無菌制劑GMP檢查張華

1、CCDCCD藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品的無菌藥品的GMP檢查檢查上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心張張 華華藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心提綱提綱v無菌藥品及特性無菌藥品及特性v無菌藥品無菌藥品GMP管理的基本原則管理的基本原則v無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)v無菌藥品的無菌藥品的GMP檢查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品及特性無菌藥品及特性 v無菌藥品無菌藥品一般指沒有活體微生一般指沒有活體微生物存在的藥品物存在的藥品v特性特性 無菌無菌 無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 無不溶性微粒無不溶性微粒 高

2、純度高純度藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心實(shí)施實(shí)施GMP的目的的目的v確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品 適用于預(yù)定用途適用于預(yù)定用途 符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn) 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆和差錯(cuò)混淆和差錯(cuò)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量與一致性與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實(shí)施實(shí)施GMPGMP（適合的廠房、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測(cè)試方法、（適合的廠房

3、、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測(cè)試方法、原料檢測(cè)、中控檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)等）原料檢測(cè)、中控檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)等）參考參考ICH Q6A藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品無菌藥品GMPGMP管理的基本原則管理的基本原則v為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無菌藥品的為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。v這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。訓(xùn)及其工作態(tài)度。v質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。心

4、制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。v產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。的最終操作或成品檢驗(yàn)。引自引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2005藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)v生產(chǎn)加工的每個(gè)生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌階段（包括滅菌前的各階段）都前的各階段）都必須

5、采取預(yù)防措必須采取預(yù)防措施，以盡可能降施，以盡可能降低污染低污染藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的無菌有影響有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的無菌有影響？v有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素有影響？?jī)?nèi)毒素有影響？v有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的可見異物或有哪些方面的因素會(huì)對(duì)產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？不溶性微粒有影響？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌保證系統(tǒng)無菌保證系統(tǒng)v定義定義 為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施為保證產(chǎn)品無菌狀態(tài)而采取的所有措施引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMET

6、RIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)v 產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)v 原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識(shí)，以及可能情況下原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識(shí)，以及可能情況下的控制的控制v 控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進(jìn)入產(chǎn)品并繁殖，通常需控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進(jìn)入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時(shí)限，可行時(shí)采用過濾工序離器的空氣污染，控制工藝時(shí)限，

7、可行時(shí)采用過濾工序v 防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆v 保持產(chǎn)品的完整性保持產(chǎn)品的完整性v 滅菌工藝滅菌工藝v 包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓(xùn)、包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓(xùn)、書面規(guī)程、放行檢查、有計(jì)劃的預(yù)防性維護(hù)、失敗模式分析、書面規(guī)程、放行檢查、有計(jì)劃的預(yù)防性維護(hù)、失敗模式分析、預(yù)防人為差錯(cuò)、驗(yàn)證校驗(yàn)等預(yù)防人為差錯(cuò)、驗(yàn)證校驗(yàn)等引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌藥品的無菌藥品的GMP檢

8、查要點(diǎn)檢查要點(diǎn)v應(yīng)重點(diǎn)圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進(jìn)行檢應(yīng)重點(diǎn)圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進(jìn)行檢查查v現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查 了解廠房、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵操作了解廠房、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵操作 核對(duì)相關(guān)規(guī)程和記錄核對(duì)相關(guān)規(guī)程和記錄 記錄需要進(jìn)一步核實(shí)的信息記錄需要進(jìn)一步核實(shí)的信息v文件檢查文件檢查 核查驗(yàn)證文件核查驗(yàn)證文件 抽查相關(guān)規(guī)程和記錄抽查相關(guān)規(guī)程和記錄藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v假如你在檢查一家假如你在檢查一家最終滅菌的小容量最終滅菌的小容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，注射液生產(chǎn)企業(yè)，在洗安瓿和隧道烘在洗安瓿和隧道烘箱干熱處理工序，箱干熱處理工序，你會(huì)問哪些問題？你會(huì)問哪些問題？藥品

9、認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v假如你在檢查一假如你在檢查一家粉針劑的生產(chǎn)家粉針劑的生產(chǎn)企業(yè)，可通過觀企業(yè)，可通過觀察窗看到無菌灌察窗看到無菌灌裝間，你會(huì)問哪裝間，你會(huì)問哪些問題？些問題？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v假如你在檢查一假如你在檢查一家最終滅菌的大家最終滅菌的大容量注射液生產(chǎn)容量注射液生產(chǎn)企業(yè)，正在滅菌企業(yè)，正在滅菌間檢查，你會(huì)問間檢查，你會(huì)問哪些問題？哪些問題？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心廠房的檢查要點(diǎn)廠房的檢查要點(diǎn)v廠房布局和建造廠房布局和建造v潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)v關(guān)鍵操作區(qū)的空

