新藥開發(fā)藥分一般程序

1、制作：分析部制作：分析部l原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定l分析工作技巧分析工作技巧 原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定一般程序，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定一般程序，這里我將它分為三大階段這里我將它分為三大階段 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期 合成工藝待確定期合成工藝待確定期 合成工藝確定期合成工藝確定期l協(xié)助合成部門的工作協(xié)助合成部門的工作幫助確定反應(yīng)步驟的終點(diǎn)控制、反應(yīng)產(chǎn)物的純度監(jiān)幫助確定反應(yīng)步驟的終點(diǎn)控制、反應(yīng)產(chǎn)物的純度監(jiān)控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色譜或熔點(diǎn)等。譜或熔點(diǎn)等。 l做好自己的準(zhǔn)備工作做好自己的準(zhǔn)備工作通過各種途徑搜集查閱有關(guān)該

2、藥品的各方面信息，通過各種途徑搜集查閱有關(guān)該藥品的各方面信息，比如該藥的理化性質(zhì)（性狀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光比如該藥的理化性質(zhì)（性狀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光性質(zhì)、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項(xiàng)（一般雜性質(zhì)、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項(xiàng)（一般雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查）、含量測定方法和該藥物質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查）、含量測定方法和該藥物的穩(wěn)定性等等。的穩(wěn)定性等等。小提示：通常我們?cè)诖似陂g將確定該藥物的液相色譜條件和含小提示：通常我們?cè)诖似陂g將確定該藥物的液相色譜條件和含量測定方法，以保證合成產(chǎn)品質(zhì)量合格。量測定方法，以保證合成產(chǎn)品質(zhì)量合格。 l質(zhì)量研究工作質(zhì)量研究工作l穩(wěn)定性研究工作穩(wěn)定性研究工作( (在

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期討論）在穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期討論）l理化常數(shù)理化常數(shù)性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、紫外吸收性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、紫外吸收系數(shù)系數(shù) l鑒別鑒別化學(xué)法、色譜法、光譜法化學(xué)法、色譜法、光譜法 l檢查檢查酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)?、酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、無機(jī)鹽、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)溶劑殘留重金屬、無機(jī)鹽、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)溶劑殘留 、有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) l含量測定含量測定容量法、光譜法、色譜法容量法、光譜法、色譜法 l簡單考察樣品的性狀、鑒別試驗(yàn)檢查簡單考察樣品的性狀、鑒別試驗(yàn)

4、檢查一般拿到供質(zhì)量研究用的樣品都是合格的原料藥，但是為了保證一般拿到供質(zhì)量研究用的樣品都是合格的原料藥，但是為了保證不出差錯(cuò)，在有該藥物文獻(xiàn)的前提下，最好先對(duì)樣品的性狀、鑒不出差錯(cuò)，在有該藥物文獻(xiàn)的前提下，最好先對(duì)樣品的性狀、鑒別做簡單的檢查（如有含量或有關(guān)物質(zhì)檢查方法亦應(yīng)對(duì)其檢查），別做簡單的檢查（如有含量或有關(guān)物質(zhì)檢查方法亦應(yīng)對(duì)其檢查），以保證樣品準(zhǔn)確。以保證樣品準(zhǔn)確。 l穩(wěn)定性研究放樣穩(wěn)定性研究放樣（并不屬于質(zhì)量研究中）（并不屬于質(zhì)量研究中）為了加快試驗(yàn)進(jìn)度，我們可以在那到樣品的第一時(shí)間將樣品按中為了加快試驗(yàn)進(jìn)度，我們可以在那到樣品的第一時(shí)間將樣品按中國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求做穩(wěn)定

5、性試驗(yàn)放樣國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求做穩(wěn)定性試驗(yàn)放樣。 l溶解度溶解度 - -藥物溶解度試驗(yàn)是我們的試驗(yàn)工作的基礎(chǔ)依據(jù)，試驗(yàn)注意兩點(diǎn)藥物溶解度試驗(yàn)是我們的試驗(yàn)工作的基礎(chǔ)依據(jù)，試驗(yàn)注意兩點(diǎn)。 l含量測定方法確定、有關(guān)物質(zhì)檢查方法確定含量測定方法確定、有關(guān)物質(zhì)檢查方法確定最重要的研究項(xiàng)目。最重要的研究項(xiàng)目。l其他其他 - -理化常數(shù)、鑒別、檢查理化常數(shù)、鑒別、檢查 l按照中國藥典穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則規(guī)定，我們的穩(wěn)定性研按照中國藥典穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則規(guī)定，我們的穩(wěn)定性研究包括三大部分究包括三大部分影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)驗(yàn)。l考察項(xiàng)目考察項(xiàng)目：樣品性狀

