第20章_藥物制劑新技術(shù)

1、 【學習目的與要求學習目的與要求】1. 1.掌握單凝聚法、復凝聚法的微型包掌握單凝聚法、復凝聚法的微型包囊技術(shù)：固體分散技術(shù)；脂質(zhì)體制囊技術(shù)：固體分散技術(shù)；脂質(zhì)體制備技術(shù)；備技術(shù)；2.2.熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點、基本制法劑的含義、作用特點、基本制法 3.3.了解其他新技術(shù)（磁性制劑、了解其他新技術(shù)（磁性制劑、 前體前體制劑）應用價值制劑）應用價值; ; 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 v常釋系統(tǒng)：常釋系統(tǒng)：偏重制劑工藝、表觀質(zhì)偏重制劑工藝、表觀質(zhì)量、理化性質(zhì)量、理化性質(zhì)v 長效與靶向系統(tǒng)：長效與靶向系統(tǒng)：偏重劑型因素與偏重劑型因素與體內(nèi)動態(tài)研究

2、的精密化給藥系統(tǒng)體內(nèi)動態(tài)研究的精密化給藥系統(tǒng), ,關關注劑型中的藥物在體內(nèi)的：注劑型中的藥物在體內(nèi)的： 定向、定量、恒速、控速，定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、長效。高效、速效、長效。v長效系統(tǒng)：長效系統(tǒng)： 緩釋系統(tǒng)：緩釋系統(tǒng)：用藥劑學手段使藥物在用藥劑學手段使藥物在體內(nèi)緩慢非恒速一級釋放；體內(nèi)緩慢非恒速一級釋放； 控釋系統(tǒng)控釋系統(tǒng)：具緩釋系統(tǒng)特點，更精：具緩釋系統(tǒng)特點，更精密化的緩慢恒速釋藥過程密化的緩慢恒速釋藥過程v靶向系統(tǒng)：靶向系統(tǒng)：根據(jù)生理特征設計：定向性，藥物在根據(jù)生理特征設計：定向性，藥物在病灶部位定向釋放發(fā)揮最佳藥效。病灶部位定向釋放發(fā)揮最佳藥效。四種給藥體系長期共存四種給

3、藥體系長期共存依據(jù)藥物性質(zhì)和需要制備各種劑型依據(jù)藥物性質(zhì)和需要制備各種劑型 藥劑學手段：物理、化學、機械等藥劑學手段：物理、化學、機械等方法、方法、l環(huán)糊精包合技術(shù)環(huán)糊精包合技術(shù)l微型包囊技術(shù)微型包囊技術(shù)l固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)速效制劑速效制劑l長效制劑長效制劑 l靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)l一、一、 環(huán)糊精性質(zhì)：環(huán)糊精性質(zhì)：l二、二、 CDCD包合的作用包合的作用l三、三、 CDCD包合物的制備包合物的制備l四、四、 CDCD包合物的質(zhì)量評定包合物的質(zhì)量評定 一、一、結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì)：結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì)：u 主分子主分子: : 環(huán)狀中空圓筒形的立體結(jié)構(gòu)，環(huán)狀中空圓筒形的立體結(jié)構(gòu)，空腔（空腔（0.6

4、0.61 1nmnm） u 客分子客分子: : 容納容納 疏水性疏水性藥物藥物或基團或基團 兩端開口處親水性：兩端開口處親水性：又能以分子形式溶又能以分子形式溶解在水中。解在水中。u 分子膠囊分子膠囊: : 一個環(huán)糊精分子類似一個藥一個環(huán)糊精分子類似一個藥用空膠囊用空膠囊 u環(huán)糊精種類：環(huán)糊精種類：-CD-CD、 CDCD、-CD-CDu應用：應用：-CD-CD在大量生產(chǎn)和包含能力上較在大量生產(chǎn)和包含能力上較CDCD、-CD-CD要優(yōu)越得多。價格也要優(yōu)越得多。價格也較低較低, ,但后兩者在水中的溶解度要比但后兩者在水中的溶解度要比CDCD優(yōu)，價格也較貴。優(yōu)，價格也較貴。 因此，如果是研究增加難

5、溶性藥物溶因此，如果是研究增加難溶性藥物溶解度方面則以解度方面則以-CD-CD為優(yōu)；為優(yōu)； 如果是研如果是研究環(huán)糊精包合物方面，仍以究環(huán)糊精包合物方面，仍以CDCD應應用最多。用最多。 二、二、CDCD包合的作用包合的作用 1. 1. 增加穩(wěn)定性；增加穩(wěn)定性； 2 . 2 .增加溶解度增加溶解度 3. 3. 液體藥物粉末化液體藥物粉末化 4. 4. 掩蓋不良氣味掩蓋不良氣味 5. 5. 調(diào)節(jié)釋藥速率調(diào)節(jié)釋藥速率 6. 6. 提高生物利用度提高生物利用度 （一）飽和水溶液法：（一）飽和水溶液法：l方法步驟：方法步驟：1 1。CDCD +水水 飽和溶液；飽和溶液；可溶性藥物可溶性藥物 難溶性液體難

6、溶性液體難溶性藥物有機溶劑溶解難溶性藥物有機溶劑溶解2 2。CDCD含藥溶液攪拌含藥溶液攪拌3030分種以上，分種以上，得到得到CDCD包合物；包合物；3 3。固體包合物。固體包合物濾取濾取水洗水洗干燥干燥4 4。液體包合物。液體包合物濃縮濃縮固體固體干燥干燥舉例：冰片舉例：冰片CDCD包合物：包合物：（二）、研磨法CDCD水（水（1 1：2 25 5）研勻藥研勻藥物物研磨成糊狀研磨成糊狀低溫干燥低溫干燥有機有機溶劑洗凈溶劑洗凈干燥。干燥。（三）、冷凍干燥法（三）、冷凍干燥法包合物的溶解性能、包合率、收得率包合物的溶解性能、包合率、收得率驗證檢查：驗證檢查：1 1。X X射線衍射法：以包合物射

7、線衍射法：以包合物X X衍射新衍射新物相峰對照空白物相峰對照空白CDCD衍射峰的不衍射峰的不同及峰的相對強度；同及峰的相對強度；2 2。熱分析法：。熱分析法：3 3。薄層色譜法。薄層色譜法4 4。顯微法。顯微法5 5。熒光光譜法。熒光光譜法6 6。紫外分光光度法。紫外分光光度法l一、含義特點應用一、含義特點應用l二、囊心物與囊材二、囊心物與囊材l三、制備方法及制備原理三、制備方法及制備原理l四、質(zhì)量評定四、質(zhì)量評定 一含義特點應用一含義特點應用: :（1 1）微型膠囊、微囊、微囊劑：用囊）微型膠囊、微囊、微囊劑：用囊材材( (高分子材料高分子材料) )將囊心物將囊心物( (藥物微粉、藥物微粉、

