第三章 環(huán)境化學物的毒性作用及其影響因素 0318

1、本章內(nèi)容 第一節(jié) 毒性作用 第二節(jié) 影響毒性作用的因素本章重點：本章重點： 1.1.毒性作用的基本概念毒性作用的基本概念 2.2.影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素本章難點：本章難點： 1.1.環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用 2.2.毒性作用的機制毒性作用的機制一、基本概念一、基本概念二、毒性作用的類型二、毒性作用的類型三、環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用三、環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用四、毒性作用的機理四、毒性作用的機理 返回本章目錄（一）毒物（一）毒物（二）毒性（二）毒性（三）中毒（三）中毒（四）危險度與危害性（四）危險度與危害性（五）劑量（五）劑量（六）效應和反應（六）效應和反應

2、（七）劑量（七）劑量- -效應關系和劑量效應關系和劑量- -反應關系反應關系 （一）毒物（一）毒物 毒物（toxicant）是指在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質(zhì)性損傷的化學物質(zhì)。 毒物與非毒物沒有絕對的界限，只是相對而言的。 例如正常情況下氟是人體所必需的微例如正常情況下氟是人體所必需的微量元素，但當過量的氟化物進入機體后量元素，但當過量的氟化物進入機體后，可使機體的鈣、磷代謝紊亂，導致低，可使機體的鈣、磷代謝紊亂，導致低血鈣、氟骨癥和氟斑牙等一系列病理性血鈣、氟骨癥和氟斑牙等一系列病理性變化。變化。（二）毒性（二）毒性 毒性（toxicity）是指一種物質(zhì)能引起機體損害的性質(zhì)和

3、能力。在一定意義上，只要達到一定的數(shù)量，在一定意義上，只要達到一定的數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性，如果低于任何物質(zhì)對機體都具有毒性，如果低于一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具有毒性，關一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具有毒性，關鍵是此種物質(zhì)與機體的接觸量、接觸途鍵是此種物質(zhì)與機體的接觸量、接觸途徑、接觸方式及物質(zhì)本身的理化性質(zhì)，徑、接觸方式及物質(zhì)本身的理化性質(zhì)，但在大多數(shù)情況下與機體接觸的數(shù)量是但在大多數(shù)情況下與機體接觸的數(shù)量是決定因素。決定因素。 中毒（toxication）是指機體受到某種化學物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。 此外，

4、藥物的致癌、致突變、致畸等作用，則稱為特殊毒性。 危險度(risk)也稱危險性或風險度，是指在一定暴露條件下引起機體某種不良效應發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。 危害性(hazard)的意義與危險度相似，但缺乏定量概念，未考慮機體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學物對機體產(chǎn)生危害的可能性。 危險度可分為危險度可分為歸因危險度、相對危險度歸因危險度、相對危險度和可和可接受的危險度等。接受的危險度等。歸因危險度歸因危險度(Attributable risk,AR)(Attributable risk,AR)是指人是指人群暴露于某種因素后發(fā)生有害效應的

5、概率。群暴露于某種因素后發(fā)生有害效應的概率。如：如：AR為為10-6表示表示100萬個暴露者可能一萬個暴露者可能一人產(chǎn)生有害效應人產(chǎn)生有害效應。相對危險度（相對危險度（relative riskrelative risk）指暴露組）指暴露組與對照組的危險度的比值。與對照組的危險度的比值。風險與危險風險與危險風險是是一個有統(tǒng)計學含義的概念，指一種可能性，主要指不利事件或不希望事件發(fā)生的可能性。? ? ? 風險（risk）與危險（dangerous）是一對容易混淆的概念。在有機污染物的風險評價與管理領域，危險是指化學品或其混合物在暴露情況下對人或環(huán)境產(chǎn)生不利影響的固有性質(zhì)，而風險是化學品或混合物在