10、氣流向關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向v潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的壓差v潔凈區(qū)的清潔和消毒潔凈區(qū)的清潔和消毒v環(huán)境監(jiān)控（包括動(dòng)態(tài)監(jiān)控）環(huán)境監(jiān)控（包括動(dòng)態(tài)監(jiān)控）vHVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與采用無菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開有菌的操作區(qū)未完全分開v凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險(xiǎn)菌區(qū)進(jìn)入無菌區(qū)，帶來微生物污染風(fēng)險(xiǎn)v無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏v無菌區(qū)

11、設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)無菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)v潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位 采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差v廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心設(shè)備的檢查要點(diǎn)設(shè)備的檢查要點(diǎn)v適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌v盡可能采用密閉系統(tǒng)盡可能采用密閉系統(tǒng)v合理布置和安裝合理布置和安裝v關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)v設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修v設(shè)備的清潔、消毒或滅菌設(shè)備的清潔、消毒或滅菌 共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施共用設(shè)備應(yīng)有

12、防止交叉污染的措施v設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v 儲(chǔ)存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器儲(chǔ)存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器v 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求產(chǎn)要求 v 滅菌和凍干設(shè)備管理不到位滅菌和凍干設(shè)備管理不到位 溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn) 溫度探頭損壞維修不及時(shí)溫度探頭損壞維修不及時(shí)v （干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動(dòng)記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無自動(dòng)記錄裝置v （干熱、濕熱）滅菌、凍

13、干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔v 未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)v水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力v注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)物生長(zhǎng)v水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，

14、必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn) 工藝用水未做微生物限度的檢測(cè)工藝用水未做微生物限度的檢測(cè)v注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法過濾法v采用薄膜過濾法檢測(cè)注射用水和純化水的微生物采用薄膜過濾法檢測(cè)注射用水和純化水的微生物限度，過濾的樣品量不足限度，過濾的樣品量不足v注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測(cè)點(diǎn)安裝位置

15、不合理，注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測(cè)點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持不能反映系統(tǒng)保持65以上循環(huán)以上循環(huán)v未監(jiān)測(cè)注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素未監(jiān)測(cè)注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（一）生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（一）v配制工序配制工序 操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別 配制設(shè)備的選型配制設(shè)備的選型 配料處方配料處方 稱量操作稱量操作 稱量記錄稱量記錄 防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v配制工序配制工序 提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別，使其與灌裝提高稱量配制區(qū)域的潔凈

16、度級(jí)別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和和HVAC系統(tǒng)系統(tǒng) 稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流 不注意物料稱量的先后順序不注意物料稱量的先后順序 整包裝的物料不稱量即投料整包裝的物料不稱量即投料 不按照規(guī)定的處方配制不按照規(guī)定的處方配制 稱量記錄不完整稱量記錄不完整 操作區(qū)域受到活性炭污染操作區(qū)域受到活性炭污染藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（二）生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（二）v過濾工序過濾工序 過濾器的安裝位置過濾器的安裝位置 過濾器的相關(guān)信息過濾器的相關(guān)信息 過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾

17、器完整性試驗(yàn)的方法 過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄 過濾器的更換、消毒或滅菌過濾器的更換、消毒或滅菌 發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v過濾工序過濾工序 過濾器選型不合理過濾器選型不合理 過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn) 采用無菌制造工藝時(shí)，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌采用無菌制造工藝時(shí)，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)未分隔操作區(qū)未分隔 未記錄所用過濾器的型號(hào)、來源、批號(hào)未記錄所用過濾器的型號(hào)、來源、批號(hào) 不做完整性試驗(yàn)不做完整性試驗(yàn) 完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確完整性試

18、驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確 完整性試驗(yàn)的方法錯(cuò)誤完整性試驗(yàn)的方法錯(cuò)誤 過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾后的溶液存放在開口的容器中 過濾器各品種共用或重復(fù)使用過濾器各品種共用或重復(fù)使用藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（三）生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（三）v無菌灌裝工序無菌灌裝工序 關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備 清潔、消毒或滅菌清潔、消毒或滅菌 動(dòng)態(tài)環(huán)境的監(jiān)控動(dòng)態(tài)環(huán)境的監(jiān)控 無菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理無菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理 生產(chǎn)用氣體生產(chǎn)用氣體 人員的無菌操作人員的無菌操作 裝量控制裝量控制 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 無菌檢驗(yàn)樣品的取樣無