8、微滴）包裹而成藥庫型微小膠囊。微滴）包裹而成藥庫型微小膠囊。（2 2） 微囊化：制備微囊的過程微囊化：制備微囊的過程（3 3） 包囊術(shù)：制備微囊的技術(shù)包囊術(shù)：制備微囊的技術(shù) (4) (4) 微囊的粒徑：微囊的粒徑：1-5000m1-5000m，通常：通常：5-200m5-200m 2 2微囊的形狀：微囊的形狀：粒狀或圓形粒狀或圓形3 3微囊的特點微囊的特點（1) 1) 具有透膜和半透膜性質(zhì)：具有透膜和半透膜性質(zhì)： 囊心物質(zhì)可借壓力、囊心物質(zhì)可借壓力、PHPH值、酶、溫度、值、酶、溫度、提取方法等完全釋放；提取方法等完全釋放； 小分子透過、大分子不透過小分子透過、大分子不透過, ,用于酶制用于酶

9、制劑的特殊用途劑的特殊用途( (防止酶制劑在胃中失活防止酶制劑在胃中失活及抗原抗體反應及抗原抗體反應), ),（2) 2) 使藥物長效化使藥物長效化 ；（3 3） 掩蓋不良嗅味掩蓋不良嗅味; ;（4 4） 降低胃腸道的副作用降低胃腸道的副作用（5 5） 可作為中間原料制成多種劑型，可作為中間原料制成多種劑型， (6 ) (6 ) 改善藥物的可壓性和流動性改善藥物的可壓性和流動性（7 7） 使液體藥物變固態(tài)，使液體藥物變固態(tài)， （8 8） 提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性( (如易氧化藥物包如易氧化藥物包囊后與外界環(huán)境隔絕）囊后與外界環(huán)境隔絕） 3 3。 存在問題存在問題（1 1） 平均粒徑分布

10、的精密控制平均粒徑分布的精密控制（2 2） 囊壁的柔軟性囊壁的柔軟性（3 3） 囊壁表面電位的控制囊壁表面電位的控制（4 4） 靶點的釋藥速率控制靶點的釋藥速率控制（5 5） 使抗原性減至最小而組織相溶使抗原性減至最小而組織相溶性增至最大；性增至最大； （6 6）制備較復雜，缺乏適合所有藥）制備較復雜，缺乏適合所有藥物的包囊法物的包囊法二、囊心物與囊材二、囊心物與囊材（一）、囊心物（一）、囊心物 （芯料、核料、內(nèi)相）（芯料、核料、內(nèi)相） 組成：組成： 主藥：固體、液體、油狀主藥：固體、液體、油狀 附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、控釋的附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、控釋的阻滯劑、加速劑等）阻滯劑、加速劑等）

11、（二）、囊材（包料、衣膜、壁殼、外二）、囊材（包料、衣膜、壁殼、外相）相） 組成：組成： 天然膠天然膠 v 高分子材料高分子材料 半合成高分子合成材料半合成高分子合成材料 v 增塑劑增塑劑 合成高分子材料合成高分子材料 1. 1. 天然膠類囊材：天然膠類囊材： 特點特點: : 水溶性、成膜性好、穩(wěn)定水溶性、成膜性好、穩(wěn)定; ; ( 1) ( 1) 明膠：明膠：v 水中溶解成膠體溶液，帶兩性電荷水中溶解成膠體溶液，帶兩性電荷, ,等電點以上荷負電、等電點以下荷等電點以上荷負電、等電點以下荷正電?？山到?，無抗原性正電?？山到?，無抗原性; ; v 必須以水為介質(zhì)進行包囊；必須以水為介質(zhì)進行包囊；v

12、無法用于遇水易分解的或水溶性無法用于遇水易分解的或水溶性藥物；藥物；v 用量：用量：3 310%10%(2) (2) 阿拉伯膠：阿拉伯膠：水中膨脹膠溶水中膨脹膠溶v由糖苷酸及阿拉伯酸的由糖苷酸及阿拉伯酸的CaCa、K K、 MgMg鹽鹽組成，均溶于水，油水界面羧基組成，均溶于水，油水界面羧基電離而帶負電荷；電離而帶負電荷；v 與明膠等量配合使用：與明膠等量配合使用：v 與白蛋白配合作復合囊材，與白蛋白配合作復合囊材，v濃度：濃度：3 310%10%v含過氧化酶，故含過氧化酶，故8080C加熱加熱30分種再分種再包微囊包微囊(3) (3) 海藻酸鹽：海藻酸鹽： 褐藻中稀堿提取的多糖。褐藻中稀堿提

13、取的多糖。v利用利用其其CaCa鹽不溶于水，可用鹽不溶于水，可用CaClCaCl2 2 固化成囊固化成囊v滅菌易引起斷鍵，而使粘度降低滅菌易引起斷鍵，而使粘度降低v帶負電荷可與明膠配比帶負電荷可與明膠配比2 .2 . 半合成高分子材料：半合成高分子材料：特點：特點：粘度大，成鹽后溶解度增加，易粘度大，成鹽后溶解度增加，易水解、故要新鮮配制、不宜高溫水解、故要新鮮配制、不宜高溫 ( 1) CMC-Na( 1) CMC-Na：v 水溶性，水溶性， 帶負電荷帶負電荷; ;v與明膠配合作復合囊材：與明膠配合作復合囊材：v用量用量: CMC-Na(1%-0.5%)-: CMC-Na(1%-0.5%)-明

14、膠明膠(3%)(3%)以以2 2：1 1體積混合成復合囊材體積混合成復合囊材v 與與AIAI2 2（SOSO4 4）2 2凝聚成凝聚成CMCAICMCAI成囊材成囊材(2) MC(2) MCv水溶性水溶性, ,粘性強粘性強, ,v與明膠與明膠PVPPVP等配合作復合囊材等配合作復合囊材v常用濃度常用濃度:1%-3%:1%-3% (3) CAP (3) CAP：v 可溶于可溶于PH6PH6以上的水溶液與明膠以上的水溶液與明膠可作復合囊材可作復合囊材, ,其濃度（其濃度（3%3%）; ;v 利用堿性溶液中溶解、在強酸中不利用堿性溶液中溶解、在強酸中不溶的特性進行包囊、固化溶的特性進行包囊、固化(4

15、) EC(4) EC：v水不溶性，溶于乙醇水不溶性，溶于乙醇, ,帶負電荷帶負電荷, ,常與常與明膠配合包囊明膠配合包囊v遇強酸易水解，故對強酸性藥物不遇強酸易水解，故對強酸性藥物不宜宜3. 3. 全合成高分子材料：全合成高分子材料：特點：特點：成膜性及化學穩(wěn)定性好成膜性及化學穩(wěn)定性好 (1) PVP(1) PVP，PEGPEG、PVAPVA、聚酰胺等聚酰胺等. . (2) (2) 可生物降解的合成聚合物：可生物降解的合成聚合物： 穩(wěn)定、成球性好、可注射穩(wěn)定、成球性好、可注射v聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、聚碳酯、）、聚碳酯、PLA-PEGPLA-PEG嵌斷共聚物等嵌斷共聚物等, ,4 4。

