化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則臨床試驗資料綜述撰寫格式和內(nèi)容

1、化學(xué)藥品申報資料撰寫格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則一一臨床試驗資料綜述撰寫格式和內(nèi)容（第二稿草稿）-OO五年三月目錄一、概述二、臨床我酷資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容（一）臨床文獻與試驗總結(jié)41、臨床文獻總結(jié)42、臨床被蹌總結(jié)521生物藥劑學(xué)研究總結(jié)522臨床藥理學(xué)研究總結(jié)523臨床有效性總結(jié)62.3.1受試人群72.3.2有效性研究結(jié)果及比較72.3.3不同受我人群間結(jié)果比較72.34與推薦劑量相關(guān)的臨床信息82.3.5長期療效與耐受性問題82.4臨床安全性總結(jié)81 .4.1用藥/暴募情況82 .4.2不良*件914.3實驗室檢查指標(biāo)評價11244與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)1124.5特殊人群的安全

2、性122.4.6上市后數(shù)據(jù)122.5生物等效性研究總結(jié)13（二）臨床試驗總體評價131、立題分析132、生物藥劑學(xué)總體評價143、臨床藥理學(xué)總體評價144、有效性總體評價145、安全性總體評價156、獲芟與風(fēng)險評估16三、名詞解釋17四、g文獻18五、起草說明19六、著者21一、概述按照藥品注冊管理辦法（試行）附件二的要求，化學(xué)藥品申報注冊時應(yīng)提供的第28項申報資料為,國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述:該綜述由注冊申請人撰寫.為指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人堞寫該綜述,現(xiàn)參考國際協(xié)調(diào)會議（ICH）申報費料中通用技術(shù)文件（CTD）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國內(nèi)藥品注冊現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上.制定臨床試驗資料綜述

3、撰寫的格式與內(nèi)容'指導(dǎo)原則（以下簡稱本指導(dǎo)原則）.其內(nèi)容和形式與“化學(xué)藥品申報資料的撰寫格式和要求“系列指導(dǎo)原則中“對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價撰寫格式和要求”指導(dǎo)原則和“臨床試驗報告的贊寫的格式與內(nèi)容”指導(dǎo)原則相銜接.臨床試臉資料綜述,是藥品注冊所必需的臨床信息總結(jié)與評價，包括臨床試驗與文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價兩部分.臨床試驗與文獻總結(jié)，是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗與文獻信息的詳盡的事實性總結(jié).根據(jù)國內(nèi)注冊實際，將臨床試臉與文獻總結(jié)分為兩部分：（I）研究藥物的臨床文獻總結(jié)；（2）臨床試驗總結(jié)。不同注冊分類藥物,其臨床試驗文獻總結(jié)的內(nèi)容可有所不同：（I）國內(nèi)外均未上市的藥物，如果有相關(guān)

4、的臨床文獻資料，應(yīng)提供完善的臨床試驗文獻總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試險文獻資料，應(yīng)進行說明，但應(yīng)提供與臨床試驗密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻總結(jié).（2）國外上市、國內(nèi)尚未上市藥物，應(yīng)提供盡可能詳細的國內(nèi)外臨床試驗文獻總結(jié)，同時該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息.（3）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)提供臨床試臉文獻總結(jié),同時、該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息.臨床試驗總體評價,系根據(jù)臨床試驗總結(jié)、臨床試驗文獻總結(jié)、臨床試驗報告的信息，結(jié)合非臨床試驗的相關(guān)信息進行綜合評價，在分析與評價的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊、得出相應(yīng)結(jié)論.在不同注冊階段，所提供的臨床試驗資料綜述的內(nèi)容有所不同：申報臨床時,應(yīng)提供臨床

5、試驗文獻總結(jié)和臨床試驗總體評價；申報生產(chǎn)時，除提供臨床試驗文獻總結(jié)和臨床試臉總體評價外，還應(yīng)提供研究藥物的臨床試驗總結(jié).注冊申請人應(yīng)以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、求是的精神撰寫該綜述，提供完善的臨床信息總結(jié)和評價，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)的系統(tǒng)性特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有退輯性，思路應(yīng)清斷、文字應(yīng)簡潔.二、臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容（一）臨床文獻與試瞼總結(jié)臨床文獻總結(jié)和臨床試驗總結(jié),均采用下述框架和邏輯順序撰寫： 生物藥劑學(xué)研究總結(jié) 臨床藥理學(xué)研究總結(jié) 臨床有效性總結(jié)臨床安全性總結(jié)研究報告列表與文獻另外，本贊料的攀寫應(yīng)為臨床試驗方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù).1、臨床文獻總結(jié)本部分為依據(jù)文獻資料（國外、國內(nèi)）撰寫，其