19、菌檢驗(yàn)樣品的取樣 檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v無菌灌裝工序無菌灌裝工序 關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流 關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控 人員的無菌操作不規(guī)范人員的無菌操作不規(guī)范 不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確 培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件 未對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查未對(duì)培養(yǎng)基模

20、擬灌裝陽性樣品進(jìn)行調(diào)查 培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）v凍干工序凍干工序 凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量?jī)龈僧a(chǎn)品的包裝形式、裝量 凍干產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量?jī)龈僧a(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 凍干工藝和曲線凍干工藝和曲線 凍干工藝的驗(yàn)證凍干工藝的驗(yàn)證 凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作 凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)的滅菌 凍干機(jī)凍干機(jī) 關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn) 管路的連接管路的連接 凍干的記錄凍干的記錄藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v

21、凍干工序凍干工序 不測(cè)共晶點(diǎn)不測(cè)共晶點(diǎn) 批量不固定批量不固定 不同裝量的產(chǎn)品同時(shí)凍干不同裝量的產(chǎn)品同時(shí)凍干 凍干操作人員需在凍干過程中隨時(shí)調(diào)整參數(shù)設(shè)凍干操作人員需在凍干過程中隨時(shí)調(diào)整參數(shù)設(shè)置置 未對(duì)不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干未對(duì)不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）生產(chǎn)工藝檢查要點(diǎn)（四）v 滅菌工序滅菌工序 生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控控 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方

22、式和裝載數(shù)量 滅菌工藝條件滅菌工藝條件 滅菌設(shè)備滅菌設(shè)備 關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn) 設(shè)備維護(hù)和維修設(shè)備維護(hù)和維修 滅菌的記錄滅菌的記錄 滅菌工藝的驗(yàn)證滅菌工藝的驗(yàn)證 選用的生物指示劑選用的生物指示劑 熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置 無菌檢驗(yàn)樣品的取樣無菌檢驗(yàn)樣品的取樣藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v滅菌工序滅菌工序 無包裝規(guī)格無包裝規(guī)格 無裝載方式無裝載方式 未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證行驗(yàn)證 采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度采用留點(diǎn)溫

23、度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度 無溫度探頭校準(zhǔn)記錄無溫度探頭校準(zhǔn)記錄 驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致 未驗(yàn)證最差滅菌條件未驗(yàn)證最差滅菌條件 設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平（SAL）10-6 生物指示劑使用不規(guī)范生物指示劑使用不規(guī)范藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v 某企業(yè)過濾器完整性試驗(yàn)采用某企業(yè)過濾器完整性試驗(yàn)采用起泡點(diǎn)法，起泡點(diǎn)法，SOP規(guī)定的起泡點(diǎn)規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力為壓力為0.2kg，濾芯生產(chǎn)商提供，濾芯生產(chǎn)商提供的質(zhì)量證明書顯示的起泡點(diǎn)壓的質(zhì)量證明書顯示的起泡點(diǎn)壓力為力為0.34kg。現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試時(shí)，操作人員第一次現(xiàn)場(chǎng)測(cè)

24、試時(shí)，操作人員第一次將濾芯潤(rùn)濕后裝入濾殼，濾殼將濾芯潤(rùn)濕后裝入濾殼，濾殼內(nèi)沒有充滿注射用水，連接到內(nèi)沒有充滿注射用水，連接到起泡點(diǎn)測(cè)試儀，顯示的起泡點(diǎn)起泡點(diǎn)測(cè)試儀，顯示的起泡點(diǎn)壓力為壓力為0.23kg，第二次測(cè)試時(shí)，第二次測(cè)試時(shí)，濾殼內(nèi)充滿注射用水，顯示，濾殼內(nèi)充滿注射用水，顯示的起泡點(diǎn)壓力為的起泡點(diǎn)壓力為0.41kg。請(qǐng)問請(qǐng)問SOP規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力是規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力是否正確？哪一次測(cè)試的壓力是否正確？哪一次測(cè)試的壓力是起泡點(diǎn)壓力？為什么？起泡點(diǎn)壓力？為什么？藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論某企業(yè)采用水浴某企業(yè)采用水浴噴淋式滅菌柜對(duì)噴淋式滅菌柜對(duì)大容量注射劑進(jìn)大容量注射劑進(jìn)行最