16、囊材增塑劑：。囊材增塑劑：使囊膜有彈性使囊膜有彈性v PGPGv甘油甘油 v常用量常用量: :明膠體積的明膠體積的101020% 20% v鄰苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁鄰苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯酯 （一）物理化學法（一）物理化學法 水相分離凝水相分離凝 聚聚 法法 單凝聚法單凝聚法 復凝聚法復凝聚法 溶劑溶劑非溶劑法非溶劑法（有機相分離）（有機相分離） 復乳包囊法（液中干燥法）復乳包囊法（液中干燥法）（二）化學法（二）化學法 界面縮聚界面縮聚法法 輻輻 射射 法法（三）物理法（三）物理法 噴霧法噴霧法 噴霧干燥法噴霧干燥法 噴霧凍結(jié)法噴霧凍結(jié)法 滴入凍結(jié)法滴入凍結(jié)法 流化床包衣或空氣懸

17、浮法流化床包衣或空氣懸浮法 多孔離心法多孔離心法 靜電沉積法靜電沉積法 鍋包衣法鍋包衣法一、物理化學法一、物理化學法 1 .1 .相分離相分離凝聚法凝聚法 （1 1）單凝聚法）單凝聚法v 方法與原理：方法與原理：系將藥物分散于囊材水溶系將藥物分散于囊材水溶液中，以強電解質(zhì)或強親水性非電解質(zhì)液中，以強電解質(zhì)或強親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，凝聚劑與囊材膠粒上的水合為凝聚劑，凝聚劑與囊材膠粒上的水合膜中的水結(jié)合，使體系中囊材的溶解度膜中的水結(jié)合，使體系中囊材的溶解度降低而產(chǎn)生相分離，使囊材凝聚包封于降低而產(chǎn)生相分離，使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊，然后利用囊材的藥物表面而形成微囊，然后利用囊材的某些

18、理化性質(zhì)使微囊固化，最終成為不某些理化性質(zhì)使微囊固化，最終成為不可逆微囊?？赡嫖⒛摇?1. 1. 囊材：囊材：明膠明膠、CAPCAP等等 2 2介質(zhì)是水介質(zhì)是水（去離子水）（去離子水） ； 3. 3. 適用：適用： 水不溶性固體或液體藥物水不溶性固體或液體藥物v 工藝流程工藝流程 1. 1. 以明膠為囊材：以明膠為囊材： 藥物（囊心物）藥物（囊心物） 混懸液或乳濁液混懸液或乳濁液 10%AC10%AC溶液溶液 5050攪拌攪拌 （調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)PH3.5-3.8PH3.5-3.8） 滴加滴加60%Na60%Na2 2SO4 SO4 15 15 稀釋液水洗囊稀釋液水洗囊 為成囊體系的為成囊體系的3

19、3倍倍) ) 分散乳化3%3%5%5%明膠水溶液明膠水溶液( (囊材囊材) )凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊 ( (可逆可逆) ) 1515以下以下 37%37%甲醛溶液甲醛溶液 (20%NaOH (20%NaOH 調(diào)調(diào)PH8-9PH8-9） 胺縮醛反應胺縮醛反應 （明膠與甲醛交聯(lián)（明膠與甲醛交聯(lián) 固化）固化） 固化囊固化囊 （不可逆囊）（不可逆囊） 過濾、過濾、 水洗至無甲醛味水洗至無甲醛味 微囊微囊 2.2.以以CAPCAP為囊材為囊材 油性藥物油性藥物10g CAP40g10g CAP40g 60 60水水1600ml 1600ml 液體石蠟液體石蠟100ml CAP100ml CAP混懸液混

20、懸液 10%NaOH10%NaOH調(diào)調(diào) PH9.7PH9.7 CAP CAP溶解溶解液液 乳化乳化液液乳化乳化 乳化液乳化液 60 20%NaSO460 20%NaSO4液液450ml450ml 滴加、不斷攪拌滴加、不斷攪拌 凝聚囊凝聚囊 冷卻至冷卻至1010后放置后放置3030分鐘分鐘 沉降囊沉降囊 加入冰醋酸加入冰醋酸10 ml10 ml、濾過濾過 固化囊固化囊 水洗、空氣中干燥水洗、空氣中干燥 微微 囊囊 （2 2）復凝聚法）復凝聚法v 方法與原理：方法與原理： 系利用兩種具有相反電荷的高分子材系利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材的水料作囊材，將囊心物分散在囊材的

21、水溶液中，在一定條件下，相反電荷的溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。自溶液中凝聚析出成囊。機理：機理： （包封）（包封） （ 明 膠 ） （ 負 電 荷 高 分 子 材 料 ）（ 明 膠 ） （ 負 電 荷 高 分 子 材 料 ） （有機酸胺鹽復合物（交聯(lián)物（有機酸胺鹽復合物（交聯(lián)物 橋）橋）NHHH+COO+COONH3-pH44.5藥物COONH3-1. 1. 囊材：囊材：明膠明膠阿拉伯膠復合囊材為例阿拉伯膠復合囊材為例: : v明膠帶有明膠帶有NHNH3 3+ +，-COO-COO- -只需只需PHP

22、H值變值變化可達到目的化可達到目的v阿拉伯膠水溶液分子鍵中僅具阿拉伯膠水溶液分子鍵中僅具-COO-COO- - v與阿拉伯膠形成不溶性鹽復合物。與阿拉伯膠形成不溶性鹽復合物。v明膠帶有明膠帶有NHNH3 3+ +、-COO-COO- -又可與甲醛又可與甲醛交聯(lián)而固化交聯(lián)而固化2. 2. 復凝聚法工藝流程復凝聚法工藝流程: :藥物藥物 2.5-5%2.5-5%明膠液明膠液 2.5-5%2.5-5%阿拉伯膠液阿拉伯膠液 ( (混合混合) ) 分散乳化分散乳化 混懸液或乳劑混懸液或乳劑(O/W)(O/W)50-5550-55OOC 5%AcC 5%Ac溶液溶液 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH4-4.5pH4-4.5

23、明膠等電點以下明膠等電點以下 凝聚囊凝聚囊 30-4030-40OOC C水稀釋水稀釋、用用 量為成囊體系量為成囊體系1-31-3倍倍 沉降囊沉降囊1010OOC C以下以下 3737甲醛液（固化劑）甲醛液（固化劑） 2020NaOHNaOH液（調(diào)節(jié)固化液（調(diào)節(jié)固化 所所需需pH8-9pH8-9） 固化囊固化囊 水洗至無甲醛水洗至無甲醛 微微 囊囊 制制 劑劑3 3 、影響成囊的主要因素：、影響成囊的主要因素：v單凝聚法成囊體系中單凝聚法成囊體系中介質(zhì)水、明膠、介質(zhì)水、明膠、硫酸鈉三者硫酸鈉三者產(chǎn)生凝聚的組成范圍三元產(chǎn)生凝聚的組成范圍三元相圖。相圖。v復凝聚法中的復凝聚法中的介質(zhì)水、明膠、阿拉