6、、有關(guān)物質(zhì)和含量這三項(xiàng)必須考察樣品性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量這三項(xiàng)必須考察（對(duì)于某些特殊藥物可能無法考察有關(guān)物質(zhì)），另外諸如：（對(duì)于某些特殊藥物可能無法考察有關(guān)物質(zhì)），另外諸如：熔點(diǎn)熔點(diǎn)（若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了熔點(diǎn)檢查，或能測出準(zhǔn)確熔點(diǎn)且熔點(diǎn)低（若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了熔點(diǎn)檢查，或能測出準(zhǔn)確熔點(diǎn)且熔點(diǎn)低于于250250的樣品，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢查）的樣品，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢查）、溶液顏色與澄溶液顏色與澄清度清度（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢查）（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢查）、pHpH值值（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢查）（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對(duì)其檢

7、查）等項(xiàng)目則根等項(xiàng)目則根據(jù)各藥物的性質(zhì)而具體制定。據(jù)各藥物的性質(zhì)而具體制定。小提示：小提示：對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)放樣應(yīng)該注意的問題，在上面對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)放樣應(yīng)該注意的問題，在上面“合成工藝確定期合成工藝確定期”中已經(jīng)做過說明，這里還要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)中已經(jīng)做過說明，這里還要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)注意注意 。l上面我們將原料藥分析工作分三大塊做上面我們將原料藥分析工作分三大塊做了簡單討論，文中所講的多是實(shí)際試驗(yàn)了簡單討論，文中所講的多是實(shí)際試驗(yàn)的簡單思路和一些注意事項(xiàng)，但對(duì)于新的簡單思路和一些注意事項(xiàng)，但對(duì)于新藥研究這樣一個(gè)很嚴(yán)肅的工作有很多法藥研究這樣一個(gè)很嚴(yán)肅的工作有很多法定性的規(guī)定內(nèi)容在文中并未詳細(xì)說明，定性的規(guī)定內(nèi)

8、容在文中并未詳細(xì)說明，在在中國藥典中國藥典20002000年版二部年版二部和和新藥新藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則中有詳中有詳細(xì)的說明，如果說的不為過的話，我們細(xì)的說明，如果說的不為過的話，我們應(yīng)該熟讀三百遍。應(yīng)該熟讀三百遍。 l理論結(jié)合實(shí)際，在工作中不斷積累。理論結(jié)合實(shí)際，在工作中不斷積累。l大家一起努力，不斷提高自身能力，大家一起努力，不斷提高自身能力，不斷提高公司的競爭能力！不斷提高公司的競爭能力！謝謝 謝謝1.1.試驗(yàn)溶劑的選擇可參考有關(guān)文獻(xiàn)制定，若無文試驗(yàn)溶劑的選擇可參考有關(guān)文獻(xiàn)制定，若無文獻(xiàn)一般選擇常用的水相溶劑（水、酸、堿溶液）獻(xiàn)一般選擇常用的水相溶劑（水

9、、酸、堿溶液）和有機(jī)溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、和有機(jī)溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、氯仿、冰醋酸、DMFDMF、DMSODMSO）。）。 2.2.若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原料和溶劑一般我們都按倍數(shù)減量試驗(yàn)，但在做料和溶劑一般我們都按倍數(shù)減量試驗(yàn)，但在做極易溶解或易溶時(shí)因溶劑量較小可適當(dāng)放大原極易溶解或易溶時(shí)因溶劑量較小可適當(dāng)放大原料量試驗(yàn)。料量試驗(yàn)。 返回返回l放樣前最好對(duì)該藥物的穩(wěn)定性有一個(gè)放樣前最好對(duì)該藥物的穩(wěn)定性有一個(gè)預(yù)計(jì)（文獻(xiàn)信息），其中兩點(diǎn)注意：預(yù)計(jì)（文獻(xiàn)信息），其中兩點(diǎn)注意： l影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)：

