研究生課程講課內(nèi)容--臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析匯編

1、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室陸健陸健 副教授副教授2022-5-221臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位p藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 n第四章試驗(yàn)方案第四章試驗(yàn)方案p第十七條第十七條 （六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)； （十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；n第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 p第五十五條臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必第五十五條臨床試驗(yàn)

2、資料的統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。臨床試驗(yàn)各階段均需有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。臨床試驗(yàn)各階段均需有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參與。專業(yè)人員參與。 2臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)的地位pFDA. Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988. pMHLW. Guideline for the Statistical Analysis of Clinical Trial. 1992.pEMEA. Biost

3、atistical Methodology in Clinical Trials. 1993. p ICH E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.p化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則術(shù)指導(dǎo)原則2005年年 3臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)p是以人為試驗(yàn)對(duì)象是以人為試驗(yàn)對(duì)象p是對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究是對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行前瞻性的追蹤研究p易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚p試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累4臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)

4、臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)p分期（探索和驗(yàn)證）分期（探索和驗(yàn)證）nI期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人對(duì)新藥的耐受期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)。nII期：在病人中隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行，對(duì)有效性和安全性作出期：在病人中隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行，對(duì)有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量nIII期：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物的有期：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物的有效性和安全性效性和安全性nIV期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕見的不良反應(yīng)見的不良反應(yīng)5臨床試驗(yàn)的基本

5、知識(shí)臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)p多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)n由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組長(zhǎng)單位）總體負(fù)由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組長(zhǎng)單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。n研究單位（科室）必須是國(guó)家藥品臨床研究基地。研究單位（科室）必須是國(guó)家藥品臨床研究基地。n申辦者可直接與中心聯(lián)系，或通過申辦者可直接與中心聯(lián)系，或通過CRO公司與中心聯(lián)公司與中心聯(lián)系，開展臨床試驗(yàn)。系，開展臨床試驗(yàn)。6臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)臨床試驗(yàn)的基本知識(shí)p盲法盲法n開放：研究者與受試者均知受試者接受何種處理開放：研究者與受試者均知受試

6、者接受何種處理n單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理單盲：研究者與受試者之一不知受試者接受何種處理n雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理雙盲：研究者與受試者均不知受試者接受何種處理p研究者：所有參與試驗(yàn)的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗(yàn)科醫(yī)生、研究者：所有參與試驗(yàn)的工作者，包括臨床醫(yī)生、檢驗(yàn)科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、程序員、統(tǒng)計(jì)專家等。影像科醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、程序員、統(tǒng)計(jì)專家等。p盲法實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（盲法實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（SOP）n破盲（破盲（-Z=(d+)/Sd等效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn)H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S

7、0Z=d/Sd臨床優(yōu)效性檢驗(yàn)臨床優(yōu)效性檢驗(yàn)H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd9臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題p設(shè)計(jì)階段設(shè)計(jì)階段n樣本量估計(jì)樣本量估計(jì)n隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組p數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理n盲態(tài)核查盲態(tài)核查p統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析n統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書n統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)方法n編寫程序編寫程序n出具報(bào)告出具報(bào)告10樣本量估計(jì)需考慮的因素樣本量估計(jì)需考慮的因素p犯錯(cuò)誤的概率（犯錯(cuò)誤的概率（ 、 ）越小，觀測(cè)指標(biāo)變異程度）越小，觀測(cè)指標(biāo)變異程度（ ）越大，允許誤差（）越大，允許誤差（ ）越小，所需的樣本量）越小，所需的樣本量越大。越大。p在上述因素相同的情況下，非劣效性試驗(yàn)所需樣在上述因