24、伯介質(zhì)水、明膠、阿拉伯膠三者膠三者組成與產(chǎn)生凝聚現(xiàn)象的關系組成與產(chǎn)生凝聚現(xiàn)象的關系三元相圖三元相圖明膠、水和硫酸鈉單凝聚三元相圖明膠、水和硫酸鈉單凝聚三元相圖明膠、阿拉伯膠在PH4.5用水稀釋的復凝聚三元相圖 （1 1） PHPH值：值：v 主要因素主要因素, ,控制成囊控制成囊pHpH、固化固化pHpH值值v pH3.5pH3.5以上形成的囊粒小以上形成的囊粒小v pH3,5pH3,5以上形成的囊粒大以上形成的囊粒大（ 2 2）濃度：）濃度： v 濃度升高，促進膠凝；濃度升高，促進膠凝；v 濃度降低致一定程度時不能膠凝濃度降低致一定程度時不能膠凝v 正、負電荷囊材濃度均應在正、負電荷囊材濃度

25、均應在5%5%或或3%3%以下以下（3 3）水稀釋）水稀釋: :凝聚后需用成囊體系的凝聚后需用成囊體系的1-31-3倍量進入復凝聚區(qū)倍量進入復凝聚區(qū)（4 4）. . 溫度控制：溫度控制： 溫度升高不利膠凝；溫度升高不利膠凝； 溫度越低越易膠凝溫度越低越易膠凝 凝聚溫度凝聚溫度: 50-55: 50-55 固化的溫度固化的溫度: 5: 5以下以下（5 5）. . 電解質(zhì)：電解質(zhì)：凝聚劑凝聚劑強親水性電解質(zhì)：陰離子起主要作用，強親水性電解質(zhì)：陰離子起主要作用， 膠凝作用強弱次序：膠凝作用強弱次序：SOSO4 4=CC6 6H H5 5OO7 73-3-CC4 4H H4 4OO6 62-2-CC2

26、 2H H3 3OO2 2- -ClCl- - 陽離子：陽離子：NaKNaKRbRbNH4LiNH4Li 強親水性非電解質(zhì)：乙醇、丙酮強親水性非電解質(zhì)：乙醇、丙酮（6 6）其它影響因素）其它影響因素: :v囊心物與囊材應有適當比例囊心物與囊材應有適當比例; ;v藥物太少形成空囊，囊中無物；藥物太少形成空囊，囊中無物；v速度速度: : 控制控制PHPH調(diào)節(jié)時的加酸速度調(diào)節(jié)時的加酸速度, ,使兩使兩者緩慢發(fā)生凝聚而成膜均勻者緩慢發(fā)生凝聚而成膜均勻; ;v攪拌攪拌: :不斷攪拌下加入阿拉伯膠使酸均不斷攪拌下加入阿拉伯膠使酸均勻分散勻分散. .2 . 2 . 溶劑非溶劑法溶劑非溶劑法v囊心物相：囊心物

27、相： 水溶性、親水性的固體或水溶性、親水性的固體或液體藥物；必須不溶于溶劑相和非溶劑液體藥物；必須不溶于溶劑相和非溶劑相相v囊材相囊材相（溶劑相、內(nèi)相）：聚合物溶液（溶劑相、內(nèi)相）：聚合物溶液藥物混懸于囊材中、在非溶劑相中不藥物混懸于囊材中、在非溶劑相中不溶；溶；v非溶劑相非溶劑相：對聚合物溶液互不相溶、囊：對聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。材相在此相中不溶而析出。溶劑非溶劑法：在某種聚合物的溶劑非溶劑法：在某種聚合物的溶液中，加入一種對該聚合物不可溶液中，加入一種對該聚合物不可溶的液體（非溶劑），引起相分離溶的液體（非溶劑），引起相分離而將囊心物包成微囊。而將囊心物包成微囊。

28、常加包囊促進劑聚烯烴類促進相分常加包囊促進劑聚烯烴類促進相分離、防粘離、防粘舉例：舉例：維生素維生素C C微囊：微囊：1. 1. 處方處方(1) (1) 處方（處方（2 2）維生素維生素C C粉粉 QS QS 維生素維生素C C粉粉 EC QS ECEC QS EC環(huán)己烷環(huán)己烷 QS QS 正己烷正己烷聚烯烴類聚烯烴類 QS QS 二甲苯乙醇液二甲苯乙醇液2. 2. 制法制法: :1. EC 80的環(huán)己烷的環(huán)己烷(囊材溶劑囊材溶劑)維生素維生素C聚合物溶液聚合物溶液攪拌攪拌攪拌下降至室溫攪拌下降至室溫EC液滴析出液滴析出VC微囊微囊聚烯烴類聚烯烴類2. EC二甲苯乙醇二甲苯乙醇混合溶劑混合溶劑

29、VC聚合物溶液聚合物溶液正己烷正己烷滴入滴入聚合物析出聚合物析出VC沉淀沉淀固化固化過濾過濾干燥干燥阿拉伯膠阿拉伯膠水溶液水溶液WEC乙酸乙酯乙酸乙酯有機相有機相O增塑劑增塑劑W WO OWOW阿拉伯膠水溶液阿拉伯膠水溶液EC 有機溶劑相有機溶劑相增塑劑增塑劑乳化（乳化（W/O）水相水相復乳復乳W/O/W型型減壓除溶劑減壓除溶劑干燥干燥粉末微囊粉末微囊二、化學法：二、化學法： 系指在液相中起化學反應成囊。系指在液相中起化學反應成囊。1. 1.界面縮聚法界面縮聚法: : 機理機理: :分散相分散相( (水相水相) )與連續(xù)相與連續(xù)相( (有機相有機相) )的的界面發(fā)生單體的縮聚反應而成囊界面發(fā)生

30、單體的縮聚反應而成囊. . 制備方法：制備方法： 水相水相水水1.6-己二胺、堿己二胺、堿有機相有機相對苯二甲酰氯對苯二甲酰氯環(huán)己烷環(huán)己烷縮聚反應縮聚反應聚酰胺縮聚物聚酰胺縮聚物（囊材）（囊材）球狀膜殼形微囊球狀膜殼形微囊堿性堿性（藥物）（藥物）（介質(zhì)、（介質(zhì)、 連續(xù)相）連續(xù)相）活性劑活性劑2 2. . 輻射化學法輻射化學法： 囊材（囊材（PVAPVA或明膠）呈乳化狀態(tài)，或明膠）呈乳化狀態(tài)，伽馬射線照射囊材使發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)伽馬射線照射囊材使發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)處理得到處理得到PVAPVA或明膠的球狀實體微囊，或明膠的球狀實體微囊，將微囊浸泡于水溶性固體藥物的水將微囊浸泡于水溶性固體藥物的水溶液，再干燥，

31、得到含藥微囊。溶液，再干燥，得到含藥微囊。 3.3.物理機械法物理機械法 藥物在氣相中微囊化藥物在氣相中微囊化表表. . 微行包囊方法和他們的適用性及微囊粒子大微行包囊方法和他們的適用性及微囊粒子大小小方法方法 適用的囊心物適用的囊心物 粒子大小粒子大小umum鍋包鍋包 固體藥物固體藥物 600-5000600-5000空氣懸浮空氣懸浮 固體藥物固體藥物 35-500035-5000噴霧干燥噴霧干燥 固體藥物固體藥物 5 5600600和凍凝和凍凝 液體藥物液體藥物 舉例舉例: : 大蒜油微囊大蒜油微囊 【處方處方 】 大蒜油大蒜油1.0g 1.0g 阿拉伯膠粉阿拉伯膠粉0.5g0.5g 3%