6、格式與內(nèi)容要求同,臨床試驗總結(jié)”部分.2、臨床試驗總結(jié)本部分系注冊申請人所研究藥物的臨床試驗及部分相關(guān)研究的總結(jié).21生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計提供依據(jù).首先列出試驗結(jié)果，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA）或生物等效性（BE）研究。然后依據(jù)上述試瞼進行總結(jié)，重點為： 處方和工藝改變對體外溶出度、BA和BE影響的證據(jù)： 食物對BA與BE影響的證據(jù)； 體外溶出與BA相關(guān)的證據(jù)： 不同劑型BA、BE比較.最后，根據(jù)對藥物體外溶出度研究、BA或BE研究結(jié)果的分析，提供劑型確定的思路和依據(jù)。2.2 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究的目的是為臨床試驗提供指導(dǎo).首先列出試驗結(jié)果，然

7、后通過討人體生物材料講究、人體藥代動力學(xué)研究、藥效學(xué)研究的總結(jié)與分析,提供對臨床試驗的指導(dǎo)性建議結(jié)論.撰寫內(nèi)容包括：（I）人體生物材料研究，重點為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等.（2）人體藥代動力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD）研究.總結(jié)不同受試人群、內(nèi)在因素（IntrinsicFactors）和外在因素（ExtrinsicFactors）對PK和PD的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用藥劑量、劑量調(diào)整和用藥間隔的確定提供依據(jù)，（3）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息、，提供橋接國外的

8、證2.3 臨床有效性總結(jié)分別敘述研究藥物對每個適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評價有關(guān)的臨床試驗（包括：量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠期有效性研究、不同人群的有效性研究）的結(jié)果.對試驗設(shè)計的重點與特殊點進行分析、如隨機化、雙盲、時照藥選擇及理由、受試者選擇、試驗設(shè)計的特殊點、研究終點（主要及次要）、研究時限以及既定研究結(jié)果的分析方法等.必要時可引用非臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù)等。具體撰寫過程中，宜采用適宜的方式（文字、圖、表）.對于有多個臨床試驗的藥物、應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù).通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗結(jié)果匯總分析,一為臨床試臉結(jié)果

9、間的比較。對于只有單個臨床試驗的藥物，僅就單個臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)進行總結(jié)?？偨Y(jié)的具體內(nèi)容包括:2.3.1受試人群簡要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數(shù)、時間、原因進行評估.2.3.2有效性研究結(jié)果及比較撰寫重點如下：（I）對所有的用于有效性評價的臨床試驗結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論的結(jié)果和陰性結(jié)果）進行分析和比較。分析的重點為：研究終點、對照組、研究時限、統(tǒng)計方法、受試人群、劑量等.（2）臨床試驗之間比較的重點為主要研究終點.如研究終點涉及不同的變量或時間點時,應(yīng)對

10、從所有臨床試臉中獲取的重要信息進行綜合比較.（3）提供療效的置信區(qū)間.（4）設(shè)計相同的臨床試的結(jié)果間有重要的不同時，應(yīng)該描述和討論。（5）如果進行臨床試驗薈萃分析，應(yīng)該注明這種分析是按既定分析方案進行，或事后擬定方案進行.重點描述試臉間的試臉設(shè)計、受試人群、有效性測定的區(qū)別，以便評價臨床試驗結(jié)果與結(jié)論間的關(guān)聯(lián)性。（6）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息、，提供橋接的證據(jù).1. 3.3不同受我人群間結(jié)果比較目的是了解不同亞組間治療結(jié)果是否一致。進行多個臨床試驗間的橫向比較分析，評價人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對療效的影響.2. 3.4與推薦劑量相關(guān)

11、的臨床信息參考非臨床試臉結(jié)果，總結(jié)藥代動力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、時照臨床試臉與非對照臨床試驗數(shù)據(jù)、提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個體化用藥指導(dǎo)）的依據(jù),3. 3.5長期療效與耐受性問題目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題，提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時間的臨床資料，分析隨著用藥時間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對有對照的臨床試驗、尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究,在長期療效觀察的臨床試臉中，應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結(jié)果的影響.2.4臨床安全性總結(jié)總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)與文獻數(shù)據(jù).只要使用過至少一次受試藥物的受試

