗劑第1頁(yè)/共55頁(yè)第一頁(yè)，共55頁(yè)。腎上腺素能激動(dòng)劑和腎上腺素能拮抗劑 腎上腺素能激動(dòng)劑是一類(y li)使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物，且其化學(xué)結(jié)構(gòu)均為胺類，故又稱為擬交感胺(Sympathomimethtic)或兒茶酚胺(Catecholamine)。 腎上腺素能拮抗劑是一類(y li)能與腎上腺素能受體結(jié)合，而無(wú)或極少內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動(dòng)劑與受體結(jié)合，從而拮抗其作用的藥物。第2頁(yè)/共55頁(yè)第二頁(yè)，共55頁(yè)。 腎上腺素能受體分類(fn li)受體： 1

2、、2 1主要分布在皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管。 2主要存在于突觸前膜或中樞神經(jīng)(zhngshshnjng)系統(tǒng)突觸后膜。受體：1 、2、 3 1主要分布在心臟。 2主要分布在骨骼肌血管和冠狀血管、支氣管 平滑肌。 3受體：主要分布在脂肪組織中。 第3頁(yè)/共55頁(yè)第三頁(yè)，共55頁(yè)。腎上腺素能激動(dòng)劑作用(zuyng) 受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。 受體興奮時(shí)，心肌(xnj)收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。第4頁(yè)/共55頁(yè)第四頁(yè)，共55頁(yè)。腎上腺素能藥物(yow)臨床應(yīng)用 具有興奮受體及受體的藥物，臨

3、床上用于升高血壓、抗休克、止血和平喘。 具有興奮受體（特別是2受體）的藥物，臨床上主要用于平喘和改善微循環(huán)。 受體拮抗劑主要用于改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。 受體拮抗劑主要用于治療心率失常，緩解心絞痛及降低(jingd)血壓。第5頁(yè)/共55頁(yè)第五頁(yè)，共55頁(yè)。第一節(jié) 去甲腎上腺素的生物合成、代謝(dixi)和作用機(jī)理（Biosynthesis, Metbolism and Action Mechanism of Norepinephrine)第6頁(yè)/共55頁(yè)第六頁(yè)，共55頁(yè)。去甲(q ji)腎上腺素NH2HOHOOH 去甲腎上腺素是腎上腺素能神經(jīng)末梢(shn jn m

4、 sho)所釋放的主要遞質(zhì)。第7頁(yè)/共55頁(yè)第七頁(yè)，共55頁(yè)。排入突觸間隙(jin x)的NE的歸宿 與腎上腺素能受體結(jié)合，產(chǎn)生(chnshng)生理作用。 約有7595被重?cái)z入神經(jīng)末梢而儲(chǔ)存于囊泡中。第8頁(yè)/共55頁(yè)第八頁(yè)，共55頁(yè)。 二、作用(zuyng)機(jī)理 腎上腺素受體與傳出神經(jīng)(chunch-shnjng)系統(tǒng)的G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶(Adenyl cyclase, AC)或磷脂酶C(Phospholipase, PLC)產(chǎn)生效應(yīng)。 當(dāng)1受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，可激活PLC，水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2),生成1,2-二酰甘油(DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(I

5、P3),IP3使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度提高，促使平滑肌收縮；DAG可活化細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C，導(dǎo)致血管平滑肌收縮。第9頁(yè)/共55頁(yè)第九頁(yè)，共55頁(yè)。2 、激動(dòng)劑作用(zuyng)機(jī)理ATPcAMP + 焦磷酸腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶5AMP 當(dāng)激動(dòng)劑與G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合后，可激活A(yù)C（腺苷酸環(huán)化酶），從而促使(csh)ATP轉(zhuǎn)化成Camp(核苷酸 ）， cAMP影響效應(yīng)細(xì)胞對(duì)離子的通透性，使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度提高，促使(csh)心肌收縮。 2受體作用類似于受體，但與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC，因此產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。第10頁(yè)/共55頁(yè)第十頁(yè)，共55頁(yè)。第二節(jié) 腎上腺素能激動(dòng)劑（Adrenergic A

6、gonistAdrenergic Agonist)第11頁(yè)/共55頁(yè)第十一頁(yè)，共55頁(yè)。 去甲腎上腺素主要興奮受體，用于治療休克或藥物中毒引起的低血壓(xuy)及消化道出血時(shí)的止血。 腎上腺素興奮和受體，主要用于治療事故性心臟驟停和過(guò)敏性休克。 多巴胺主要興奮心臟1受體，能使休克病人血壓(xuy)升高，用于抗休克。第12頁(yè)/共55頁(yè)第十二頁(yè)，共55頁(yè)。麻黃堿 麻黃堿興奮受體和受體， 與腎上腺素比較，麻黃堿具有性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，作用弱而持久(chji)，可興奮中樞等特點(diǎn)，主要用于防治支氣管哮喘、鼻塞及低血壓。第13頁(yè)/共55頁(yè)第十三頁(yè)，共55頁(yè)。苯乙胺類腎上腺素能激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)(fxin) 研究