10、除已知樣品將無明顯吸濕的，最除已知樣品將無明顯吸濕的，最好對(duì)相對(duì)濕度好對(duì)相對(duì)濕度75%75%和和92.5%92.5%同時(shí)放樣考察，若相對(duì)同時(shí)放樣考察，若相對(duì)濕度濕度92.5%92.5%的樣品吸濕率小于的樣品吸濕率小于5%5%則無須對(duì)相對(duì)濕則無須對(duì)相對(duì)濕度度75%75%的樣品進(jìn)行考察，反之我們可以直接考察的樣品進(jìn)行考察，反之我們可以直接考察相對(duì)濕度相對(duì)濕度75%75%的樣品。的樣品。 l加速試驗(yàn)中若預(yù)計(jì)樣品穩(wěn)定性較差，可同時(shí)考察加速試驗(yàn)中若預(yù)計(jì)樣品穩(wěn)定性較差，可同時(shí)考察 40/RH60%40/RH60%和和30/RH60%30/RH60%兩個(gè)試驗(yàn)條件。兩個(gè)試驗(yàn)條件。 返回返回l它是藥物質(zhì)量的重要

11、指標(biāo)之一，包括未它是藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，包括未反應(yīng)完全的化學(xué)原料、合成副產(chǎn)物和藥反應(yīng)完全的化學(xué)原料、合成副產(chǎn)物和藥品貯存過程中產(chǎn)生的降解物兩部分，檢品貯存過程中產(chǎn)生的降解物兩部分，檢查方法首選查方法首選HPLCHPLC檢查，該方法亦是現(xiàn)在檢查，該方法亦是現(xiàn)在最常用的的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，若該藥最常用的的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，若該藥物無紫外吸收則考慮用物無紫外吸收則考慮用TLCTLC檢查。檢查。 ？怎么的條件能用來檢查有關(guān)物質(zhì)呢，請(qǐng)看怎么的條件能用來檢查有關(guān)物質(zhì)呢，請(qǐng)看返回返回 l對(duì)于含量測定方法有容量法對(duì)于含量測定方法有容量法（非水滴定、酸堿滴定、（非水滴定、酸堿滴定、絡(luò)合滴定、典量滴定等）絡(luò)合

12、滴定、典量滴定等）、光譜法、光譜法（UVUV）、色譜法、色譜法（HPLCHPLC、GCGC）等。容量法為原料含測的首選，我們一般等。容量法為原料含測的首選，我們一般使用非水滴定法，使用非水滴定法，其其優(yōu)點(diǎn)是無需對(duì)照品即可測優(yōu)點(diǎn)是無需對(duì)照品即可測得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少（但也但也有用紫外吸收系數(shù)法有用紫外吸收系數(shù)法或外標(biāo)法或外標(biāo)法測定原料含量測定原料含量）；色譜法中；色譜法中主要使用的是主要使用的是HPLCHPLC法，一般含量測定的色譜條法，一般含量測定的色譜條件與有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件是相同的，所以件與有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件是相同的，所以樣品的有

13、關(guān)物質(zhì)檢查使用樣品的有關(guān)物質(zhì)檢查使用HPLCHPLC時(shí)，只需在該色時(shí)，只需在該色譜條件下進(jìn)行含量方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)（專屬性、譜條件下進(jìn)行含量方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)（專屬性、精密度、重現(xiàn)性、線性、回收率等），若符合精密度、重現(xiàn)性、線性、回收率等），若符合規(guī)定則可以用于樣品的含量測定。規(guī)定則可以用于樣品的含量測定。 ？含量測定中有什么要注意的地方，請(qǐng)看含量測定中有什么要注意的地方，請(qǐng)看返回返回 l我總結(jié)為：分離好（與合成中間體分離、與降我總結(jié)為：分離好（與合成中間體分離、與降解雜質(zhì)分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱解雜質(zhì)分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱效好（理論板數(shù)能達(dá)到效好（理論板數(shù)能達(dá)到20002000

14、以上）、時(shí)間好以上）、時(shí)間好（主峰保留時(shí)間在（主峰保留時(shí)間在5-105-10分鐘為宜）、線性好，分鐘為宜）、線性好，有了以上有了以上“五好五好”的基礎(chǔ)就可以對(duì)所選的方法的基礎(chǔ)就可以對(duì)所選的方法進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究（專屬性、檢測限、定進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究（專屬性、檢測限、定量限等）。量限等）。 l條件確定后進(jìn)行方法學(xué)論證試驗(yàn)條件確定后進(jìn)行方法學(xué)論證試驗(yàn)返回返回l包括：線性、加速破壞試驗(yàn)、最小檢測限、包括：線性、加速破壞試驗(yàn)、最小檢測限、最小定量限最小定量限* *加速破壞試驗(yàn)：酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光、加速破壞試驗(yàn)：酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光、高濕。目的是生成雜質(zhì)，考察在所選條件下雜高濕。目的是生成

