藥物化學構效關系(第二版尤啟冬主編)

1、學習資料收集于網(wǎng)絡，僅供參考抗腫瘤作用機理 ： 1、藥物在體內能形成缺電子活潑中間體（碳正離子）或其他具有活潑的親電性基團的化合物， 進而與腫瘤細胞的生物大分子（ DNA ，RNA ，酶）中富電子基團 （氨基，巰基， 羥基等） 發(fā)生共價結合， 使其喪失活性， 致腫瘤細胞死亡。2、屬細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其它增生較快的細胞產(chǎn)生抑制。如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞等。副作用大：影響造血功能和機體免疫功能，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。氮芥類藥物脂肪氮芥：氮原子的堿性比較強，在游離狀態(tài)和生理PH（7.4）時，易和位的氯原子作用生成高度活潑的亞乙基亞胺離子，

2、為親電性的強烷化劑，極易與細胞成分的，親核中心發(fā)生烷基化反應。脂肪族氮芥：烷化歷程是雙分子親核取代反應（SN2），反應速率取決于烷化劑和親核中心的濃度。脂肪氮芥屬強烷化劑，對腫瘤細胞的殺傷能力也較大，抗腫瘤譜較廣；但選擇性比較差，毒性也較大。芳香族氮芥：氮原子與苯環(huán)共軛，減弱了堿性，碳正離子中間體，單分子的親核取代反應。氮芥類藥物及大多數(shù)烷化劑主要是通過和，DNA 上鳥嘌呤或胞嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產(chǎn)生DNA 鏈內、鏈間交聯(lián)或 DNA 蛋白質交聯(lián)而抑制，DNA 的合成，阻止細胞分裂?！?1】 -內酰胺類抗生素的化學結構特點：1分子內有一個四元的 -內酰胺環(huán)，除了單環(huán) -內酰胺外，該四元環(huán)通過N

3、原子和鄰近的第三碳原子與另一個五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。2除單環(huán) -內酰胺外，與 -內酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個羧基。3所有 -內酰胺類抗生素的 -內酰胺環(huán)羰基 -碳都有一個酰胺基側鏈。4 -內酰胺環(huán)為一個平面結構，但兩稠環(huán)不共平面 -內酰胺類藥物可抑制粘肽轉肽酶的活性和青霉素結合蛋白【 2】青霉素構效關系（1） 6 位的側鏈酰胺基團決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細胞膜可以擴大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的位上引入 -NH2 、 -COOH 、和 -SO3H 等親水性基團，可以擴大抗菌譜，增強親水性有利于對革蘭陰性菌的抑制作用并能增強對青霉素結合蛋白的親和力。（ 2）在側鏈引入立體位阻較大基

4、團或在 6 位引入甲氧基等可保護 -內酰胺環(huán)不被 -內酰胺酶進攻，而得到耐酶抗生素。（ 3）羧基是基本活性基團?？衫们八幵韺Ⅳ然瞥甚?，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學性質。（4）青霉烷酸分子中的3 個手性碳的構型對其活性至關重要。只有絕對構型為 2S，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2 個甲基不是保持活性的必要基團。優(yōu)點：強效的抗生素缺點：不穩(wěn)定 不耐酸 不口服 不耐酶耐藥性 抗菌譜窄易過敏【 3】半合成頭孢菌素構效：（1） 7 位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團，對其進行結構修飾，可擴大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對 -內酰胺酶的穩(wěn)定性。（2） 7 位氫原子以甲氧基取代可增加-內酰胺環(huán)

5、的穩(wěn)定性。（ 3）環(huán)中 S 原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。（ 4） 3 位取代基既可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學性質。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡，僅供參考4 擬腎上腺素藥的構效關系（ P218）1、必須具有苯乙胺的基本結構，如碳鏈延長為三個碳原子，則作用強度下降；2、多數(shù) 腎上腺素受體激動劑在氨基的 位具有羥基，此 羥基的存在，對活性有顯著影響。3、苯環(huán) 3， 4-二羥基的存在可顯著增強 、 激動活性，但此類具兒茶酚結構的藥物常常不能口服。4、側鏈氨基氫被非極性烷基取代時，基團的大小與受體的選擇性有密切的關系。在一定范圍內， N- 取代基越大，對 受體的選擇性越大，

6、相對的對 受體的親和力就越小。當氨基上的氫被比叔丁基更大的親脂性基團取代時，則表現(xiàn)為 1 受體拮抗活性。若氨基上的兩個氫均被取代，可使活性下降，毒性增大。5、側鏈氨基的 -碳原子上引入甲基，則由于甲基的位阻效應，阻礙單胺氧化酶（MAO ）對氨基的氧化代謝脫氨，從而使藥物的作用時間延長，例如麻黃堿、間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基更大的烷基，則活性下降或消失。5 受體阻斷劑的構效關系1）基本空間結構（的相似性） 受體拮抗劑的基本結構要求與激動劑相似2）芳環(huán)部分（見 P227）芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結構要求不甚嚴格。取代基的位置與 1受體阻斷作用的選擇性相關。如苯環(huán)4-位取代基含烷氧基醚結構時，如