12、者均應(yīng)列入安全性分析.從以下三個方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)： 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時間、用藥病例數(shù)）. 常見不良事件和實臉室檢查異常. 嚴(yán)重不良事件和重要不良事件.241用藥/暴露情況列出用于安全性評價的數(shù)據(jù)，包括：（1）非臨床試驗與文獻；（2）與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果；（3）特殊安全性問題,241.1用藥碌露程度對各期臨床試驗中的藥物暴露程度進行總結(jié).在攀寫過程中應(yīng)對下述幾點進行考慮:（I）如果存在多種用藥劑量或用藥時限,應(yīng)按特定的劑量和時限段對受試者數(shù)量進行歸納。（2）列出所有受試者中最大用藥劑量、用藥時間最長的劑量“必要時列出受試者平均每日用藥量.（3）不良事件與藥物累計劑

13、量相關(guān)時,應(yīng)提供藥物的累計情況。（4）劑量按公斤體重或體表面積計算時，更能提示藥物與不良事件和實驗室異常的相關(guān)性.2.4.1.2受試人群的特征簡單描述受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū).受試者出現(xiàn)合并癥、病情加重或違背治療方案合用其他藥物時，如果該部分病例從安全性分析中剔除，應(yīng)特別說明.2.4.2不良本件總結(jié)與比較試驗藥與對照藥不良事件情況：（I）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時間；（4）處理,情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與治療相關(guān)和不相關(guān)者.2. 4.2.1常見不良事件常見的與用藥相關(guān)的不良事

14、件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積劑量，用藥方法，治療時限，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并用藥，其他如肝、腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度.分析不良事件與上述因素的關(guān)系。2A.2.2死亡所有死亡病例均應(yīng)列表，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試臉可能相關(guān)的死亡.根據(jù)各個臨床試驗和匯總臨床試臉中的死亡率情況、對死亡病例應(yīng)該逐個審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況、分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.423 嚴(yán)重不良事件分析嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與治療時限的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。分析嚴(yán)重不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系.2.424

15、 重要不曳事件首先假定導(dǎo)致停藥的重要不良事件與藥物治療有關(guān)，然后對停藥原因進行分析，應(yīng)該進行研究間停藥率的比較（治療藥物與安慰劑或陽性對照藥）.分析重要不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系.2A.2.5不良事件分析按器官系統(tǒng)分類按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性，不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié)并冠以器官系統(tǒng)名稱,按不良事件發(fā)生率的降序排列.如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn)，應(yīng)另欄總結(jié).2.425 .6不良事件分析受試藥和對照藥的所有不良事件均應(yīng)進行分析，比較受試組和對照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進行.必要時，還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征

16、及人口學(xué)特征的相關(guān)性.描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語。安全性匯總分析(PooledSafetyAnalyses)是常用的一種分析方法，在人群、試驗設(shè)計、劑量、用藥時限、不良事件檢查方法相同情況下采用.在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗間差別很大，或一些情況豐常難以解釋，合并有可能掩蓋真實的差異.不適宜采用合并安全性分析者，可以采用其他分析方法，如獨立研究報告(individualstudyreport).2. 4.3實驗室檢查指標(biāo)評價簡述臨床試驗中實驗室檢查參數(shù)的主要變化，包括血細胞檢查、血液生化、尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù)，重點從下述三個層面進

17、行描述： 出現(xiàn)實驗室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù)； 重要的(包括導(dǎo)致停藥)實驗室指標(biāo)異常； 實驗室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(如組均值或中位值).上述情況中對前兩者的評價可能更有臨床意義，評價實驗室指標(biāo)時、應(yīng)注意各實驗型檢查值的一致性，并時合并情況進行說明.分析實驗室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系，如分析與用藥劑量、藥物濃度的關(guān)系，繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常，還是增加或降低風(fēng)險、以及是否需要合并用藥；分析實驗室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。2.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié)，其分析方法同實驗室評價部分中的相關(guān)指標(biāo)分析方法.2.4.5

18、特殊人群的安全性2.4.5.1 內(nèi)在因素總結(jié)內(nèi)在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。2.4.5.2 外在因素總結(jié)外在因素與個體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)、2.4.53藥物相互作序藥物與藥物、或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié).但是與安全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié).2.4.5.4孕婦及哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦或哺乳期婦女用藥的安全性信息。2.455藥物過量總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實驗室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等.如有可能，應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。2.4.5.6藥物濫用總結(jié)動物和人體發(fā)生依賴可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。2A5.7停藥與反跳總結(jié)與停