32、 3%阿拉伯膠液阿拉伯膠液4ml 4ml 明膠液明膠液40ml40ml 5 5氫氧化鈉液適量氫氧化鈉液適量 1010醋酸溶液適量，醋酸溶液適量， 37%37%甲醛甲醛1ml1ml 淀粉適量淀粉適量l 大蒜油大蒜油明膠明膠阿拉伯膠粉阿拉伯膠粉水水1ml1ml乳化乳化初乳初乳阿拉伯膠液阿拉伯膠液乳劑乳劑4545明膠液明膠液45AC調(diào)節(jié)PH4.1-4.3包囊包囊凝聚囊凝聚囊攪拌攪拌, ,冷卻冷卻沉降囊沉降囊稀釋稀釋固化固化固化劑固化劑, ,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PH7.0-7.5PH7.0-7.5分散分散干燥干燥大蒜油微囊大蒜油微囊三、微型膠囊在藥劑中的應用三、微型膠囊在藥劑中的應用1.可制成多種劑型可制成多種劑

33、型2.使藥物長效化使藥物長效化3.利用囊材可具靶向性利用囊材可具靶向性4.提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性5.液態(tài)藥物制成固態(tài)液態(tài)藥物制成固態(tài)6.掩蓋藥物氣味掩蓋藥物氣味7.對酶制劑的特殊用途對酶制劑的特殊用途四、微型膠囊的質(zhì)量評定四、微型膠囊的質(zhì)量評定1.囊形與大小囊形與大小2.微囊中藥物的溶出度測定微囊中藥物的溶出度測定3.微囊中主藥的含量測定微囊中主藥的含量測定制法小結(jié)：制法小結(jié)：1 1物理化學法物理化學法 （1 1）水相分離）水相分離凝凝 聚聚 法：法：單凝聚法：單凝聚法： 明膠明膠 復凝聚法：復凝聚法： 明膠明膠 電介質(zhì)電介質(zhì)SOSO4 4 2 2 適用：不溶于水的固體、液體藥物適用：不

34、溶于水的固體、液體藥物阿拉伯阿拉伯桃膠桃膠CAPCAP海藻酸鹽海藻酸鹽COO（2 2）溶劑溶劑非溶劑法非溶劑法 （有機相分離（有機相分離法）法） 囊心溶解分散在有機溶劑（二甲苯）囊心溶解分散在有機溶劑（二甲苯）中滴于不溶性溶劑（正己烷中滴于不溶性溶劑（正己烷非溶非溶劑）劑）適用：水溶性固體、液體藥物適用：水溶性固體、液體藥物（3 3）復乳包囊法復乳包囊法（液中干燥法）：囊（液中干燥法）：囊心至有機溶劑乳化心至有機溶劑乳化W/oW/o，至水，至水中成中成W/O/WW/O/W第三節(jié)第三節(jié) 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù) 1. 1. 對于難溶性藥物的速效對于難溶性藥物的速效重要的性質(zhì)：溶解度、溶出速率、晶

35、重要的性質(zhì)：溶解度、溶出速率、晶型型2 2對于速效液體藥物速效對于速效液體藥物速效 重要的性質(zhì)：溶解度、穩(wěn)定性重要的性質(zhì)：溶解度、穩(wěn)定性 一固體分散體制備原理一固體分散體制備原理 原理：原理：根據(jù)根據(jù)WhitneyWhitney方程：溶出速度方程：溶出速度隨分散度的增加而提高。隨分散度的增加而提高。 固體分散體：固體分散體：使藥物粒子形成分子、使藥物粒子形成分子、膠體、或超細狀態(tài)的高分散體，改膠體、或超細狀態(tài)的高分散體，改善難溶性藥物溶解性能善難溶性藥物溶解性能 ，提高難溶，提高難溶性藥物的溶解度性藥物的溶解度（一）固體分散體的類型（一）固體分散體的類型 按藥物在載體中的分散狀態(tài)分：按藥物在載

36、體中的分散狀態(tài)分： 1 1 低共熔體：低共熔體：藥物以細微晶狀態(tài)與載體藥物以細微晶狀態(tài)與載體共熔，再迅速冷卻固化呈高度分散的固共熔，再迅速冷卻固化呈高度分散的固體分散體。體分散體。2 2固態(tài)溶液（固溶體）固態(tài)溶液（固溶體）藥物以分子狀態(tài)藥物以分子狀態(tài)溶解于固體載體中形成均相體系。溶解于固體載體中形成均相體系。3 3共沉淀物（玻璃態(tài)固熔體）共沉淀物（玻璃態(tài)固熔體）藥物以分藥物以分子狀態(tài)分散于無定形載體中，不具有明子狀態(tài)分散于無定形載體中，不具有明顯的熔點而具有玻璃樣性質(zhì)。顯的熔點而具有玻璃樣性質(zhì)。 （二）（二） 固體分散體的制備方法固體分散體的制備方法1 1 熔融法：低共熔體熔融法：低共熔體載體

37、：載體：PEGPEG等等適用藥物：對熱穩(wěn)定的藥物適用藥物：對熱穩(wěn)定的藥物制法：制法：關鍵：關鍵：藥物與載體熔點相近藥物與載體熔點相近冷卻迅速冷卻迅速固化時間長些固化時間長些藥物載體熔融混勻低共熔體急劇冷卻固化2 2 溶劑法溶劑法共沉淀物共沉淀物載體：載體：PVPPVP適用藥物：對熱不穩(wěn)定、揮發(fā)性適用藥物：對熱不穩(wěn)定、揮發(fā)性制法：制法：關鍵：關鍵：分散體中有機溶劑要揮干分散體中有機溶劑要揮干否則易引起重結(jié)晶否則易引起重結(jié)晶藥物載體溶解有機溶劑蒸干溶劑共沉淀物3 3 溶劑溶劑熔融法熔融法適用藥物：劑量小、液體、有機溶劑適用藥物：劑量小、液體、有機溶劑溶解度大的藥物溶解度大的藥物載體：載體：PEGP

38、EG60006000制法：制法： 藥物藥物有機溶劑溶解有機溶劑溶解510份份藥物溶劑藥物溶劑載體熔融物載體熔融物熔融熔融100份份載體載體迅速冷卻固化迅速冷卻固化v存在的問題存在的問題 1 1。久貯分散體藥物自發(fā)聚集成晶核、。久貯分散體藥物自發(fā)聚集成晶核、 亞穩(wěn)定晶型亞穩(wěn)定晶型 穩(wěn)定型晶型穩(wěn)定型晶型第四節(jié)第四節(jié) 靶向給藥體系靶向給藥體系 靶向給藥系統(tǒng)（靶向給藥系統(tǒng)（Targeted Drugs Targeted Drugs System TDSSystem TDS）是以生物藥劑學理論是以生物藥劑學理論設計的精密化給藥體系，即根據(jù)人設計的精密化給藥體系，即根據(jù)人體部位特殊生理結(jié)構(gòu)和功能，運用體部