7、美托洛爾、倍他洛爾和比索洛爾，對 1 受體有較高的特異性，為選擇性 1 受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免產(chǎn)生抑制心臟的副作用。3） 側鏈部分 側鏈 -位一般無取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻斷作用便減弱，且取代基越大，減弱程度越大。但 -位引入甲基，可增加對 2 受體的選擇性。4） N 取代基側鏈氨基上取代基對 受體阻斷活性的影響大體上與 激動劑相平行。氮原子沒有任何取代的伯胺化合物活性較小，異丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序為叔丁基> 異丙基> 仲丁基 ,異丁基 ,仲戊基。 烷基碳原子小于3，或烷基碳鏈更長，或N,N-雙取代的叔胺，均使活

8、性下降。用芳基或金剛烷類基團取代的仲胺活性全部喪失。氮原子季銨化后只有很低【 6】磺胺類藥物構效（ 1 ）芳伯氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互成對位，鄰位及間位異構體均無抑菌作用。（ 2 ）苯環(huán)用其他環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其他基團，都將使抑菌作用降低或消失。（ 3 ）磺酰氨基 N- 單取代化合物可使抑菌作用增強，而雜環(huán)取代時，抑菌作用均明顯，雙取代化合物一般均喪失活性雙取代化合物一般均喪失活性。（ 4 ）如果 4 位氨基上的取代基在體內可分解為游離氨基，則仍有活性。作用機制： 磺胺類藥物能與細菌生長所必須的對氨基苯甲酸產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細菌正常生長，產(chǎn)生抑菌作用【 7】喹諾酮類構效關系1A 緩緩

9、是狂進作用必須基本藥物集團；2 、B 環(huán)可以改變； 3、1 位上的取代基對抗菌活像貢獻很大； 4、2 位引入取代基其活性減弱或消失；5、5 位取代基以氨基取代活性最高；6、6 位引入氟原子抗菌作用增強；7 位可取帶增強抗菌活性；8 位取代以F 為好。作用機制： 喹諾酮以DNA 螺旋酶和拓撲異構酶IV 為靶點，與上述酶結合形成穩(wěn)定復合物，學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡，僅供參考抑制細菌的生長和分裂【 8】 H1 受體拮抗劑構效不同藥物的Ar1 和 Ar2 兩個芳環(huán)空間位置，決定了藥物與受體疏水區(qū)和靜電吸引區(qū)相互作用時質子化氮原子與受體形成氫鍵的方向， 從而影響氫鍵鍵合能力， 表現(xiàn)出拮抗活性的差異?！?/p>

10、9】 H2 受體拮抗劑H2 受體都有兩個藥效部位：具有堿性的芳環(huán)結構和平面極性基團。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)共同作用點，平面基團可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合相互作用?！?0】膽堿受體激動劑構效：1 氮原子可以是質子化得叔氮原子，季銨鹽最佳； 2 氮原子上取代基烴基大小不能超過甲基；3,、氮原子與酯基的氧原子之間間隔2 個碳原子的合適距離；4、a 位被甲基取代，阻止膽堿酯酶的作用延長作用時間。且N 樣作用大于M 作用； 5、 b 位有甲基取代，M 作用大于N作用。 6、酰基可以變成氨甲?；Ａ魯M膽堿活性。【11 】局部麻醉藥構效親脂部分為取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強。（初級藥士藥物化

11、學輔導精華）中間連接鏈與局部麻醉藥作用持效時間及強度有關。其麻醉作用時間順序為-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用強度順序為-S->- ->-CH2->-NH-。親水部分一般為叔胺，烷基以3 4 個碳原子時作用最強。局部麻醉藥結構中的親水部分和親脂部分必須有適當?shù)钠胶猓?即有合適的脂水分配系數(shù)，才有利于發(fā)揮其麻醉活性。一般來說， 具有較高的脂溶性和較低的pKa 的局麻藥通常具有較快的麻醉作用和較低的毒性。作用機制： 局部麻醉藥阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導，通過直接作用在神經(jīng)細胞膜上的鈉通道，使其關閉組織Na 內流?！?2 】嗎啡性質 ：天然嗎啡具有