19、藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān).提供用于評價療效減退或反跳作用的試臉數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。2A5.8對操控能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害2.4.6上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市，注冊申請人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。2.5生物等效性研究總結(jié)總結(jié)生物等效性研究的重要結(jié)論，包括方法學(xué)驗證、藥代動力學(xué)參數(shù)、等效性評價方法、結(jié)果與結(jié)論.（二）臨床試驗總體評價璞寫時應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容： 描述和解釋研究藥物的全部臨床試臉進展情況； 評價臨床設(shè)計與實施的質(zhì)量，包括GCP的執(zhí)行情況； 簡述臨床陽性發(fā)現(xiàn)，包括有效性陽性發(fā)現(xiàn)和安全性陽性發(fā)現(xiàn)； 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險評估

20、； 提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評價和解決的； 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評的理由，并提供解決這些問題的計劃；解釋一些重要的或不常見的處方信息.L立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點分析與討論下述問題，并提供對研究藥物立題的結(jié)論性評價.（I）研究藥物藥學(xué)分類確證；（2）研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥；（3）研究藥物的科學(xué)背景：（4）簡述臨床試臉項目（包括進行中或?qū)⒁M行的臨床試臉，以及提交申請的基礎(chǔ)）及國外臨床試驗數(shù)據(jù)的使用情況;(5)對研究設(shè)計和實施過程進行分析時，注意與現(xiàn)行理論及試驗研究進展是否一致.如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。說明是否考慮到法規(guī)

21、的要求和注冊部門的建議.2、生物藥劑學(xué)總體評價目的是為劑型確定提供依據(jù).由于劑型設(shè)計與有效性和安全性直接相關(guān)，因此，應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問題,如劑型、劑量、擬上市劑型與臨床試驗用劑型的異同、食物對用藥的影響等，并提供相應(yīng)的結(jié)論.對于生物等效性研究，通過對方法學(xué)臉證、藥代動力學(xué)參數(shù)據(jù)分析與評價，得出試驗藥物與參比制劑是否具有臨床可互換性的結(jié)論。3、臨床藥理學(xué)總體評價通過對研究藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和體外試瞼相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評價，為臨床試驗提供支持.在分析過程中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，說明其對結(jié)論的支持程度.4、有效性總體評價提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析，說明這

22、些數(shù)據(jù)對目標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度.有效性評價應(yīng)該綜合考慮下述因素：(1)受試人群特征.包括人口學(xué)特征、疾病分級、其他潛在的重要變異、從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況.討論受試人群和上市后擬用人群的區(qū)別.(2)研究設(shè)計,包括病人入選情況，講究時限，對照組與終點的選擇，在使用不常用的臨床試驗終點時，應(yīng)慎重.在使用替代研究終點時，應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點是適當(dāng)?shù)?(3)采用非劣效性檢驗來證明有效性的試驗，應(yīng)分析是否有支持試臉測定方法敏感性判定的證據(jù),以及證明非劣效檢驗界值設(shè)置合理的證據(jù).(4)統(tǒng)計分析方法和任何對結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問題。(5)研究結(jié)果與文獻有明

23、顯的差異時，應(yīng)解釋時有效性數(shù)據(jù)集的影響.(6)在所有受試者人群和不同亞群，每個適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方法的關(guān)系.(7)來自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度：(8)長期用藥的藥物、應(yīng)考慮長期療效和耐藥產(chǎn)生的情況；(9)療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)：(10)研究結(jié)果的臨床意義；(11)如果采用替代終點，說明臨床獲益程度；(12)如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗依據(jù)不充分，其有效性應(yīng)該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼砼袛?5、安全性總體評價重要的安全性分析應(yīng)考慮：(1)與研究藥物的藥理學(xué)分類相關(guān)的不良反應(yīng)。(2)特殊的不良反應(yīng)(如心律失常.QT間期延長).(3)與動物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)憎息.(4)試驗組