6、特定的暴露狀態(tài)下對人或環(huán)境產(chǎn)生不利影響的可能性。? ? ?1011危害確定危害確定暴露評價暴露評價效應評價效應評價風風 險險 描描 述述風風 險險 分分 類類風險風險效益分析效益分析風風 險險 削削 減減監(jiān)監(jiān) 測測風險評價與風險管理 劑量（dose）是指給予機體的或機體接觸的外源化學物的數(shù)量。 劑量的單位通常是以單位體質(zhì)量接觸的外源化學物數(shù)量（mg/kg體質(zhì)量）或機體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。 劑量是決定外源化學物對機體造成損害作用的最主要因素。同一種化學物，不同劑量對機體作用的性質(zhì)和程度不同。 致死劑量指以機體死亡為觀察指標而確定的外源化學物劑量。按照可引起機體死亡

7、率不同而有以下幾種致死劑量：1. 1. 致死劑量致死劑量(1)(1)絕對致死量（絕對致死量（LDLD100100）指能引起所觀察個體全部死亡的最低劑量，或在實驗中可引起實驗動物全部死亡的最低劑量。 (2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死半數(shù)致死量和半數(shù)致死 濃度濃度 半數(shù)致死量（LD50）又稱致死中量，指引起一群個體50%死亡所需劑量。 半數(shù)致死濃度（LC50），即引起一群個體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。 2022-5-2417 LD50:環(huán)境化學物毒性評價的重要參數(shù)。歐共體有害物毒性分級指標 最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個體中僅引起個別死亡的最低劑

8、量。低于此劑量即不能使個體死亡。 (3)(3)最小致死量最小致死量 最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。 (4)(4)最大耐受量最大耐受量 半數(shù)效應劑量(ED50) 指外源化學物在一定的時間內(nèi)按一定的方式與機體接觸，引起機體某項生物效應發(fā)生50%改變所需的劑量。 最小有作用劑量也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內(nèi)，使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。 最大無作用劑量又稱未觀察到作用劑量（NOEL）或稱未觀察到有害作用的劑量(NOAEL），指外源化學物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接

9、觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標，未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。 1.效應效應（effecteffect）指一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化。此種變化的程度大多可用計量單位表示。2.反應反應（response）指一定劑量的外源化學物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應并達到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應的個體數(shù)在某一群體中所占的比例。 1劑量-效應關系和劑量-反應關系 劑量效應關系：是指不同劑量的外源化學物與其在個體或群體中所引起的量效應大小之間的相關關系。劑量反應關系：是指不同劑量的外源化學物與其引起的效應發(fā)生率之間的關系。 劑量效應關系和劑量反應關系均可用曲線表示(圖3-1

10、)，即以表示效應強度的計量單位或表示反應的百分率或比值為縱坐標，以劑量為橫坐標繪制散點圖所得的曲線。（1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線 圖3-1a （直線型） 圖3-1b （拋物線型）圖3-1 劑量-反應曲線圖 某些環(huán)境化學物可引起機體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用局部毒性作用。環(huán)境化學物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱為全身毒性全身毒性作用作用。（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應（五）特異體質(zhì)反應（四）變態(tài)反應（四）變態(tài)反應CO中毒中

11、毒 四氯化碳四氯化碳（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應（五）特異體質(zhì)反應某些環(huán)境化學物一次接觸后在短時間內(nèi)引起的毒性作用，稱為速發(fā)毒性作用速發(fā)毒性作用。遲發(fā)毒性作用遲發(fā)毒性作用是指一次或多次接觸某些化學物后，需經(jīng)一段時間后才呈現(xiàn)的毒性作用。 （四）變態(tài)反應（四）變態(tài)反應氰化物氰化物 H2S致癌致癌（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應（五

12、）特異體質(zhì)反應停止接觸化學物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用。如果機體接觸化學物的濃度低、時間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用可逆的毒性作用。不可逆毒性作用不可逆毒性作用是指停止接觸化學物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進一步發(fā)展?；瘜W物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。 （四）變態(tài)反應（四）變態(tài)反應肝損傷肝損傷（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應（四）變態(tài)反應（五）特異體質(zhì)反應（五）特異體質(zhì)反應 變態(tài)反應(allergic reaction):是指機體對環(huán)境化