7、發(fā)現(xiàn)苯乙胺為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一類對(duì)受體和受體具有較高選擇性、性質(zhì)(xngzh)穩(wěn)定、作用強(qiáng)的苯乙胺類腎上腺素能激動(dòng)劑，而且許多藥物對(duì)支氣管平滑肌2受體具有較強(qiáng)選擇性(如沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、克倫特羅等）。 第14頁(yè)/共55頁(yè)第十四頁(yè)，共55頁(yè)。腎上腺素能激動(dòng)劑 1激動(dòng)劑 2激動(dòng)劑第15頁(yè)/共55頁(yè)第十五頁(yè)，共55頁(yè)。1 1激動(dòng)劑 去甲腎上腺素可激動(dòng)血管的1受體，使血管收縮，也有較弱的心臟1受體激動(dòng)作用，使心肌收縮性加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加速(ji s)，心排血量增加。第16頁(yè)/共55頁(yè)第十六頁(yè)，共55頁(yè)。甲氧明 1 受體激動(dòng)劑，對(duì)心臟的刺激性小，用于防止低血壓。甲氧明不具有

8、兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，其側(cè)鏈氨基碳原子上引入甲基，可阻礙MAO（單胺氧化酶）對(duì)氨基的氧化，因此作用(zuyng)持久。反射性減慢心率，心排出量減少或不變，但冠脈血流增加。第17頁(yè)/共55頁(yè)第十七頁(yè)，共55頁(yè)。間羥胺 1 受體激動(dòng)劑，對(duì)心臟的刺激性小，用于防止低血壓。間羥胺不具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，其側(cè)鏈氨基碳原子上引入甲基，可阻礙MAO（單胺氧化酶）對(duì)氨基的氧化，因此作用時(shí)間延長(zhǎng)。血壓升高(shn o)可反射性引起心率減慢。升壓作用可靠、持久，不良反應(yīng)比去甲腎上腺素少，是其良好代替品。第18頁(yè)/共55頁(yè)第十八頁(yè)，共55頁(yè)。2 2激動(dòng)劑 2激動(dòng)劑使得2受體激動(dòng)，負(fù)反饋調(diào)節(jié)(tioji)NE的釋放、血小板聚集及

9、血管的收縮。 2激動(dòng)劑主要有可樂(lè)定、溴莫尼定、甲基多巴。第19頁(yè)/共55頁(yè)第十九頁(yè)，共55頁(yè)?？蓸?lè)(k l)定（Clonidine) 可樂(lè)定可激動(dòng)外周2受體而使血壓短暫升高，同時(shí)，又激動(dòng)中樞2受體，通過(guò)神經(jīng)節(jié)抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)(chngdng)的傳出，減少外周交感神經(jīng)末梢NE的釋放而產(chǎn)生持久降壓作用。臨床用于治療中度高血壓?？焖凫o脈注射首先出現(xiàn)短暫的血壓升高，隨后產(chǎn)生持久的血壓下降。 鎮(zhèn)靜作用：激動(dòng)藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前膜2受體，使去甲腎上腺素釋放減少，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用 鎮(zhèn)痛作用：1、激動(dòng)脊髓北角2受體 ；2、抑制脊髓P物質(zhì)釋放。椎管內(nèi)給可樂(lè)定可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛。pKa=8.3，生理(shn

10、gl)pH下80%離子化，不共平面第20頁(yè)/共55頁(yè)第二十頁(yè)，共55頁(yè)。溴莫尼定 激動(dòng)(jdng)眼內(nèi)2受體，降低眼壓，臨床用于治療青光眼第21頁(yè)/共55頁(yè)第二十一頁(yè)，共55頁(yè)。重酒石酸去甲(q ji)腎上腺素(Nonadrenaline bitartrate ) 化學(xué)名: R-(-)-4-(2-氨基(nj)-1-羥乙基)-1,2-苯二酚(R, R)-二羥基丁二酸鹽一水合物 R-(-)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol (R, R)-2,3-dihydroxybutanedionate salt monohydrate 本品主要興奮1受體，對(duì)