24、與對照組的受試人群特征和藥物的暴需程度.由于安全性數(shù)據(jù)的局限性，以其預(yù)測產(chǎn)品上市后的安全性,應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u價.(5)常見的不良反應(yīng)，僅對高發(fā)不良事件進行簡要討論.嚴(yán)重不良反應(yīng)、重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實驗室指標(biāo)異常，應(yīng)對其發(fā)生的絕對人數(shù)和發(fā)生率進行分析與評價0(6)研究結(jié)果與文獻有明顯的差異時，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋.(7)分析受試者亞群中(人口學(xué)因素、體重.合并癥、合并用藥、遺傳多態(tài)性)任何不良事件發(fā)生率的差異.(8)不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥時限的關(guān)系。(9)長期用藥的安全性.(10)預(yù)防、成輕或處理不良反應(yīng)的方法.(II)過量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴性、渣用情況.(12)上市經(jīng)

25、臉：世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的程度；任何已經(jīng)證實的新的，或不同的安全性問題；管理部門對安全性問題的反應(yīng).(13)其他地區(qū)的研究數(shù)據(jù)對本研究的支持程度.6、獲益與風(fēng)險評估綜合生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性結(jié)論，對研究藥物總體的獲益與風(fēng)險評估.在分析時關(guān)注如下問題：(1)每個目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性.(2)明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。(3)量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系,適宜的劑量范圍，以及用藥方法.(4)不同人群(年齡、性別、種族、器官功能狀態(tài)、疾病的嚴(yán)重程度，遺傳多態(tài)性)的安全有效性。(5)不同年齡組兒童的安全性數(shù)據(jù).(6)任何已知和潛在的食物藥物、藥物藥物相互作用的危險因素，并提供研究藥

26、物的推薦用法.(7)對操控能力的影響.三、名詞解釋1、種族因素(EthnicFactors):是指與種族或按相同的特征和生活習(xí)慣群聚的大量人群相關(guān)的因素.2、內(nèi)在因素(ImrinsicFactors):是有助于限定和確證某一亞群的因素，它可能對臨床數(shù)據(jù)能否從一個地區(qū)外推到另一地區(qū)產(chǎn)生影響。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重(又名去脂體重)、器官功能不全.3、外在因素(ExirinsicFactors):是指與居住的環(huán)境和文化有關(guān)的因素,外在因素的遺傳特征少、文化和行為特征多。外在因素包括：地區(qū)的社會和文化特點(如醫(yī)療現(xiàn)狀)、飲食、吸煙、嗜酒、污染情況、光照情況、社會經(jīng)濟狀

27、況、用藥的依從性,更為重要的是不同地區(qū)進行臨床試臉的可信度以及臨床試驗設(shè)計和實施的實際情況.4、嚴(yán)重不良事件(SeriousAdverseEvent):指在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕?5、重要不良事件(SignificantAdverseEvenl):指的是除嚴(yán)重不良事件外，任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對癥治療)的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常。6、安全性匯總分析(PooledSafetyAnalyses)是常用的一種分析方法，在人群、試驗設(shè)計、

28、劑量、用藥時限、不良事件檢查方法相同情況下采用.可以采用合并安全性分析的臨床試驗包括：（1）時照研究，合并是大多數(shù)常見不良事件信息的最佳來源、并且能區(qū)別藥物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件；（2）所有研究、合并有利于罕見不良事件的評價；（3）特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究；（4）通過自愿問卷調(diào)查或直接提問得出不良事件的臨床試驗；（5）地區(qū)相同的臨床試驗.上述情況中前兩種情況最為常用.四、參考文獻ITheCommonTechnicalDocumentForTheRegistrationOfPharmaceuticalsForHumanUseEfficacy-M4e:Clinica

29、lOverviewAndClinicalSummaryOfModule2.五，起草說明（一）起草背景陵著修訂的中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例及藥品注冊管理辦法（試行）的頒布與實施，以及在中國加入WTO后所面臨的新形勢，為規(guī)范和明確臨床試臉資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容，出臺與之配套的指導(dǎo)性文件成了客觀現(xiàn)實的需要。基于此，藥品審評中心受國家食品藥品監(jiān)督管理局委托，組織起草臨床試驗資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容指導(dǎo)原則（以下稱本指導(dǎo)原則）.本指導(dǎo)原則目的為臨床試驗資料綜述/寫提供思路，（二）起草本指導(dǎo)原則的指導(dǎo)思想本指導(dǎo)原則起草的指導(dǎo)思想：1、立足我國現(xiàn)狀，參考和借鑒國際協(xié)調(diào)會（ICH）的成功經(jīng)臉.2、在制定本指導(dǎo)原則時有以下考慮：體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性；體現(xiàn)藥品評價的系統(tǒng)性與綜合性；體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)（EBM）理念。（三）對本指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)的說明臨床試驗資料綜述應(yīng)提供研究藥物臨