13、學物產(chǎn)生的一種有害免疫介導反應，又稱過敏性反應?；ǚ圻^敏花粉過敏（一）局部和全身毒性作用（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應（五）特異體質(zhì)反應 特異體質(zhì)反應(idiosyncratic reaction):一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對某種化學物的異常反應，又稱特發(fā)性反應。（四）變態(tài)反應（四）變態(tài)反應琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿凡兩種或兩種以上的化學物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學物的聯(lián)合毒性作用。（一）聯(lián)合作用的類型（一）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)

14、合作用獨立作用相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用 多種環(huán)境化學物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學作用的強度是各自單獨作用的總和，此種作用稱為相加作用。刺激性氣體刺激性氣體 麻醉劑麻醉劑 兩種或兩種以上環(huán)境化學物同時作用于機體，所產(chǎn)生生物學作用的強度遠遠超過各化學物單獨作用強度的總和，此種作用稱為協(xié)同作用。 相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用馬拉硫磷和馬拉硫磷和苯硫磷苯硫磷 一種環(huán)境化學物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學物的毒性增強，此種作用稱為增強作用或增效作用。 相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用異丙醇和四氯化碳異丙醇和四氯化碳

15、 兩種環(huán)境化學物同時作用于機體時，其中一種化學物可干擾另一種化學物的生物學作用，或兩種化學物相互干擾，使混合物的毒作用強度低于各自單獨作用的強度之和，此種作用稱為頡頏作用。相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)合作用獨立作用苯巴比妥和腎上腺素苯巴比妥和腎上腺素 兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對此稱為獨立作用。相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用乙醇乙醇 和氯乙烯和氯乙烯1聯(lián)合作用系數(shù)法 聯(lián)合作用系數(shù)（K）= 混合物的預期LD50混合物實測LD50。混合物的預期LD50值的計算公式如下： 式中：A，B， ，

16、N，代表混合物中的各化合物；a，b， ，n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)量比例 2.5 協(xié)同協(xié)同 如圖如圖3-23-2所示，本法所示，本法只能評定兩個化合物只能評定兩個化合物的聯(lián)合作用，其原理的聯(lián)合作用，其原理是在試驗條件和接觸是在試驗條件和接觸途徑相同情況下分別途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩求出受試的甲、乙兩種化合物的種化合物的LDLD5050及其及其95%95%可信限?？尚畔?。 注:ad相加作用；at拮抗作用；sy協(xié)同作用橫縱坐標分別表示乙、甲化學物的LD50及其95%可信上下限(mg/kg)。圖圖3-2 聯(lián)合作用的等效應曲線聯(lián)合作用的等效應曲線? （一）干擾正常受體（一）干擾正

17、常受體- -配體的相互作用配體的相互作用受體（receptor）是許多組織細胞的生物大分子，與化學物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體受體復合物，能產(chǎn)生一定的生物學效應。 許多環(huán)境化學物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體配體相互作用的能力有關。 在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進入細胞內(nèi)（此過程稱為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)，internalization），因為此時囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導的生理功能，尤其是神經(jīng)肌肉接頭部位特別敏感。呼吸肌麻痹是致

18、死的主要原因。 維持細胞膜的穩(wěn)定性對機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的。 某些環(huán)境化學物可引起膜成分的改變。 有些環(huán)境化學物可改變膜脂流動性。 有的可影響膜上某些酶的活力。 膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變。心臟毒素:?穿插到細胞膜上,?改變細胞膜間的通透性,利用三個指環(huán)與細胞膜作用。心臟毒素心臟毒素(摘自摘自:.tw/ snake/protein/cxn_mem.html?) 正常情況下細胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-710-8 mol/L）, 細胞外濃度較高（10-3mol/L）, 內(nèi)外濃 度相差103104倍。鈣作為細胞的第二信使,在調(diào) 節(jié)細