12、左旋光性，由 5 個環(huán)稠合而成的剛性結構。B/C 環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式， C/E 環(huán)呈順式， C5,C6,C14上的氫與D 環(huán)順勢，分子中有5 個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）?；瘜W性質嗎啡結構中3 位有酚羥基，呈弱酸性；17 位的叔氮原子呈堿性；酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽（2） 穩(wěn)定性a.3 位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中， 受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡 )和 N-氧化嗎啡。b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH 和溫度影響pH=4 最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動

13、劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。為 m 阿片受體強激動劑， 鎮(zhèn)痛作用強， 還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用， 臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。嗎啡構效關系：1、 3 位酚羥基被醚化?；钚约俺砂a興均下降，酚羥基位必須基團；2、 6位羥基被羥基化 酯化 氧化成酮或去除， 活性成癮性均增加； 3、7 8 位雙鍵可被還原， 活性及成癮性均增加； 17 位 N 為陣痛活性的關鍵，可悲不同取代基取代，可從激動劑轉為拮抗劑； A D 環(huán)是基本藥效基團【 13】精神病藥作用機制藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關。由于多巴胺神經(jīng)還和運動功能有關，阻斷了多巴胺受體，也必然損傷運動功能，導致了一些錐外

14、副反應。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡，僅供參考【 14】吩噻嗪構效關系：吩噻嗪環(huán)上取代，2 位取代增強活性，1, 3, 4 位取代活性降低；2 位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序CF3 > Cl > COCH3 > H > OH； 2 位含硫取代基主要用于止吐烷基側鏈的改變： 母核與側鏈氨基之間相隔 3 個碳原子是基本結構特征 ,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失；側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結構類型：母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2

15、CH2- 等取代；母核氮原子可用-C= 取代，衍生出噻噸類【 15】抗抑郁藥作用機制丙咪嗪 吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明，丙咪嗪起效較慢；地昔帕明， 是一個強效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強， 目前已經(jīng)單獨成藥。鹽酸丙咪嗪作用本品適用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿氟西汀作用與機制? 抑制神經(jīng)細胞對 5-HT 的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性 5-羥色胺重攝取抑制劑（ SSRI），提高 5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 ；用于抗抑郁，選擇性強【 16】巴比妥類藥物臨床主要用

16、途：1）鎮(zhèn)靜：催眠量的1/5-1/3 ，解除焦慮、煩躁不安等癥狀。2）催眠：首選中、短效，效果不佳時用長效。3）抗驚厥：適當劑量可有抗驚厥作用。4）麻醉前給藥以鎮(zhèn)靜。5）解熱鎮(zhèn)痛藥的配合成分，可增強鎮(zhèn)痛作用。缺點：1）用量稍大，次日精神不振、思睡、頭暈、無力。2）少數(shù)病人過敏，產(chǎn)生皮疹。3）長期使用有成癮性和耐受性。4）過量使用或快速靜注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致死亡。作用機制： GABA為一重要的抑制性神經(jīng)遞質，當其與受體結合時，使受體的氯離子通道打開，氯離子內流，形成神經(jīng)細胞超極化而產(chǎn)生中樞抑制作用。巴比妥類藥物可與GABA受體結合，促進氯離子內流，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用?！?17】巴比妥類

17、藥物的構效關系影響作用強弱和起效快慢的因素：與其理化性質有關解離常數(shù)PKa脂水分配系數(shù)lgP（2）作用時間維持的長短：體內代謝過程?巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當 5 位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性?5 位基團取代成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢- 藥物的理化性質作用時間長短 - 藥物的體內代謝速度（ 2） C5 烴基碳原子總數(shù)在 4 8 之間活性好，過多無效甚至致驚厥。（ 3） C5 引入含孤立雙鍵的基團，因烯鍵在體內易氧化而作用時間較短。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡，僅供參考（ 4）用 S 代替 2 位碳上的氧，由于脂溶性的增加進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)較快且代謝也快，為速效短效藥物。（ 5） C5 引入鹵

18、素活性升高；引入 OH，NH2 ， RNH ，CO， COOH ，SO3H 等極性基團，活性消失。（6）在一個 N 上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸性下降，如海索巴比妥PKa 值 8.4,在體內 90%未解離，起效迅速作用短暫。但二個N 上均引入烴基則可致驚厥?！?18】 苯二氮卓類藥物的構效關系1） A環(huán)7 位引入吸電子取代基，活性增強，順序為NO2 CF3 Br Cl在 6、 8 或 9 位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降2）B 環(huán) 是活性必需結構 1 位 N 上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團 2 位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下? 位引入羥基使毒性下降 4, 5 位雙鍵飽和，活性下降 5 位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低 1, 2 位或 4, 5 位拼合雜環(huán)可提高活性（ 3）C 環(huán) 是活性必需結構 2位引入吸電子基，活性增強Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基無論引入到2、 3或 4位，均使活性降低苯二氮卓作用