I型糖尿病遺傳學(xué)篩查指南建議

1、I型糖尿病遺傳學(xué)篩查指南建議目前尚不能在特定的研究對象之外的群體中通過鑒定HLA型別來篩查美國糖尿病協(xié)會譯者Dxyer:lone_kingEmail:rain_臨床試驗遺傳篩查TRIGR降低I型糖尿病遺傳風(fēng)險試驗芬蘭初級預(yù)防DIPP糖尿病的預(yù)測及預(yù)防試驗芬蘭初級預(yù)防臨床試驗抗體篩查DPT-1糖尿病預(yù)防試驗-1美國次級預(yù)防ENDIT歐洲尼克酰胺糖尿病干預(yù)試驗歐洲，加拿大-次級預(yù)防遺傳篩查DQB10302和/或0201TRIGR，DIPP非DQB1*0602/3或301（除外）DPT-1，只適合ICA抗體陽性的患者非遺傳篩查ENDIT遺傳篩查未能提供遺傳咨詢DIPP除外遺傳篩查及隨訪對患者產(chǎn)生的心

2、理效應(yīng)可能比較顯著排除1/2未來病例降低發(fā)病率的潛在收益較低自身抗體篩查Beta細(xì)胞自身抗體（BCA）-胰島細(xì)胞抗原（ICA）-谷氨酸脫羧酶（GAD）-胰島酪氨酸磷酸酶（IA-2）-胰島素（IAA）作為臨床前標(biāo)志物自身抗體篩查ICA陰性患者（臨床試驗除外）進(jìn)展為I型糖尿病ICA陰性的一級親屬且具有高危險性DQ等位基因者匹茲堡12年隨訪表明危險性30%Pietropaolo,2000Beta細(xì)胞自身抗體多數(shù)I型糖尿病（約90%）發(fā)病時至少1項BCA抗體陽性調(diào)查期間患病率下降群體總患病率約1%I型糖尿病發(fā)病危險性隨BCA抗體數(shù)目增加而增加2項BCA-危險性約為65%3項BCA-危險性90%自身抗體

3、篩查認(rèn)為是終點-TRIGR，DIPPICA抗體陽性進(jìn)一步檢查-DPT-1，只用于ICA陽性患者僅ICA陽性-ENDITI型糖尿病干預(yù)試驗研究干預(yù)目標(biāo)人群/篩查TRIGR禁牛奶FDR/遺傳DIPP胰島素（吸入）GP/遺傳DPT-1胰島素（腸外，口服）FDR/ICA/其它ENDIT尼克酰胺FDR/ICACM牛奶，F(xiàn)DR一級親屬，ICA胰島細(xì)胞抗體，P腸外，O口，N鼻，GP一般群體禁食牛奶的病因假說分子模擬在生命早期，尤其是在嬰幼兒時期腸道的通透性很高，牛奶蛋白的暴露可誘發(fā)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，隨后形成自反應(yīng)性?？诜褪鼙黄茐呐Ｄ讨信Ｒ葝u素暴露會干擾機(jī)體對胰島素的口服耐受，導(dǎo)致出現(xiàn)IAA抗體關(guān)于禁食牛

4、奶的爭論支持分子模擬的證據(jù)不一致，且缺乏特異性對自然病史的研究未能表明CM與BCA相關(guān)乳汁中其它營養(yǎng)素暴露或青少年階段可能都十分重要DIPP結(jié)果*研究長達(dá)4年*已接受遺傳篩查*隨訪率達(dá)70%*報道結(jié)果與發(fā)病時BCA陽性/I型糖尿病相關(guān)*未提供研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)及是否接受了鼻吸入胰島素給藥干預(yù)等信息Diabetologia 44:290-7.2001TRIGR 結(jié)果CMHCBF總數(shù)N58N61入選者年齡1.9月3月暴露4.8月3.6月*IAA213月N14N9N17SI至BI2.21.81.6*IgG至BI0.210.13*與三月以上者無差異*p0.05 ( Diabetes 49：1657-6

5、5，2000)TRIGR的潛在影響若牛奶是糖尿病發(fā)病的唯一潛在暴露因素，且禁食牛奶可預(yù)防所有易感病例，則最多：-可預(yù)防約30%病例出現(xiàn)-約70%的病例不能預(yù)防TRIGR結(jié)果*芬蘭隨機(jī)選擇高危幼兒173例*治療6-8月*治療組ICA陽性率與對照組比較：3.6%與11.2%，p=0.06*摘要：1.9%與12.5%，p0.04American Diabetes Association,1999DIPP結(jié)果*22例幼兒進(jìn)展為I型糖尿病*12例參加DIPP項目3例已拒7例非易感已排除（32%）*修正的遺傳篩查策略會遺漏5例（23%）Diabetologia 44:290-7,2001胰島素干預(yù)病因假說