8、素相同的情況下，非劣效性試驗(yàn)所需樣本量大于統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。本量大于統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。n當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的結(jié)果顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照組時(shí)，當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的結(jié)果顯示試驗(yàn)組優(yōu)效于對(duì)照組時(shí)，可接受試驗(yàn)組優(yōu)效的結(jié)論?？山邮茉囼?yàn)組優(yōu)效的結(jié)論。n反之，優(yōu)效性試驗(yàn)的結(jié)果不能證明顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)反之，優(yōu)效性試驗(yàn)的結(jié)果不能證明顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，但非劣效于對(duì)照組時(shí)，則不能接受試驗(yàn)組非劣照組，但非劣效于對(duì)照組時(shí)，則不能接受試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組的結(jié)論。效于對(duì)照組的結(jié)論。11非劣效界值（非劣效界值（）的確定）的確定p一般來說，非劣效界值為陽性對(duì)照藥與安慰劑的一般來說，非劣效界值為陽性對(duì)照藥與安慰劑的療效差值的療效差值的1/51/2

9、。=(1-f)M1pM1為陽性對(duì)照藥與安慰劑的療效差異為陽性對(duì)照藥與安慰劑的療效差異pf為允許比值，一般在為允許比值，一般在0.50.8之間。之間。nf越大，說明試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥的療效越接近越大，說明試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥的療效越接近p當(dāng)無法獲得陽性對(duì)照藥與安慰劑的療效差值時(shí)，當(dāng)無法獲得陽性對(duì)照藥與安慰劑的療效差值時(shí)，常常用陽性對(duì)照藥療效的常常用陽性對(duì)照藥療效的5%10%作為非劣效界作為非劣效界值。（探索性研究）值。（探索性研究）12非劣效試驗(yàn)樣本量的估計(jì)非劣效試驗(yàn)樣本量的估計(jì)p13優(yōu)效試驗(yàn)樣本量的估計(jì)優(yōu)效試驗(yàn)樣本量的估計(jì)p14樣本量估計(jì)示例（樣本量估計(jì)示例（III期）期）p計(jì)算樣本量的依據(jù)如下

10、計(jì)算樣本量的依據(jù)如下n國(guó)外同類產(chǎn)品類似試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)顯示：試驗(yàn)組治療國(guó)外同類產(chǎn)品類似試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)顯示：試驗(yàn)組治療24 周達(dá)到周達(dá)到ACR20 的受試者比例為的受試者比例為68%，對(duì)照組治療，對(duì)照組治療24 周達(dá)到周達(dá)到ACR20 的受試者比例為的受試者比例為40%。n本方案規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試者比例為本方案規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試者比例為3：1，檢，檢驗(yàn)效能為驗(yàn)效能為90，類錯(cuò)誤為類錯(cuò)誤為5。n試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為優(yōu)效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為優(yōu)效性研究15設(shè)置試驗(yàn)組療效估計(jì)值設(shè)置試驗(yàn)組療效的允許下限要求計(jì)算試驗(yàn)組樣本量設(shè)置和設(shè)置K優(yōu)效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（優(yōu)效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（PASS）16優(yōu)效試驗(yàn)樣本量

11、計(jì)算（優(yōu)效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（PASS）試驗(yàn)組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)17優(yōu)效試驗(yàn)樣本量計(jì)算結(jié)果優(yōu)效試驗(yàn)樣本量計(jì)算結(jié)果p依據(jù)前面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本依據(jù)前面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本研究所需樣本量是試驗(yàn)組例數(shù)研究所需樣本量是試驗(yàn)組例數(shù)129 例、對(duì)照組例例、對(duì)照組例數(shù)數(shù)43 例。例。p根據(jù)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)治療用生物制品的對(duì)治療用生物制品的最低病例數(shù)要求（最低病例數(shù)要求（期：試驗(yàn)組期：試驗(yàn)組300 例），考慮例），考慮到到10的脫落率，本試驗(yàn)計(jì)劃共入組的脫落率，本試驗(yàn)計(jì)劃共入組440 例，試?yán)?，試?yàn)組驗(yàn)組330例，對(duì)照例，對(duì)照110例。例。18非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（