39、位特殊生理結(jié)構(gòu)和功能，運用能聚集于病灶部位（靶組織）的載能聚集于病灶部位（靶組織）的載體將藥物體將藥物 結(jié)合制成藥物結(jié)合制成藥物+ +載體的新載體的新型藥物，又稱藥物載體系統(tǒng)（型藥物，又稱藥物載體系統(tǒng)（drug drug carrier systemcarrier system）。）。 一、含義一、含義：運用載體將藥物有目的的濃集于某特運用載體將藥物有目的的濃集于某特定的組織或部位的給藥系統(tǒng)。定的組織或部位的給藥系統(tǒng)。二、特點：二、特點：1 1。病灶部位濃度高、正常細胞內(nèi)濃度。病灶部位濃度高、正常細胞內(nèi)濃度 較低，提高療效降低毒性。較低，提高療效降低毒性。 2 2。在病灶部位維持時間長。在病灶

40、部位維持時間長三、靶向制劑分類三、靶向制劑分類：v按制備方法不同可分為按制備方法不同可分為: :（一）、（一）、主動靶向主動靶向: :“導彈導彈”藥物藥物，其特點是藥物加載其特點是藥物加載“歸巢歸巢”裝置（裝置（homing deviceshoming devices）包包括抗原抗體結(jié)合、體外操縱、向淋括抗原抗體結(jié)合、體外操縱、向淋巴性靶向三種形式。常用的特異性巴性靶向三種形式。常用的特異性載體有抗體、激素、糖殘基、受體載體有抗體、激素、糖殘基、受體配體、磁性材料、基因、紅細胞等配體、磁性材料、基因、紅細胞等, ,（二）、二）、被動靶向被動靶向: : 藥物被無特異性載體載入進入血液后藥物被無特

41、異性載體載入進入血液后不能直接釋放入全身循環(huán)，而是迅不能直接釋放入全身循環(huán)，而是迅速被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)速被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RESRES）的肝的肝細胞（細胞（KupffeKupffe細胞），脾的單核吞細胞），脾的單核吞噬細胞系統(tǒng)（噬細胞系統(tǒng)（mononuclear mononuclear phagocyte system,MPSphagocyte system,MPS）作為外源作為外源性異物吞噬、降解。性異物吞噬、降解。 被動靶向的靶被動靶向的靶: :是體內(nèi)溶酶體系統(tǒng)，易是體內(nèi)溶酶體系統(tǒng)，易集中于集中于RESRES豐富的肝、脾部位，其次豐富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴結(jié)，而較少進入骨胳、是肺和

42、淋巴結(jié)，而較少進入骨胳、心肌和神經(jīng)組織心肌和神經(jīng)組織 。 被動靶向變主動靶向被動靶向變主動靶向: : 在無特異性載在無特異性載體上再加載體上再加載 特異載體特異載體, ,還可延長藥物還可延長藥物的半衰期起到延效作用的半衰期起到延效作用v按制備劑型分類：按制備劑型分類： 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 磁性制劑磁性制劑 毫微型膠囊毫微型膠囊 靶向給藥乳劑靶向給藥乳劑 一、脂質(zhì)體（一、脂質(zhì)體（LiposomeLiposome） u含義：含義：藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層的薄膜中間所制成的超微型球狀載的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。體制劑。 u脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)：類脂質(zhì)雙分子層的生類脂質(zhì)

43、雙分子層的生物膜結(jié)構(gòu)物膜結(jié)構(gòu)u特點：特點： 1。靶向性、淋巴定向。靶向性、淋巴定向：被動靶向：被動靶向： 細胞內(nèi)酶分解脂質(zhì)體膜，藥物釋細胞內(nèi)酶分解脂質(zhì)體膜，藥物釋放到達靶部位。放到達靶部位。2。細胞的親和性與組織相容性。細胞的親和性與組織相容性3。長效作用。長效作用4。高效低毒。高效低毒 ( (一一) )、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)分類：、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)分類： 1 1 單室脂質(zhì)體：單室脂質(zhì)體：球徑約球徑約2525nmnm，水水溶性藥物被一層類脂質(zhì)雙分子所包溶性藥物被一層類脂質(zhì)雙分子所包封；脂溶性藥物分散于雙分子層中封；脂溶性藥物分散于雙分子層中. .2 2 多室脂質(zhì)體：多室脂質(zhì)體： 多層的類脂雙分子多層的類脂雙分

44、子層被水溶性藥物水膜隔開的聚合體層被水溶性藥物水膜隔開的聚合體, ,脂溶性藥物分散于多層雙分子層中脂溶性藥物分散于多層雙分子層中. .3. 3. 大多孔脂質(zhì)體大多孔脂質(zhì)體： 單層單層, ,包封藥量大包封藥量大（二）、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理：（二）、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理： 1. 1. 是人工細胞膜是人工細胞膜 2. 2. 是類脂質(zhì)（卵磷酯是類脂質(zhì)（卵磷酯 、 膽固醇膽固醇 ）混）混合物分子相互間隔、定向排列的雙合物分子相互間隔、定向排列的雙分子層組成的膜材分子層組成的膜材 。 （三）、（三）、 脂質(zhì)體的作用特點脂質(zhì)體的作用特點1 1到達靶部位的定向性到達靶部位的定向性2 2與細胞膜的親合性與細胞膜的親合性3

45、3 長效長效4 4 低毒低毒5 5可隨治療要求改變表面性質(zhì)可隨治療要求改變表面性質(zhì)6 6可改變動力學性質(zhì)可改變動力學性質(zhì)（四）、（四）、 脂質(zhì)體的制法脂質(zhì)體的制法 1 1薄膜分散法薄膜分散法 制成單室或多室制成單室或多室2 2注入法注入法 大多孔脂質(zhì)體大多孔脂質(zhì)體3 3超聲波分散法超聲波分散法單室脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體4 4冷凍干燥法冷凍干燥法 不耐高溫的藥物不耐高溫的藥物l1 1薄膜分散法薄膜分散法（1 1）脂溶性藥物：）脂溶性藥物：類脂脂溶性藥物類脂脂溶性藥物 有機溶劑溶解有機溶劑溶解 置玻璃瓶中旋置玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，加緩沖液溶解，即得；轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜，加緩沖液溶解，即得；（2 2）水溶性藥物：

46、）水溶性藥物：類脂類脂 有機溶劑有機溶劑溶解溶解 玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜；玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成膜； 水溶性藥物緩沖液溶解后再加入玻水溶性藥物緩沖液溶解后再加入玻璃瓶中璃瓶中 ，即得。，即得。2 2注入法注入法 磷脂脂溶性藥物磷脂脂溶性藥物 有機溶劑溶有機溶劑溶解解 注入注入50506060C的磷酸鹽緩的磷酸鹽緩沖液中，攪拌除去有機溶劑沖液中，攪拌除去有機溶劑 大大多孔脂質(zhì)體多孔脂質(zhì)體 高壓均質(zhì)高壓均質(zhì) 單單室脂質(zhì)體。室脂質(zhì)體。l3 3超聲波分散法超聲波分散法（1 1）水溶性藥物磷酸鹽緩沖液；）水溶性藥物磷酸鹽緩沖液；（2 2）脂溶性藥物脂質(zhì)有機溶劑）脂溶性藥物脂質(zhì)有機溶劑（3 3）混合（）混合（1