25、終滅菌，請(qǐng)行最終滅菌，請(qǐng)問采用這種滅菌問采用這種滅菌柜進(jìn)行滅菌操作柜進(jìn)行滅菌操作存在什么風(fēng)險(xiǎn)？存在什么風(fēng)險(xiǎn)？蒸汽水位開關(guān)探頭探頭熱交換器純化水排 氣排水腔 室疏水壓 縮空氣噴淋頭測(cè) 溫瓶循 環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意作原理示意排空藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心小組討論小組討論v參見無菌灌裝的案例分析參見無菌灌裝的案例分析藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心水浴噴淋式滅菌柜工作原理圖水浴噴淋式滅菌柜工作原理圖蒸汽水位開關(guān)探頭探頭熱 交 換器冷 卻水純 化水排 氣 排水腔 室 疏水壓 縮 空氣噴淋頭測(cè)溫瓶循環(huán)泵水浴噴淋式滅菌柜工作原水浴噴淋式滅菌柜工作原理示意理示意排空藥品認(rèn)

26、證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌檢驗(yàn)的檢查要點(diǎn)無菌檢驗(yàn)的檢查要點(diǎn)v無菌室及環(huán)境監(jiān)控?zé)o菌室及環(huán)境監(jiān)控v取樣計(jì)劃取樣計(jì)劃v取樣量和檢驗(yàn)量取樣量和檢驗(yàn)量v培養(yǎng)基和菌種管理培養(yǎng)基和菌種管理v無菌檢驗(yàn)方法無菌檢驗(yàn)方法v樣品表面消毒處理樣品表面消毒處理v陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理陽性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v未建立各產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)方法未建立各產(chǎn)品的無菌檢驗(yàn)方法 僅抄錄僅抄錄中國(guó)藥典中國(guó)藥典“無菌檢查法無菌檢查法”附錄附錄 成品的檢驗(yàn)操作規(guī)程中無菌檢查項(xiàng)目無具體操作程序成品的檢驗(yàn)操作規(guī)程中無菌檢查項(xiàng)目無具體操作程序v無菌檢驗(yàn)方法不合理，未考慮產(chǎn)品本身的

27、抑菌作用無菌檢驗(yàn)方法不合理，未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用v未對(duì)無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未對(duì)無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證v未測(cè)試培養(yǎng)基的靈敏度未測(cè)試培養(yǎng)基的靈敏度v未對(duì)每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn)未對(duì)每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無菌檢驗(yàn)v無菌檢驗(yàn)記錄作假無菌檢驗(yàn)記錄作假v無菌種分離鑒別的條件無菌種分離鑒別的條件v出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)的調(diào)查不完整出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)的調(diào)查不完整藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心物料的檢查要點(diǎn)物料的檢查要點(diǎn)v物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v物料的來源物料的來源v物料的取樣和檢驗(yàn)物料的取樣和檢驗(yàn)v物料的供應(yīng)商審計(jì)物料的供應(yīng)商審計(jì)v物料供應(yīng)商的變更物料供應(yīng)商的變更藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)

28、內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo) 砷鹽、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素砷鹽、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素v重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn)重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn) 未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證 取樣方法不規(guī)范取樣方法不規(guī)范 含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)v供應(yīng)商審計(jì)流于形式，隨意變更供應(yīng)商供應(yīng)商審計(jì)流于形式，隨意變更供應(yīng)商v無經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單無經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制

29、v無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物無菌藥品應(yīng)特別注意監(jiān)控中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況和細(xì)菌內(nèi)毒素污染情況v已配制的中間產(chǎn)品含量檢測(cè)極為關(guān)鍵已配制的中間產(chǎn)品含量檢測(cè)極為關(guān)鍵v澄清度檢查澄清度檢查v可見異物檢查可見異物檢查 應(yīng)應(yīng)100檢查檢查 可制備含有可見異物的標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)操作人員進(jìn)可制備含有可見異物的標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)行培訓(xùn)藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心人員的檢查要點(diǎn)人員的檢查要點(diǎn)v人員的培訓(xùn)人員的培訓(xùn)v人員的衛(wèi)生習(xí)慣人員的衛(wèi)生習(xí)慣v體檢檔案和匯總體檢檔案和匯總v潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服及穿著潔凈區(qū)內(nèi)人員的工作服及穿著v無菌操作無菌操作藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心無菌更衣程序驗(yàn)證無菌更衣程序驗(yàn)證 藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷v無菌工作服穿著不規(guī)范無菌工作服穿著不規(guī)范v未對(duì)無菌更衣進(jìn)行監(jiān)控未對(duì)無菌更衣進(jìn)行監(jiān)控v無菌操作不