12、非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（PASS）要求計(jì)算試驗(yàn)組樣本量設(shè)置和設(shè)置K設(shè)置試驗(yàn)組療效的允許下限設(shè)置試驗(yàn)組療效估計(jì)值設(shè)置試驗(yàn)組療效的允許下限19試驗(yàn)組例數(shù)對(duì)照組例數(shù)非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算（PASS）20非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算結(jié)果非劣效試驗(yàn)樣本量計(jì)算結(jié)果p依據(jù)前面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本依據(jù)前面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和可供參考的數(shù)據(jù)，本研究所需樣本量是試驗(yàn)組例數(shù)研究所需樣本量是試驗(yàn)組例數(shù)442 例、對(duì)照組例例、對(duì)照組例數(shù)數(shù)148 例。例。p根據(jù)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)治療用生物制品的對(duì)治療用生物制品的最低病例數(shù)要求（最低病例數(shù)要求（期：試驗(yàn)組期：試驗(yàn)組300 例），考慮

13、例），考慮到到10的脫落率，本試驗(yàn)計(jì)劃共入組的脫落率，本試驗(yàn)計(jì)劃共入組650例，對(duì)照例，對(duì)照組組487例，例，163例。例。21隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組p簡(jiǎn)單隨機(jī)化簡(jiǎn)單隨機(jī)化n不控制任何影響因素，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)一致不控制任何影響因素，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)一致p中心分層分段隨機(jī)化中心分層分段隨機(jī)化n控制已知的影響因素，保證中心內(nèi)各影響因素的各水控制已知的影響因素，保證中心內(nèi)各影響因素的各水平的病例均勻分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組平的病例均勻分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組p動(dòng)態(tài)隨機(jī)化動(dòng)態(tài)隨機(jī)化n各中心所有受試者一起隨機(jī)化（中央隨機(jī)化系統(tǒng)）各中心所有受試者一起隨機(jī)化（中央隨機(jī)化系統(tǒng)）nBiased Coin法、

14、法、Urn法、最小隨機(jī)化法法、最小隨機(jī)化法22隨機(jī)化分組表隨機(jī)化分組表p根據(jù)設(shè)計(jì)類型運(yùn)用軟件產(chǎn)生的分組表（盲底）。根據(jù)設(shè)計(jì)類型運(yùn)用軟件產(chǎn)生的分組表（盲底）。p分組表（盲底）示例（分組表（盲底）示例（1:1，K=2）分層分段隨機(jī)化分組示例分層分段隨機(jī)化分組示例受試者序號(hào)受試者序號(hào)第一段第一段第二段第二段12345678隨機(jī)數(shù)隨機(jī)數(shù)24133124組別組別AABBBAAB表表2 分段隨機(jī)化分組結(jié)果分段隨機(jī)化分組結(jié)果分層分段隨機(jī)化分組分層分段隨機(jī)化分組p當(dāng)影響因素較多時(shí)，分層分段隨機(jī)化分組實(shí)施比當(dāng)影響因素較多時(shí)，分層分段隨機(jī)化分組實(shí)施比較困難。較困難。n例如，某研究需控制的影響因素有例如，某研究需控

15、制的影響因素有5個(gè)，除中心因素外個(gè)，除中心因素外其余影響因素的水平分別為其余影響因素的水平分別為p性別：男、女性別：男、女p病情：輕、中、重病情：輕、中、重p初復(fù)發(fā)：初發(fā)、復(fù)發(fā)初復(fù)發(fā)：初發(fā)、復(fù)發(fā)p文化水平：初中以下、高中、本科文化水平：初中以下、高中、本科n每家中心內(nèi)的層數(shù)為每家中心內(nèi)的層數(shù)為2 3 2 3=36，如果該試驗(yàn)有兩個(gè)，如果該試驗(yàn)有兩個(gè)組，則每家中心最少需入組組，則每家中心最少需入組72例受試者，每種類型的例受試者，每種類型的受試者各受試者各2例，且相同類型患者不能超過規(guī)定數(shù)量。例，且相同類型患者不能超過規(guī)定數(shù)量。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化分組動(dòng)態(tài)隨機(jī)化分組p每個(gè)影響因素的每個(gè)水平的受試者盡可能均

