心血管疾病藥物療效差異與評價-袁洪

1、全國第四屆個體化醫(yī)學(xué)培訓(xùn)班，長沙，2011-6-個體化醫(yī)學(xué)長沙論壇中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所 衛(wèi)生部臨床藥理國家培訓(xùn)中心袁洪袁洪 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所 心血管疾病藥物療效差異與評價中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心p我國每年有我國每年有300300多萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因多萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因的的4040，是我國的頭號殺手，是我國的頭號殺手p降壓、調(diào)脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療降壓、調(diào)脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療為預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的主要措施為預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的主要措施p 藥

2、物療效只有藥物療效只有70%-80%70%-80%，毒副反應(yīng)發(fā)生率達，毒副反應(yīng)發(fā)生率達15%-20%15%-20%，存，存在明顯的個體差異在明顯的個體差異心血管疾病現(xiàn)狀心血管疾病現(xiàn)狀中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較P 0.05 among groups中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心 藥藥 物物 劑量范圍（劑量范圍（mg） 速尿速尿 20 - 250 利尿酸利尿酸 50 - 400 氨體喋啶氨體喋啶 25 - 200 普萘洛爾普萘洛

3、爾 10 - 240 美托洛爾美托洛爾 12.5 - 200 卡托普利卡托普利 6.25 - 25 異喹胍異喹胍 20 - 400 纈沙坦纈沙坦 80 - 320 維拉帕米維拉帕米 80 - 480 利血平利血平 0.125 -1 抗高血壓藥物個體差異抗高血壓藥物個體差異中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心v多項大型臨床研究結(jié)果顯示，利尿劑、受體阻滯劑、ACE-I、CCB、ARB等各種藥物將舒張壓控制在C），在中國人發(fā)生率約70，突變雜合子（Gly389Arg）和突變純合子（Arg389Arg）對1受體阻斷藥較為敏感，而野生純合子（Gly389Gly）

4、對藥物不敏感。中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 濃度相差：濃度相差： 60 倍倍美托洛爾血漿藥物濃度與美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6CYP2D6多態(tài)性的關(guān)系多態(tài)性的關(guān)系中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心美托洛爾對心血管系統(tǒng)的影響與美托洛爾對心血管系統(tǒng)的影響與 1 1- -受體的基因型相關(guān)受體的基因

5、型相關(guān)08010020406002468101214Plasma metoprolol (ng/mL)Reduction in HR (b.p.m.) r=0.620 P0.01 r=0.718 P0.05Reductoin in HR (b.p.m.)Plasma metoprolol (ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExercise r=0.585 P0.01 r=0.455 P0.01Reducti0n in systolic Pressure (mmHg) r=0.585 P0.01 r=0.746 P0.01Plasma met

6、oprolol (ng/mL)0802040600246810121416 r=0.807 P0.01 r=0.663 P0.01Plasma metoprolol (ng/mL)08020406002468101214Reducti0n in diastolic Pressure (mmHg) 中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心%Change of RHR%Change of EHR%Change of SBP%Change of DBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225m

7、gArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛爾不同劑量在美托洛爾不同劑量在1 1- -受體不同基因型中的心血管效應(yīng)受體不同基因型中的心血管效應(yīng)GlyGly的的RHR, HER, SBP, DBP變化值明顯強于變化值明顯強于Arg/Arg中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心根據(jù)根據(jù) 1 1- -受體單倍型組合（受體單倍型組合（diplotypesdiplotype

8、s）分組的高血壓病人經(jīng)美）分組的高血壓病人經(jīng)美托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同 Liu J et al. Clin Pharmacol Ther,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血壓降低百分率（血壓降低百分率（%）ANOVA P0.001ANOVA P=0.001ANOVA P DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II DD卡托普利 腎血流量增加和腎血管阻力降低II DD咪達普利

9、 DBP降低II DD福辛普利 SBP和DBP降低II DDACEACE抑制藥的效應(yīng)在抑制藥的效應(yīng)在ACEACE的的IIII基因型中較基因型中較DDDD強強中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心ACEACE和和BDKRB2BDKRB2基因多態(tài)性與基因多態(tài)性與ACEIACEI中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心結(jié)果：咳嗽不良反應(yīng)結(jié)果：咳嗽不良反應(yīng)中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心依那普利在不同依那普利在不同ACEACE基因型高血壓患者中的療效分析基因型高血壓患者中的療效分

10、析( (懷化第三人民醫(yī)院懷化第三人民醫(yī)院) )ACE genotypesHigh efficacyefficacyinefficacyTotal efficacy rateDD (n=23）156291.30%*ID (n=21)711385.71%*II (n=24)514579.16%唐強等，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，唐強等，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心檢測內(nèi)容：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（檢測內(nèi)容：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEACE）檢測方法：全血檢測方法：全血gDNAgDNA抽提焦磷酸測序抽提焦磷酸測序檢測結(jié)果：檢測結(jié)果