11、1受體激動(dòng)作用很弱，具有很強(qiáng)的血管收縮作用。臨床上利用它的升壓作用，靜滴用于治療各種休克，口服用于治療消化道出血。第22頁(yè)/共55頁(yè)第二十二頁(yè)，共55頁(yè)。重酒石酸去甲(q ji)腎上腺素(Nonadrenaline bitartrate ) 臨床應(yīng)用： 1、口服無(wú)效，禁用皮下注射以免局部組織壞死(hui s) 2、用于低血容量休克和感染性休克時(shí)，可進(jìn)一步加重組織缺血，加重微循環(huán)障礙，腎血流量減少 3、對(duì)危及生命的嚴(yán)重低血壓，且對(duì)其他其他血管收縮藥反應(yīng)欠佳時(shí)，可用去甲腎上腺素，使收縮壓維持在90mmhg左右，保證重要臟器灌注。第23頁(yè)/共55頁(yè)第二十三頁(yè)，共55頁(yè)。腎上腺素能激動(dòng)劑 1受體激動(dòng)劑

12、 2受體激動(dòng)劑 非選擇性激動(dòng)劑第24頁(yè)/共55頁(yè)第二十四頁(yè)，共55頁(yè)。異丙腎上腺素 異丙腎上腺素是典型的非選擇性受體激動(dòng)劑，對(duì)1、2受體選擇性低，當(dāng)作治療(zhlio)支氣管哮喘時(shí)，其 1受體激動(dòng)活性可刺激心臟，引起心悸。 對(duì)心血管 作用：正性肌力、正性頻率，舒張冠脈、腎臟和腸系膜血管，降低外周阻力。 臨床引用：適用于2、3度房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩、Q-T間期延長(zhǎng)，不宜用于急性心梗并發(fā)心源性休克第25頁(yè)/共55頁(yè)第二十五頁(yè)，共55頁(yè)。多巴酚丁胺（DobutamineDobutamine) 多巴酚丁胺為心臟1 受體選擇性激動(dòng)劑， 用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭，如施行心

13、肺轉(zhuǎn)流后低心排出量的患者。 禁用于：心臟射血有嚴(yán)重障礙的患者，如特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣狹窄的患者。 多巴酚丁胺易被COMT(兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶)代謝失活，作用時(shí)間(shjin)短，口服無(wú)效。第26頁(yè)/共55頁(yè)第二十六頁(yè)，共55頁(yè)。2受體激動(dòng)劑 大多數(shù)的苯乙胺類2受體激動(dòng)劑，主要用于治療(zhlio)支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫等。如沙丁胺醇、特布他林、克倫特羅等。第27頁(yè)/共55頁(yè)第二十七頁(yè)，共55頁(yè)。硫酸(li sun)沙丁胺醇(Salbutamol Hemisulfate) 化學(xué)名1-(4-羥基(qingj)3羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽，又名舒喘靈。 1-(4-Hyd

14、roxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tert-butylamino) ethanol hemisulfate 第28頁(yè)/共55頁(yè)第二十八頁(yè)，共55頁(yè)。體內(nèi)(t ni)代謝 本品不易被消化道的硫酸酯酶和組織中的COMT破壞，故口服(kuf)有效，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。第29頁(yè)/共55頁(yè)第二十九頁(yè)，共55頁(yè)。硫酸(li sun)沙丁胺醇的藥理作用 本品選擇性地激動(dòng)支氣管平滑肌的2受體，有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用(zuyng)。 臨床上主要用于防治支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。第30頁(yè)/共55頁(yè)第三十頁(yè)，共55頁(yè)。特布他林第31頁(yè)/共55頁(yè)第三十一頁(yè)，共55頁(yè)

15、。克倫特羅第32頁(yè)/共55頁(yè)第三十二頁(yè)，共55頁(yè)。 第三節(jié) 腎上腺素能拮抗劑（Adrenergic AntagonistsAdrenergic Antagonists） 腎上腺素能拮抗(ji kn)劑是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，從而能拮抗(ji kn)腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動(dòng)劑作用的藥物。第33頁(yè)/共55頁(yè)第三十三頁(yè)，共55頁(yè)。根據(jù)(gnj)對(duì)受體選擇性，拮抗劑可分為 腎上腺素能拮抗劑 （受體拮抗劑, antagonists） 腎上腺素能拮抗劑 （受體拮抗劑, antagonists ） 第34頁(yè)/共55頁(yè)第三十四頁(yè)，共55頁(yè)。一、受體拮抗劑（AntagonistsAntagoni

16、sts） 受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。 受體拮抗劑選擇性地阻斷了與血管收縮有關(guān)的受體時(shí)，可導(dǎo)致(dozh)血壓下降，這種現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”。 受體拮抗劑在臨床上主要用于降低血壓、改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎。第35頁(yè)/共55頁(yè)第三十五頁(yè)，共55頁(yè)。受體拮抗劑可分為(fn wi)： （一）非選擇性受體拮抗劑 （二）選擇性1受體拮抗劑第36頁(yè)/共55頁(yè)第三十六頁(yè)，共55頁(yè)。（一）非選擇性受體拮抗劑 短效的競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑 長(zhǎng)效的非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑第37頁(yè)/共55頁(yè)第三十七頁(yè)，共55頁(yè)。短效的競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑 它們以