19、胞內(nèi)功能方面起著關鍵性作用。 環(huán)境化學物可以通過干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起 細胞損傷和死亡。 ?各種細胞毒物如硝基酚、醌、過氧化物、醛類、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài), 從而引起細胞損傷或死亡。? 機體內(nèi)的能量來源于糖類和脂肪類的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷 （ATP）的形式貯存起來，為各種生命活動提供能量，這種氧化磷酸化過程又稱細胞呼吸鏈。 有些環(huán)境化學物可干擾糖類氧化，使細胞不能產(chǎn)生ATP。 細胞缺乏ATP可導致功能喪失或者死亡。 自由基（free radical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電

20、子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學物本身具有自由基性質(zhì)，如NO2；有的環(huán)境化學物化學性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過氧化作用，還可攻擊核酸。 多不飽和脂肪酸鏈的過氧化作用多不飽和脂肪酸鏈的過氧化作用? 環(huán)境化學物與生物大分子結(jié)合可分非共價結(jié)合和共價結(jié)合。 共價結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構與功能，引起一系列生物學改變。 有些外源化學物對某種組織器官的細胞有選擇性致死毒性。 某些環(huán)境化學物可干擾DNA復制和修復，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定引起細胞死亡，但對體細胞可誘發(fā)細胞突變和

21、癌變，對生殖細胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。 摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報網(wǎng))返回本章目錄一、環(huán)境化學物的結(jié)構與性質(zhì)一、環(huán)境化學物的結(jié)構與性質(zhì)二、機體（宿主）狀況二、機體（宿主）狀況三、接觸條件三、接觸條件四、環(huán)境因素四、環(huán)境因素返回本章目錄 （一）結(jié)構與毒性（一）結(jié)構與毒性 研究外源化學物的結(jié)構與毒性之間的關系，有助于通過比較來預測新化合物的生物活性、作用機理和安全限量范圍。如同系物的碳原子數(shù)、烴基 、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構型及有機磷化合物結(jié)構與毒性。 環(huán)境化學物的物理性質(zhì)如分子量、熔點、折射率等對其毒性均有影響，其中主要有以下幾點: 1.脂水分配系數(shù) 即化

22、合物在脂（油）相和水相的溶解達到平衡時的平衡常數(shù)，稱為脂（油）水分配系數(shù)。 2.電離度 3.揮發(fā)度和蒸汽壓 4.分散度 5.純度 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較溶解度較As2O3小小3萬倍，其毒性亦小。萬倍，其毒性亦小。 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起則可深入至肺泡，引起肺水

23、腫。肺水腫。 脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。電離度愈低。非離子型比例越高，越易被電離度愈低。非離子型比例越高，越易被吸收而發(fā)揮毒效應吸收而發(fā)揮毒效應反之，離子型比例越高，較難吸收而易隨反之，離子型比例越高，較難吸收而易隨尿液排出尿液排出 有些有機溶劑的有些有機溶劑的LD50值相似，即其值相似，即其絕絕對毒性對毒性相當，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以相當，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為值均為45mgL，即其絕對毒性相同。但苯很，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯

24、乙烯的揮發(fā)度僅及苯的易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的111，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可法染毒應注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。因揮發(fā)而減低劑量。 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關。有關。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有

25、關。 大于大于10m顆粒在上呼吸道被阻，顆粒在上呼吸道被阻， 5m以下的顆?？蛇_呼吸道深部，以下的顆?？蛇_呼吸道深部， 小于小于0.5m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出， 小于小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。 毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。溶解度，從而可影響毒性。 在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。 例: 除草劑除草劑2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙

26、酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯雜有相當量的四氯二苯- -對位對位- -二惡烷二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口經(jīng)口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )僅為僅為2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口的雌大鼠經(jīng)口LDLD5050的的400400萬分之一。因此，即使萬分之一。因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中雜質(zhì)中雜質(zhì)含量很低含量很低( (低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg

27、)，仍影響其毒性。，仍影響其毒性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致。本身所致。 (一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律?機體對環(huán)境化學物的感受性和耐受性，與其種屬、年齡、性別、營養(yǎng)和健康狀況等有關。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律不同種屬的動物和同種動不同種屬的動物和同種動物中的不同個體之間對同物中的不同個體之間對同一毒物的感受性有差異，一毒物的感受性有差異，其原因主要是由于毒物在其原因主要是由于毒物在體內(nèi)的代謝差