11、： 檢測位點檢測位點分型結(jié)果分型結(jié)果ACE_I/DACE_I/D野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心用藥建議：用藥建議：ACE I/IACE I/I型純合子基因攜帶患者對依那普利、咪型純合子基因攜帶患者對依那普利、咪達普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議達普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優(yōu)先使用依那普利和咪達普利優(yōu)先使用依那普利和咪達普利I/DI/D型雜合子基因攜帶患者對各種型雜合子基因攜帶患者對各種ACEACE抑制劑的敏抑制劑的敏感性相差不大，根據(jù)臨床具體情況加

12、以選擇感性相差不大，根據(jù)臨床具體情況加以選擇D/DD/D純合子基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利純合子基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪達普利，建議優(yōu)先使的敏感性高于依那普利、咪達普利，建議優(yōu)先使用貝那普利和福辛普利用貝那普利和福辛普利I/II/I型純合子基因攜帶患者還對型純合子基因攜帶患者還對AT1AT1受體阻斷藥依受體阻斷藥依貝沙坦敏感，建議使用貝沙坦敏感，建議使用中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：AT1AT1受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、

13、厄貝沙坦等）在人體內(nèi)均經(jīng)過藥物代謝酶內(nèi)均經(jīng)過藥物代謝酶CYP2C9CYP2C9代謝代謝洛沙坦代謝為活性產(chǎn)物洛沙坦代謝為活性產(chǎn)物E3174E3174后發(fā)揮主要療效，而纈沙坦和厄后發(fā)揮主要療效，而纈沙坦和厄貝沙坦經(jīng)代謝后失活貝沙坦經(jīng)代謝后失活CYP2C9CYP2C9* *3 3是東方人中的常見突變，該突變導(dǎo)致是東方人中的常見突變，該突變導(dǎo)致CYP2C9CYP2C9的代謝的代謝能力顯著降低并呈基因劑量效應(yīng)能力顯著降低并呈基因劑量效應(yīng)臨床研究表明，臨床研究表明，CYP2C9CYP2C9* *3 3突變降低突變降低E3174E3174的血藥濃度，而增加的血藥濃度，而增加纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與

14、上述纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述AT1AT1受體阻斷藥的受體阻斷藥的臨床療效密切相關(guān)臨床療效密切相關(guān)AT1AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心o中國高血壓人群中，發(fā)現(xiàn)洛沙坦的中國高血壓人群中，發(fā)現(xiàn)洛沙坦的AUCAUC在在CYP2C9CYP2C9* *1/1/* *3 3突變個體組顯著高于突變個體組顯著高于CYP2C9CYP2C9* *1/1/* *1 1野生型正常個體組野生型正常個體組o單 劑 量 口 服單 劑 量 口 服 5 0 m g5 0 m g 的 洛 沙 坦 （ 前 藥 ） 后

15、，的 洛 沙 坦 （ 前 藥 ） 后 ，CYP2C9CYP2C9* *3/3/* *3 3突變個體其突變個體其AUC (AUC (losartanlosartan) /AUC ) /AUC (E- 3174)(E- 3174)比值是野生型個體的比值是野生型個體的3030倍，說明突變倍，說明突變個體活性產(chǎn)物個體活性產(chǎn)物E E31743174的生成少的生成少 ，降壓效果非，降壓效果非常差常差中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心不同不同CYP2C9CYP2C9基因型個體中基因型個體中l(wèi)osartanlosartan和和E-3174E-3174的藥代動力學(xué)變化

16、的藥代動力學(xué)變化Plasma concentration (nM)Time (h)0510CYP2C9*2/*20510CYP2C9*3/*31000CYP2C9*1/*11015202550110100losartanE-3174中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心 024681012Mean Change (mmHg)Time (h)Systolic Blood Pressure024681012151050-5-10-15-20-25-30Time (h)Mean Change (mmHg)Diastolic Blood Pressure CYP

17、2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P0.01洛沙坦對不同洛沙坦對不同CYP2C9CYP2C9基因型個體的降壓作用基因型個體的降壓作用151050-5-10-15-20-25-30中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks. Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA)Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA)Grou

18、p 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)123DBP (mmHg)051015200510152025SBP (mmHg)123P0.01P0,01收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心pA A11661166 C C突變突變p三種基因型：三種基因型：AAAA， AC AC，CCCCp與與AGTAGT1 1R R拮抗劑降壓作用相關(guān)拮抗劑降壓作用相關(guān)血管緊張素血管緊張素 I I 受體（受體（AGT1RAGT1R）中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心*+ MAP, mmHgAAAC/

19、CCA1166C AC/CC基因型的氯沙坦基因型的氯沙坦 (Losartan) 的降壓的降壓作用明顯強于作用明顯強于AA基因型基因型中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心腎小球濾過率（腎小球濾過率（ml/min/1.73m2） 113 4 105 3 *腎血漿流量（腎血漿流量（ml/min/1.73m2） 6 42 26 535 28 *腎血流量（腎血流量（ml/min/1.73m2） 1103 37 924 39 *濾過分?jǐn)?shù)濾過分?jǐn)?shù) 0.20 0.01 0.17 0.01*腎血管阻力（腎血管阻力（mmHg/L/min） 78 3 90 5 *尿鈉排泄（