6、動物研究表明預(yù)防性的胰島素治療可延長I型糖尿病的發(fā)病時間可能參與的機(jī)制-Beta細(xì)胞處于靜息狀態(tài)-免疫調(diào)節(jié)-免疫耐受關(guān)于胰島素干預(yù)的爭論*經(jīng)任一種常規(guī)給藥方式的作用機(jī)制仍不明*動物研究表明胰島素治療可誘導(dǎo)I型糖尿病*得出人類研究初步結(jié)果的試驗研究對象很小且隨訪期短關(guān)于胰島素干預(yù)的爭論*注意在治療組可能出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖*每天胰島素治療的長期生理及心理后果尚不清楚DPT-1*假設(shè)高度危險組（50%）：每日注射胰島素達(dá)5年者可降低I型糖尿病發(fā)病率風(fēng)險約35%*群體：1級和2級親屬3年*篩查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治療：胰島素2X/天，IV 1X/年*對照組：安慰劑DPT-1*假設(shè)中

7、度危險組（25-50%）：每日口服胰島素達(dá)5年者可降低I型糖尿病發(fā)病率風(fēng)險約35%*群體：1級和2級親屬 3年*篩查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治療：胰島素每日口服*對照組：安慰劑臂內(nèi)注射胰島素結(jié)果*篩查89,000親屬*3.5%有ICA抗體*收集339高危個體*年齡范圍：4-45；平均年齡11歲*5年后約60%干預(yù)和對照組進(jìn)展為I型糖尿病美國糖尿病協(xié)會，2001臂內(nèi)注射胰島素結(jié)果*未見副作用報道*入選的研究對象仍在隨訪*仍存在的問題-疾病進(jìn)展快-劑量不正確-可能對成年人有效*Oral insulin arm is still recruiting美國糖尿病協(xié)會，2001行為科

8、學(xué)研究大會*確立關(guān)于I型糖尿病干預(yù)試驗疾病危險告知方法不夠充分有效應(yīng)用篩查信息時，存在障礙行為科學(xué)研究大會*強(qiáng)調(diào)必須盡量發(fā)揮確定危險度的益處盡可能降低告知危險度的負(fù)面心理效應(yīng)提供準(zhǔn)確的危險度信息教育兒童、家庭及遺傳篩查檢驗衛(wèi)生職業(yè)者I型糖尿病遺傳/自身抗體檢測*高危家庭和一般人群均應(yīng)檢查-為當(dāng)前研究目的-為將來的臨床目的*關(guān)鍵在于必須要：-考慮利弊兩方面因素-形成恰當(dāng)?shù)淖R別危險、告知危險及評價危險的策略方法匹茲堡計劃將新的先進(jìn)技術(shù)用于提高對I型糖尿病的預(yù)測及預(yù)防MTrucco, PI以往DOD基金資助的懸浮微陣列技術(shù)用于HLA分子分型目前DOD建議*Trucco博士發(fā)展的分子技術(shù)現(xiàn)可用于I型糖

9、尿病的篩查*懸浮微陣列技術(shù)遺傳學(xué)：HLADR-DQ免疫學(xué)：BCA，TCR V7環(huán)境：科薩奇病毒提議的子項目“對軍屬家庭人員進(jìn)行的I型糖尿病遺傳檢測：將實驗室結(jié)果深入應(yīng)用到社區(qū)”JDorman GSPHD Charron-Prochownik 護(hù)理學(xué)院LSiminerio UPMC確認(rèn)危險狀態(tài)*基于群體分子流行病學(xué)資料的危險度算法遺傳/環(huán)境-特異性危險因素可從WHODiaMond分子流行病項目獲得，包括中國確認(rèn)危險狀態(tài)*評估I型糖尿病與下列分子在流行病學(xué)上的相關(guān)/相互作用：-HLADR-DQ-TCRV7-BCA, 其它AA科薩奇病毒*形成并驗證I型糖尿病危險度算法*允許“個性化”的方法用于危險度的估算危險度告知*發(fā)展并評估用于遺傳危險度信息通訊的材料及程序目標(biāo)為互聯(lián)網(wǎng)的計劃遠(yuǎn)程遺傳學(xué)危險度告知*考慮與遺傳檢測相關(guān)的倫理問題*發(fā)展、貫徹并評估高度互動、有文化性，并基于互聯(lián)網(wǎng)的教育計劃-軍隊及其親屬-健康護(hù)理職業(yè)危險度評估對已接受I型糖尿病危險度信息的個體及隨訪者評估其心理/行為影響形成減弱不