28、異（如代謝體內(nèi)的代謝差異（如代謝酶）所致。酶）所致。?解剖、生理的差異：解剖、生理的差異： 不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為學和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7 7葉，葉，兔兔5 5葉，大鼠葉，大鼠6 6葉，小鼠葉，小鼠4 4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細胞鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細胞染色體的數(shù)目狗為染色體的數(shù)目狗為7878條，兔條，兔4444條，大鼠條，大鼠4242條，小鼠條，小鼠4040條，條，人人46

29、46條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1 1，則小鼠為，則小鼠為2020，所以化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同所以化學物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部劑量的化學物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解釋人比小鼠對毒物更敏感。分解釋人比小鼠對毒物更敏感。 代謝的差異：代謝的差異： 包括量和質(zhì)的差異，是影響化學物毒性的主要因素。包括量和質(zhì)的差異，是影響化學物毒性的主要因素。 量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導致

30、毒量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導致毒性反應的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性性反應的不同。如小鼠每克肝臟的細胞色素氧化酶活性為為141141活性單位，大鼠為活性單位，大鼠為8484，兔為，兔為2222。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較化為毒性較強的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚；低的對氨基苯酚；萘胺在人體內(nèi)經(jīng)萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N N羥化可誘發(fā)膀羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。 代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛代謝

31、酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應比其他能通酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。 (一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律性別對化學物毒性的性別對化學物毒性的影響主要見于成年動影響主要見于成年動物。一般來說雌、雄物。一般來說雌、雄兩性動物對毒物的感兩性動物對毒物的感受性相似。但是對一受性相似。但是對一部分類型的化合物則部分類型的化合物則出現(xiàn)性別差異，特別出現(xiàn)性別差異，特別是大鼠。是大鼠。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)

32、營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律新生和幼年動物通常對毒物新生和幼年動物通常對毒物較成年動物敏感，約敏感較成年動物敏感，約敏感1.510倍。動物發(fā)育的不倍。動物發(fā)育的不同階段，某些組織器官和酶同階段，某些組織器官和酶系等的發(fā)育并不相同。新生系等的發(fā)育并不相同。新生動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育還不完全，故對發(fā)育還不完全，故對CNS的的興奮劑敏感性較差，而對抑興奮劑敏感性較差，而對抑制劑則較敏感。制劑則較敏感。 (一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律營養(yǎng)不足或失調(diào)將影響化營養(yǎng)不足或失調(diào)將影響化學物的毒性作用。蛋白質(zhì)學物的毒性作用。蛋白質(zhì)缺乏將引起酶蛋

33、白合成減缺乏將引起酶蛋白合成減少及酶活性降低，使毒物少及酶活性降低，使毒物代謝減慢，機體對多數(shù)毒代謝減慢，機體對多數(shù)毒物的解毒能力降低，毒物物的解毒能力降低，毒物毒性增加。毒性增加。(一)種屬和個體差異(二)性別與激素(三)年齡(四)營養(yǎng)與健康(五)生物節(jié)律生物節(jié)律即生物鐘是生命生物節(jié)律即生物鐘是生命進化過程中長期歷史形成進化過程中長期歷史形成的基本特征，故化學物的的基本特征，故化學物的毒性與其進入機體發(fā)揮作毒性與其進入機體發(fā)揮作用的時間有關。用的時間有關。表表 不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試 劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠時間最長 2:00 Am 睡眠時間最短人 水楊酸 8:00 Am 排出速度慢，體內(nèi)停留時間長 8:00 Pm 排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠 苯巴比妥鈉 春 季 睡眠時間最長 秋 季 睡眠時間最短（二）溶劑（一）接觸途徑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸 接觸化學物的途徑不同，則吸收、分布、接觸化學物的途徑不同，則吸收、分布、首先到達的組織器官不同，對其代謝轉(zhuǎn)化、首先到達的組織器官不同，對其代謝轉(zhuǎn)