20、尿鈉排泄（mmol/min） 383 1 346 44 AA AC/CC (n = 30) (n = 36)基基 因因 型型生生 理理 參參 數(shù)數(shù)AGTAGT1 1R AR A11661166C C基因型對腎血液動力學(xué)基因型對腎血液動力學(xué)中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心0.00.10.20.30.4AACCAC* P A突變，導(dǎo)致對藥物敏感性增加，必須降低劑量以防不良反應(yīng)中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心 Distribution of Therapeutic Warfarin Dose by Race

21、Boxes show median, 25th and 75th percentile; whiskers show 10th and 90th percentile, and points show 5th and 95th percentile.Therapeutic Warfarin Dose(mg/week)020406080100AsianBlack or African AmericanWhiteMedian: 3.0 mg/d 5.4 mg/d 4.5 mg/dPopulation differences in warfarin doseUnpublished data from

22、 IWPC analysis 2007N = 5700中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心WARFARIN MAINTENANCE DOSE0123456789* *1 1/ /* *1 1* *1 1/ /* *2 2* *2 2/ /* *2 2* *1 1/ /* *3 3* *2 2/ /* *3 3* *3 3/ /* *3 3m mg g W Wa ar rf fa ar ri in n/ /d da ay yN 127 28 4 18 3 5mg warfarin/dayHigashi et al., JAMA 2002 Effect o

23、f CYP2C9 Genotype中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心 VKORC1 ExpressionExpression in human liver tissue (n = 53) shows a graded change in expression.M.J. Rieder et al. N Engl J Med 2005 Effect of VKORC1 Genotype 中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心5.4 1.5 vs 3.9 1.0 vs 4.0 1.6 mg/day0.09 0.03

24、vs 0.07 0.02 vs 0.07 0.01 mg/kg/dayp 0.001VKORC1 genotypeDose (mg/day)024681173TC,1181TT1173TT,1181TG1173TT,1181TTDose (mg/kg/day)0.000.040.080.120.16VKORC1 genotype1173TC,1181TT1173TT,1181TG1173TT,1181TTweight adjustedp A-1639GA突變具突變具有相關(guān)性。提示有相關(guān)性。提示VKORC1VKORC1的變異可解釋的變異可解釋31%31%的維持劑的維持劑量差異量差異中南大學(xué)臨床藥

25、理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心檢測內(nèi)容檢測內(nèi)容: CYP2C9維生素維生素K環(huán)氧化環(huán)氧化 物還原酶亞基物還原酶亞基1（VKORC1）檢測方法檢測方法: 全血全血gDNA抽提焦磷酸測序抽提焦磷酸測序檢測結(jié)果檢測結(jié)果:檢測位點檢測位點分型結(jié)果分型結(jié)果CYP2C9*3野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 VKORC11639GA野生型純合子野生型純合子 突變型雜合子突變型雜合子 突變型純合子突變型純合子 中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可病人須

26、按照以下基因型組合給予起始劑量，可預(yù)防出血并取得療效預(yù)防出血并取得療效CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始推薦起始劑量劑量（mg/天）天）53.753.753.752.52.52.51.251.25用藥建議：用藥建議：中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心五、氯吡格雷抵抗預(yù)測 臨床用藥存在問題：臨床用藥存在問題：氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床研究表明氯吡格雷療效存在明顯的個體差異，格雷

27、療效存在明顯的個體差異，430430的患者服用常的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應(yīng)規(guī)劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應(yīng)CYP2C19CYP2C19是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉(zhuǎn)化是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮效應(yīng)。為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮效應(yīng)。CYP2C19CYP2C19的變異是目前的變異是目前發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷療效個體差異的主要原因發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷療效個體差異的主要原因CYP2C19CYP2C19* *2 2和和* *3 3突變導(dǎo)致酶活性喪失，造成活性代謝突變導(dǎo)致酶活性喪失，造成活性代謝產(chǎn)物不能生成，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗產(chǎn)物不能生成，導(dǎo)致氯吡格雷

28、抵抗氯吡格雷抵抗預(yù)測氯吡格雷抵抗預(yù)測中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心oCYP2C19突變頻率存在顯著差異。白種人群中 PM 的發(fā)生率為 3%5%，東方人中 PM 的發(fā)生率高達 13%23%（我國約1.7-3億人）oCYP2C19酶活性在我國呈兩態(tài)分布，即PM(酶活性低下或無活性)和EM(酶活性正常)。最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3o臨床上許多藥物如地西泮、奧美拉唑、氟西汀、西酞普蘭和舍曲林等的代謝和療效依賴于CYP2C19的基因型中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心Alan JAMA 2009Clopidogrel maintenance dose related with CYP2C19 genotype中南大學(xué)臨床藥理研究所 湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所臨床藥理國家培訓(xùn)中心 國家GCP培訓(xùn)中心檢測內(nèi)容：檢測內(nèi)容：