47、 1）和（）和（2 2）；）；（4 4）攪拌蒸發(fā)除去有機溶劑；）攪拌蒸發(fā)除去有機溶劑；（5 5）超聲波超聲處理，得到單室脂質(zhì)）超聲波超聲處理，得到單室脂質(zhì)體體l4 4冷凍干燥法冷凍干燥法（1 1）按超聲法制備好脂質(zhì)體）按超聲法制備好脂質(zhì)體 ，（2 2）加凍結(jié)保護劑）加凍結(jié)保護劑（3 3）冷凍干燥（控制溫度、真空度）冷凍干燥（控制溫度、真空度）（4 4）干燥脂質(zhì)體，用前用水型介質(zhì)分）干燥脂質(zhì)體，用前用水型介質(zhì)分散即重新形成脂質(zhì)體。散即重新形成脂質(zhì)體。（五）、脂質(zhì)體在醫(yī)療上的應用（五）、脂質(zhì)體在醫(yī)療上的應用1 1作為抗癌藥物的載體作為抗癌藥物的載體2 2為抗寄生蟲藥物和抗生素的載為抗寄生蟲藥物和抗

48、生素的載體體3 3為酶和激素的載體為酶和激素的載體4. 4. 其它應用其它應用 （六）影響脂質(zhì)體載藥量的因素（六）影響脂質(zhì)體載藥量的因素1。脂質(zhì)體形成的粒經(jīng)大小。脂質(zhì)體形成的粒經(jīng)大小2。類脂質(zhì)磷脂與膽固醇的比例。類脂質(zhì)磷脂與膽固醇的比例3。脂質(zhì)體電荷：造成同電荷相斥可包。脂質(zhì)體電荷：造成同電荷相斥可包封更多水溶性藥物封更多水溶性藥物4。藥物溶解度。藥物溶解度 （七）脂質(zhì)體的質(zhì)量評定（七）脂質(zhì)體的質(zhì)量評定l 1 1。粒經(jīng)大小及形態(tài)。粒經(jīng)大小及形態(tài)l2 2。包封率。包封率l3 3。滲漏率。滲漏率l4 4。主藥含量。主藥含量l5 5。藥物體內(nèi)分布的測定。藥物體內(nèi)分布的測定二、磁性制劑二、磁性制劑 將

49、藥物與磁鐵性載體包于或分散，將藥物與磁鐵性載體包于或分散，在機體中利用體外磁場效應引導在機體中利用體外磁場效應引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位聚集藥物在體內(nèi)定向移動和定位聚集的靶向給藥制劑。的靶向給藥制劑。 （一）（一）磁性制劑的靶向性原理磁性制劑的靶向性原理 ：1. 1.利用體外磁場效應引導藥物進入靶利用體外磁場效應引導藥物進入靶組織定位。組織定位。2.2.利用較大磁性微球（幾十幾百利用較大磁性微球（幾十幾百mm）注入血液中引起局部栓塞）注入血液中引起局部栓塞, ,藥藥物在栓物在栓塞部塞部位逐漸釋放而獲得定位位逐漸釋放而獲得定位定向。定向。3. 3. 磁性小微球（幾十或幾磁性小微球（幾十或幾mm

50、 ），注），注入血管后被入血管后被RESRES系統(tǒng)吞噬清除，系統(tǒng)吞噬清除，使使其在治療淋巴系統(tǒng)白血病及前所述其在治療淋巴系統(tǒng)白血病及前所述肝癌、腎癌等疾病的治療有顯著定肝癌、腎癌等疾病的治療有顯著定向性。向性。 （二）特點：（二）特點：1。降低用藥量，腫瘤患者優(yōu)勢。降低用藥量，腫瘤患者優(yōu)勢2。降低肝脾腎等系統(tǒng)損害，集中在腫。降低肝脾腎等系統(tǒng)損害，集中在腫瘤部位瘤部位3。提高療效，。提高療效，4。磁性物質(zhì)可阻擋倫琴射線，可加載。磁性物質(zhì)可阻擋倫琴射線，可加載放射性物質(zhì)進行照射而用于局部造放射性物質(zhì)進行照射而用于局部造影，影，5。阻塞腫瘤血管，使腫瘤壞死。阻塞腫瘤血管，使腫瘤壞死。 ( (二二)

51、)、磁性制劑的組成磁性制劑的組成1. 1. 磁性微粒：磁性微粒：磁流體：磁流體：FeFe3 3OO4 4載體，載體，定定 期排出，期排出， 2.2. 骨架材料骨架材料： 明膠、白蛋白、葡聚糖、明膠、白蛋白、葡聚糖、 聚苯乙烯、硅酮、聚苯乙烯、硅酮、 聚丙烯酸聚丙烯酸 3.3. 藥藥 物物 ：多抗癌藥物，應具有一多抗癌藥物，應具有一定水溶性，不與骨架材料和磁流體起定水溶性，不與骨架材料和磁流體起反應。反應。l1 1。 磁性微球制法：磁性微球制法：（1 1）加熱固化法：白蛋白）加熱固化法：白蛋白 FeFe3 3OO4 4 藥物水棉子油藥物水棉子油 超聲制成混超聲制成混懸液、均化液懸液、均化液 再滴

52、加至棉籽油再滴加至棉籽油中，攪拌，分離即得。中，攪拌，分離即得。（2 2）交聯(lián)劑固化法）交聯(lián)劑固化法（1 1）項下超聲均）項下超聲均化液混懸于乙醚中，加交聯(lián)劑化液混懸于乙醚中，加交聯(lián)劑2 2，3 3丁二酮、或甲醛乙醚溶液丁二酮、或甲醛乙醚溶液新進展：新進展：TreleavenTreleaven將單克隆抗體與磁性將單克隆抗體與磁性聚苯乙烯微球結(jié)合，單克隆抗體特異性聚苯乙烯微球結(jié)合，單克隆抗體特異性與癌細胞結(jié)合而載入了磁性微球，使癌與癌細胞結(jié)合而載入了磁性微球，使癌細胞也具有了磁性，起到導向作用。還細胞也具有了磁性，起到導向作用。還有以脂質(zhì)為骨架材料制備磁性脂質(zhì)微球有以脂質(zhì)為骨架材料制備磁性脂質(zhì)微

53、球及以天然紅細胞作磁性載體材料等。目及以天然紅細胞作磁性載體材料等。目前磁性材料主要用于抗癌藥物載體。我前磁性材料主要用于抗癌藥物載體。我國已列入科研計劃項目的有甲氨蝶啶、國已列入科研計劃項目的有甲氨蝶啶、阿霉素、順鉑、阿霉素、順鉑、5 5FuFu等磁性微球、磁等磁性微球、磁性毫微球等。性毫微球等。 2。磁性微囊：囊膜吸附法。磁性微囊：囊膜吸附法 內(nèi)包囊法內(nèi)包囊法3。磁性片劑。磁性片劑 ：藥物與磁性物及附加：藥物與磁性物及附加劑糊和制片、包控釋衣即得劑糊和制片、包控釋衣即得4。磁性膠囊。磁性膠囊 ：將磁性物質(zhì)裝于：膠：將磁性物質(zhì)裝于：膠囊內(nèi)或摻入囊殼中或用磁鐵制備膠囊內(nèi)或摻入囊殼中或用磁鐵制備