16、衡地每個(gè)影響因素的每個(gè)水平的受試者盡可能均衡地分配至不同組別。分配至不同組別。p新受試者即將入組的組別將根據(jù)已入組受試者的新受試者即將入組的組別將根據(jù)已入組受試者的組別分布情況來確定。組別分布情況來確定。n無需規(guī)定每家中心必須入組所有類型病人無需規(guī)定每家中心必須入組所有類型病人p需要依賴中央隨機(jī)化系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。需要依賴中央隨機(jī)化系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。n中央隨機(jī)申請(qǐng)方法：網(wǎng)絡(luò)、短信、電話中央隨機(jī)申請(qǐng)方法：網(wǎng)絡(luò)、短信、電話27中央隨機(jī)化分組系統(tǒng)示例中央隨機(jī)化分組系統(tǒng)示例p例：某試驗(yàn)已入組例：某試驗(yàn)已入組10例病例病人，現(xiàn)一中心有一名男性人，現(xiàn)一中心有一名男性60歲、病情程度為輕度的歲、病情程度為輕度的病人即將

17、入組。病人即將入組。不均衡指標(biāo)：不均衡指標(biāo)： 試驗(yàn)組試驗(yàn)組4 對(duì)照組對(duì)照組5該病人進(jìn)入該病人進(jìn)入試驗(yàn)組試驗(yàn)組臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案p平行組設(shè)計(jì)（平行組設(shè)計(jì)（parallel group design）p交叉設(shè)計(jì)（交叉設(shè)計(jì)（cross-over design）p成組序貫設(shè)計(jì)（成組序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）p動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（adaptive design）28平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì)p試驗(yàn)僅僅考慮一個(gè)處理因素，該因素分為若干水試驗(yàn)僅僅考慮一個(gè)處理因素，該因素分為若干水平，而將受試對(duì)象隨機(jī)地分配到各個(gè)水平組中進(jìn)平，而將受試對(duì)象隨機(jī)地分配到各個(gè)水平組中進(jìn)行試驗(yàn)

18、行試驗(yàn)。p三臂試驗(yàn)（三臂試驗(yàn)（three-arm trial）n試驗(yàn)組、安慰劑組和陽性對(duì)照組試驗(yàn)組、安慰劑組和陽性對(duì)照組n用于驗(yàn)證研究藥物優(yōu)效于安慰劑，非劣效于陽性對(duì)照藥用于驗(yàn)證研究藥物優(yōu)效于安慰劑，非劣效于陽性對(duì)照藥29交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)p試驗(yàn)進(jìn)程：試驗(yàn)進(jìn)程：p樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半（時(shí)期1）（時(shí)期2）準(zhǔn)備階段處理A清除處理B（清除）2/212()ZZnn30交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)p隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同p分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體之間效應(yīng)分析和應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體之

19、間效應(yīng)分析和延滯延滯效應(yīng)分析效應(yīng)分析 31成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)p將整個(gè)試驗(yàn)劃分成將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。個(gè)連貫的時(shí)間段。p每個(gè)時(shí)間段內(nèi)安排每個(gè)時(shí)間段內(nèi)安排2n個(gè)受試對(duì)象。個(gè)受試對(duì)象。p進(jìn)行一段時(shí)間后，將所有受試對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一段時(shí)間后，將所有受試對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：n如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；n否則繼續(xù)下一個(gè)階段的試驗(yàn)。否則繼續(xù)下一個(gè)階段的試驗(yàn)。p如果到最后如果到最后N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假設(shè)，則可接受無效假設(shè)。設(shè)，則可接受無效假設(shè)。 32成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)p需要多次揭盲，采用

20、適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ仔枰啻谓颐?，采用適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ譶分階段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底分階段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底p防止增加防止增加I類錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)類錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)n名義顯著性水準(zhǔn)，記作名義顯著性水準(zhǔn)，記作 p樣本量計(jì)算公式：樣本量計(jì)算公式：p每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式221222nn22iiindu33成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)p例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松療效的成組序貫試驗(yàn)中，采用安慰劑對(duì)療效的成組序貫試驗(yàn)中，采用安慰劑對(duì)照，以骨密度作為試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)，照，以骨密度作為試驗(yàn)的主要療效