15、雜質(zhì)，考察在所選條件下雜質(zhì)與主成分的分離。質(zhì)與主成分的分離。* *最小檢測限：配制適宜濃度，液相最小檢測限：配制適宜濃度，液相- -信噪比的信噪比的3/13/1，薄層，薄層- -目視最淺。目視最淺。* *最小定量限：配制適宜濃度，液相最小定量限：配制適宜濃度，液相- -信噪比的信噪比的10/110/1返回返回l成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結(jié)晶水（如阿魏酸鈉）成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結(jié)晶水（如阿魏酸鈉）的原料，在對(duì)此類樣品測定含量時(shí)首先要搞清楚它的含的原料，在對(duì)此類樣品測定含量時(shí)首先要搞清楚它的含量是以誰來計(jì)算的，若需要用到對(duì)照品的，應(yīng)該清楚對(duì)量是以誰來計(jì)算的，若需要用到對(duì)照品的，應(yīng)該清楚對(duì)

16、照品是否與待測物結(jié)構(gòu)一致，因?yàn)橛行┰鲜浅甥}后的，照品是否與待測物結(jié)構(gòu)一致，因?yàn)橛行┰鲜浅甥}后的，但所用的對(duì)照品是未成鹽的。但所用的對(duì)照品是未成鹽的。 l關(guān)于對(duì)照品：對(duì)照品非常重要，可分兩類，中國藥品生關(guān)于對(duì)照品：對(duì)照品非常重要，可分兩類，中國藥品生物制品檢定所標(biāo)定的對(duì)照品物制品檢定所標(biāo)定的對(duì)照品和和自己精制的對(duì)照品。若該自己精制的對(duì)照品。若該藥品已有國家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)以其為基準(zhǔn)藥品已有國家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)以其為基準(zhǔn)測定測定含量。對(duì)于自制含量。對(duì)于自制的對(duì)照品，對(duì)其純度的要求比樣品較高，如樣品規(guī)定含的對(duì)照品，對(duì)其純度的要求比樣品較高，如樣品規(guī)定含量限度為量限度為99.0%99.0%，有關(guān)物質(zhì)限度為，有關(guān)物

17、質(zhì)限度為1%1%，則對(duì)照品含量一般，則對(duì)照品含量一般規(guī)定為規(guī)定為99.5%99.5%，有關(guān)物質(zhì)限度為，有關(guān)物質(zhì)限度為0.5%0.5%。若以外標(biāo)法（或內(nèi)。若以外標(biāo)法（或內(nèi)標(biāo)法）計(jì)算時(shí)不要忘記折算對(duì)照品的含量，有的要求扣標(biāo)法）計(jì)算時(shí)不要忘記折算對(duì)照品的含量，有的要求扣除水分后計(jì)算的也不要忘記。除水分后計(jì)算的也不要忘記。 返回返回l外觀（注意晶型）、熔點(diǎn)（不能簡單記錄樣品的外觀（注意晶型）、熔點(diǎn)（不能簡單記錄樣品的熔程，應(yīng)詳細(xì)記錄熔融熔程，應(yīng)詳細(xì)記錄熔融時(shí)時(shí)的現(xiàn)象，尤其是熔融同的現(xiàn)象，尤其是熔融同時(shí)分解的樣品，對(duì)于有文獻(xiàn)報(bào)道的熔點(diǎn)值，切勿時(shí)分解的樣品，對(duì)于有文獻(xiàn)報(bào)道的熔點(diǎn)值，切勿因心理作用在測定時(shí)將

18、數(shù)據(jù)往文獻(xiàn)值中靠）、比因心理作用在測定時(shí)將數(shù)據(jù)往文獻(xiàn)值中靠）、比旋度、紫外吸收系數(shù)（用對(duì)照品或精制品配制高旋度、紫外吸收系數(shù)（用對(duì)照品或精制品配制高低兩個(gè)濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺(tái)校準(zhǔn)低兩個(gè)濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺(tái)校準(zhǔn)過的儀器上測定）。過的儀器上測定）。 返回返回l酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生素類藥需考察此項(xiàng)目，一般無特殊顏色的樣品可不考素類藥需考察此項(xiàng)目，一般無特殊顏色的樣品可不考察），干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、無機(jī)鹽察），干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、無機(jī)鹽（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，則樣品應(yīng)該對(duì)硫酸鹽進(jìn)行檢查），無菌、熱原或細(xì)菌則樣品應(yīng)該對(duì)硫酸鹽進(jìn)行檢查），無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素（一般只針對(duì)于供注射用的原料），有機(jī)殘留內(nèi)毒素（一般只針對(duì)于供注射用的原料），有機(jī)殘留溶劑（合成部門提供在藥物合成工藝中所用的溶劑種溶劑（合