54、膠囊。囊。存在問題：存在問題：在生理方面，較大微球在在生理方面，較大微球在局部引起栓塞，較小微球都將在到局部引起栓塞，較小微球都將在到達靶組織之前被清除。另一問題是，達靶組織之前被清除。另一問題是，磁性微球制備要求技術(shù)高，涉及技磁性微球制備要求技術(shù)高，涉及技術(shù)面廣術(shù)面廣 三、毫微囊（三、毫微囊（Nanocapules, NC）( (一一) )、特點：、特點：1. 1. 是一種骨架型結(jié)構(gòu)的是一種骨架型結(jié)構(gòu)的nmnm級級膠粒：膠粒：2. 2. 穩(wěn)定性好穩(wěn)定性好; ;是是固態(tài)膠體分散系統(tǒng)固態(tài)膠體分散系統(tǒng)3. 3. 肝靶向肝靶向: : NCNC大多注射用，進入血液大多注射用，進入血液后立即被后立即被R

55、ESRES吞噬，亦易被癌細胞攝吞噬，亦易被癌細胞攝取，可使給藥量取，可使給藥量80%80%濃集于肝臟，并濃集于肝臟，并可進入肝細胞，因而可進入肝細胞，因而NCNC具有良好的具有良好的肝靶向肝靶向。4. 4. 載體是毫微囊載體是毫微囊 （二）、毫微囊囊材：（二）、毫微囊囊材：注射用白蛋白、注射用白蛋白、明膠、人血清蛋白、牛血清蛋白、纖明膠、人血清蛋白、牛血清蛋白、纖維素類，還可靜脈注射、維素類，還可靜脈注射、 （三）、制法：似微囊的（三）、制法：似微囊的單凝聚法。單凝聚法。流程：流程： 明膠包囊液配制，加非離子表明膠包囊液配制，加非離子表面活性劑、加藥、磁力攪拌，加沉淀面活性劑、加藥、磁力攪拌，

56、加沉淀劑凝聚、加溶劑化劑（乙醇、異丙醇劑凝聚、加溶劑化劑（乙醇、異丙醇等）再分散、加固化劑固化，加亞硫等）再分散、加固化劑固化，加亞硫酸鈉防止凝聚、透析除去無機鹽，干酸鈉防止凝聚、透析除去無機鹽，干冰浴中冷凍、冷凍干燥、純化。冰浴中冷凍、冷凍干燥、純化。研究進展研究進展：通過：通過NCNC的表面修飾使的表面修飾使NCNC形成主動靶向而改變其體內(nèi)分布和形成主動靶向而改變其體內(nèi)分布和清除率，延長半衰期：清除率，延長半衰期：1 1抗體共軛物：抗體共軛物： 將抗人外周血將抗人外周血T T淋巴淋巴細胞的單抗以共價鍵形式連接到聚細胞的單抗以共價鍵形式連接到聚甲基丙烯酸，用特異性甲基丙烯酸，用特異性NCNC

57、膜表面電膜表面電荷吸附和借共價鍵聯(lián)接方式聯(lián)接特荷吸附和借共價鍵聯(lián)接方式聯(lián)接特異性抗體形成藥物異性抗體形成藥物毫微粒上毫微粒上( (或非或非抗體包衣抗體包衣), ),2 2磁導向：磁導向： 即制成磁性即制成磁性NCNC（同以上（同以上介紹的磁性微球制劑）。介紹的磁性微球制劑）。3 3非離子表面活性劑包衣非離子表面活性劑包衣NCNC： 對不對不能生物降解的毫微粒進行包衣可以能生物降解的毫微粒進行包衣可以顯著降低在顯著降低在RESRES的被動攝取。此方面的被動攝取。此方面研究正在進行中。研究正在進行中。4 4利用利用pHpH值敏感的聚合物制成值敏感的聚合物制成NCNC： CAP CAP在酸性條件下借

58、乳化蒸發(fā)法或在酸性條件下借乳化蒸發(fā)法或用鹽析法制備的用鹽析法制備的NCNC能集中于眼組能集中于眼組織，為眼用藥物運輸系統(tǒng)。織，為眼用藥物運輸系統(tǒng)。5 5利用載體材料的改變從制劑角度設利用載體材料的改變從制劑角度設計：計：NCNC的包封材料已發(fā)展了高分的包封材料已發(fā)展了高分子聚合材料：子聚合材料： 氰基丙烯酸烷烴酯（氰基丙烯酸烷烴酯（alkylcyanoa-alkylcyanoa-crylate,ACAcrylate,ACA）及其衍生物，是）及其衍生物，是19861986年由年由AlkhquriAlkhquri FallquhFallquh等人創(chuàng)等人創(chuàng)造的。造的。 該類化合物聚合過程簡單，能在體

59、該類化合物聚合過程簡單，能在體內(nèi)降解，生物相容性好，具有高度內(nèi)降解，生物相容性好，具有高度親水性，制得的親水性，制得的NCNC大小較均勻，與大小較均勻，與血漿的聚結(jié)趨勢很小，故可在非血漿的聚結(jié)趨勢很小，故可在非RESRES的其它靶部位應用，是目前研究最的其它靶部位應用，是目前研究最多的一種材料。多的一種材料。 基丙烯酸乙酯（基丙烯酸乙酯（ECAECA）的生物降解）的生物降解速度快，速度快，氰基丙烯酸正丁酯（氰基丙烯酸正丁酯（BCABCA）、氰基）、氰基丙烯酸異丁酯（丙烯酸異丁酯（IB-CAIB-CA）等可降低）等可降低降解速度和毒性。降解速度和毒性。ACAACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球和聚氰基

60、丙烯酸烷酯毫微球（PACAPACA）、）、聚二烴基次甲基丙二酸（聚二烴基次甲基丙二酸（PDMMPDMM）等材料均是目前研究最多的載體材等材料均是目前研究最多的載體材料。料。羥丙基甲基丙烯酸甲酯（羥丙基甲基丙烯酸甲酯（HPMAHPMA） 這類復合材料制備這類復合材料制備NCNC可提高其水溶可提高其水溶性而改變性而改變NCNC在體內(nèi)的分布。研究在體內(nèi)的分布。研究表明表明, ACA, ACA及其衍生物的生物降解及其衍生物的生物降解的速度與其側(cè)鏈長度成反比。因此的速度與其側(cè)鏈長度成反比。因此調(diào)節(jié)幾種高分子聚合物側(cè)鏈的長度調(diào)節(jié)幾種高分子聚合物側(cè)鏈的長度可調(diào)節(jié)釋藥速率。可調(diào)節(jié)釋藥速率。6 6提高提高NCN