21、指標(biāo)，整個(gè)試驗(yàn)分整個(gè)試驗(yàn)分3個(gè)階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)個(gè)階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)占總例數(shù)的占總例數(shù)的1/3時(shí)，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。時(shí)，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。 34成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)p試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果p查表查表5-4發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)只有完成第發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)只有完成第3階段后才說明階段后才說明試驗(yàn)組比安慰劑療效好。試驗(yàn)組比安慰劑療效好。階段階段累積樣累積樣本量本量A組均數(shù)組均數(shù)B組均數(shù)組均數(shù)差值差值統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 35動(dòng)態(tài)

22、設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)p在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動(dòng)態(tài)息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。p動(dòng)態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。動(dòng)態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。p根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進(jìn)行修改。根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進(jìn)行修改。36動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)p可作的適應(yīng)性修改：可作的適應(yīng)性修改：n調(diào)整樣本量；調(diào)整樣本量；n調(diào)整治療組間分配比例；調(diào)整治療組間分配比例；n增加治療組；增加治療組；n試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；n統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方

23、法的變更；n臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變；臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變；n試驗(yàn)?zāi)康牡淖兓?。試?yàn)?zāi)康牡淖兓取?37數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理p數(shù)據(jù)庫軟件數(shù)據(jù)庫軟件n電子數(shù)據(jù)捕獲（電子數(shù)據(jù)捕獲（EDC：Electronic Data Capture）nOC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCELp審核病例報(bào)告表（疑問表）審核病例報(bào)告表（疑問表）p雙份錄入（疑問表）雙份錄入（疑問表）p盲態(tài)核查（疑問表）（盲態(tài)核查（疑問表）（ 揭盲以前的核查）揭盲以前的核查）p數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定38統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書p統(tǒng)計(jì)分析所用的指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析所用的指標(biāo)n主要指標(biāo)（主要指標(biāo)（12）、次要指標(biāo)）、次要指標(biāo)p

24、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的納入標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的納入標(biāo)準(zhǔn)nFAS、PPS、SSp統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析方法n療效指標(biāo)分析方法、安全性指標(biāo)分析方法療效指標(biāo)分析方法、安全性指標(biāo)分析方法p檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)n 0.05p39統(tǒng)計(jì)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)p療效指標(biāo)療效指標(biāo)n主要療效指標(biāo)必須是客觀指標(biāo)。主要療效指標(biāo)必須是客觀指標(biāo)。n主要指標(biāo)最好只有一個(gè)，次要指標(biāo)可以多個(gè)。主要指標(biāo)最好只有一個(gè)，次要指標(biāo)可以多個(gè)。n指標(biāo)類型包括：定量、定性、等級(jí)、生存資料。指標(biāo)類型包括：定量、定性、等級(jí)、生存資料。p安全性指標(biāo)安全性指標(biāo)n生命體征、體格檢查生命體征、體格檢查n實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查n不良事件發(fā)生情況不良事件發(fā)

25、生情況n合并用藥情況合并用藥情況40統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集確定統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集確定p全分析集（全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS ）n遵循意向性原則（遵循意向性原則（Intention To Treat， ITT ），應(yīng)包），應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。括所有隨機(jī)化的受試者。p符合方案集（符合方案集（Per Protocol Set，PPS） n所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標(biāo)測(cè)量的可所接受的治療完成最小規(guī)定療程、主要指標(biāo)測(cè)量的可能性以及未對(duì)試驗(yàn)方案較大的違反者。能性以及未對(duì)試驗(yàn)方案較大的違反者。p安全性分析集（安全性分析集（Safety Set，SS）n包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療、有一次任何一包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療、有一次任何一個(gè)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄的受試者。個(gè)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄的受試者。 41受試者入數(shù)據(jù)集的選擇受試者入數(shù)據(jù)集的選擇p受試者進(jìn)入受試者進(jìn)入FAS的選擇的選擇n一般情況下，所有入組受試者均應(yīng)進(jìn)入一般情況下，所有入組受試者均應(yīng)進(jìn)入FASp未用藥者可不入（應(yīng)有證據(jù)：藥物回收）未用藥者可不入（應(yīng)有證據(jù)：藥物回收）n脫落剔除者根據(jù)脫落剔除原因判斷是否進(jìn)入脫落剔除者根據(jù)脫