17、氫鍵或離子鍵與受體結(jié)合，阻斷受體，這種拮抗作用是競(jìng)爭(zhēng)性的，因此作用時(shí)間較短。 臨床上用于治療凍瘡等。由于分子(fnz)中含組胺的部分結(jié)構(gòu)，故有較強(qiáng)的組胺樣作用。 常見(jiàn)皮膚潮紅，胃酸分泌增加，易誘發(fā)潰瘍等不良反應(yīng)。第38頁(yè)/共55頁(yè)第三十八頁(yè)，共55頁(yè)。長(zhǎng)效的非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑 酚芐明屬于長(zhǎng)效的非競(jìng)爭(zhēng)性受體拮抗劑，其分子內(nèi)含有氯乙胺結(jié)構(gòu)，在生理pH條件下，易生成反應(yīng)活性較大的乙撐亞胺離子，進(jìn)而與受體中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，是非(shfi)競(jìng)爭(zhēng)性的，因此作用時(shí)間長(zhǎng)，選擇性差，毒性和副作用較多。臨床上主要用于緩解嗜鉻細(xì)胞瘤的交感效應(yīng)。第39頁(yè)/共55頁(yè)第三十九頁(yè)，共55頁(yè)。（二）選擇性1

18、受體拮抗劑 這是一類降壓藥，選擇性阻斷突觸后膜1受體而不影響2受體，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心動(dòng)過(guò)速，副作用較輕，且口服有效。該類藥還有有益血脂作用。 哌唑嗪是第一個(gè)1受體拮抗劑，但“首劑效應(yīng)”明顯(mngxin)，首次給藥可致嚴(yán)重的直立性低血壓、暈厥、意識(shí)消失。臨睡前服用0.5mg可避免發(fā)生。后來(lái)發(fā)現(xiàn)特拉唑嗪等。第40頁(yè)/共55頁(yè)第四十頁(yè)，共55頁(yè)。特拉唑嗪NNCH3OCH3ONH2NNCOO 本品為選擇性1受體拮抗劑 ，具有松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療(zhlio)高血壓和良性前列腺增生。第41頁(yè)/共55頁(yè)第四十一頁(yè)，共55頁(yè)。

19、二、受體拮抗劑（ Antagonists Antagonists） 受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性地與受體結(jié)合而拮抗腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)劑的效應(yīng)，主要包括心臟的抑制作用和對(duì)血管平滑肌舒張的作用。 受體拮抗劑可使心率減慢(jin mn)，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)。 臨床上廣泛用于治療心律失常、心絞痛和高血壓等，是一類應(yīng)用較廣的心血管疾病治療藥。第42頁(yè)/共55頁(yè)第四十二頁(yè)，共55頁(yè)。受體拮抗劑根據(jù)作用(zuyng)的受體可分為： 非選擇性受體拮抗劑（受體拮抗劑） 1受體拮抗劑 混合型/受體拮抗劑第43頁(yè)/共55頁(yè)第四十三頁(yè)，共55頁(yè)。芳氧丙醇胺類 芳氧丙醇

20、胺類無(wú)擬交感活性、阻斷(z dun)作用強(qiáng)、對(duì)1受體具有較高的選擇性。第44頁(yè)/共55頁(yè)第四十四頁(yè)，共55頁(yè)。噻嗎洛爾 噻嗎洛爾的非選擇性作用(zuyng)最強(qiáng)，用于治療高血壓、心絞痛及青光眼。ONHC(CH3)3OHNNSNO第45頁(yè)/共55頁(yè)第四十五頁(yè)，共55頁(yè)。比索(b su)洛爾 比索洛爾作用1受體特異性最強(qiáng)，為強(qiáng)效長(zhǎng)效1受體拮抗劑,且在降壓的同時(shí)還可改善心臟舒張功能(gngnng)，對(duì)血糖、血脂無(wú)不良反應(yīng)。因而，對(duì)伴有糖尿病的高血壓患者應(yīng)用更為有利。第46頁(yè)/共55頁(yè)第四十六頁(yè)，共55頁(yè)。 受體拮抗劑用于治療心律失常的缺點(diǎn)是抑制心臟功能(gngnng),且對(duì)支氣管患者可誘發(fā)哮喘,因此發(fā)展了一類超短效的受體拮抗劑。半衰期8min超短效的受體拮抗劑第47頁(yè)/共55頁(yè)第四十七頁(yè)，共55頁(yè)。長(zhǎng)效的受體拮抗劑 高血壓患者需長(zhǎng)期(chngq)服藥，因此開發(fā)了一類長(zhǎng)效的受體拮抗劑。水溶性藥，血漿(xujing)半衰期較長(zhǎng)前藥，一周(y zhu)12次第48頁(yè)/共55頁(yè)第四