B受體阻滯劑的應用學習教案

1、會計學1B受體阻滯劑的應用受體阻滯劑的應用第1頁/共66頁第2頁/共66頁第3頁/共66頁器官主要受體生理學效應心肌1 2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解 第4頁/共66頁器官主要受體生理學效應骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原異生胰 2抑制胰島素釋放2刺激胰島素釋放腎1腎素釋放眼2增加眼內(nèi)壓交感神經(jīng)末稍2抑制去甲腎上腺素釋放2刺激去甲腎上腺素釋放中樞神經(jīng)系統(tǒng)1，22升高血壓？降低血壓 第5頁/共66頁生物學反應生物學反應

2、介導的受體介導的受體心肌細胞生長心肌細胞生長 1 , 2 , 1正性肌力作用正性肌力作用 1 , 2 , 1 (微弱微弱)正性頻率作用正性頻率作用 1 , 2心肌細胞毒性心肌細胞毒性 1 , 2 (?, 3月時)則一致改善心功能，LVEF明顯增加l這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應被認為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學效應”，而且是一種 時間依賴性生物學效應。l體外研究和動物實驗均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細胞收縮功能的加強Eichhorn EJ. Am J Med 1992; 92: 527-538第31頁/共66頁神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子系統(tǒng)的持續(xù)異常激活與心肌重塑之間形成惡性循環(huán) 阻斷神

3、經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的異常激活從而阻斷惡性循環(huán) 是治療慢性收縮性心力衰竭的關鍵慢性收縮性心力衰竭治療建議慢性收縮性心力衰竭治療建議中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2002, 30(1):7-23第32頁/共66頁提高擴張型心肌病的左心室射血分數(shù)提高擴張型心肌病的左心室射血分數(shù)*P*P#P=0.013 ，與標準治療比較Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;25:1154-11614035302520左心室射血分數(shù)()標準治療美托洛爾基線第一天第一月第三月*#第33頁/共66頁降低死亡率的新策略：降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭

4、患者美托洛爾控釋劑的隨機干慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機干預臨床試驗預臨床試驗1第34頁/共66頁MERIT-HF：研究設計：研究設計* 對NYHA分級為III-IV級的患者，推薦起始劑量為每片25mg的盲藥半片(12.5mg)逐步加量每天25200mg*R安慰劑觀察期安慰劑n=1600美托洛爾控釋劑n=1600-2024 681269121518212427303336周單盲雙 盲月第35頁/共66頁MERIT-HF, AHA nov 9837MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7隨訪月累積死亡率(%)安慰劑組p = 0.

5、0062 (校正后)p = 0.00009 (原始數(shù)據(jù))美托洛爾組相對危險性降低= 34%MERIT-HF 試驗結(jié)果：總死亡率試驗結(jié)果：總死亡率03691215182120151050第36頁/共66頁MERIT-HF, AHA nov 9838最大規(guī)模的-受體阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗療效顯著而提前終止試驗（平均隨訪1年）+美托洛爾組相對總死亡率降低34%（）+美托洛爾組心血管病相對死亡率降低38%（）+美托洛爾組相對猝死率降低41%（）+美托洛爾組心衰惡化相對致死率降低49%（）+美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似MERIT-HFMERIT-HF 試驗結(jié)果：結(jié)論試驗結(jié)果：結(jié)論MERIT

6、-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7第37頁/共66頁l衰竭心臟腎上腺素能活性增加的主要來源是: 心臟神經(jīng)元衍生的去甲腎上腺素lNE對1受體有較強的激動作用NE對人的1受體的選擇性為2受體的20倍 為1受體的10倍l衰竭心臟 1/ 2 / 1 約2 : 1 : 1因而：l1腎上腺素能受體通路是最主要的心臟毒性通路l治療心衰的有益效應主要是拮抗1腎上腺素能受體的效應 Bristow MR. -Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation, 2000, 1

7、01:558-569第38頁/共66頁l選擇性1阻滯劑美托洛爾、比索洛爾和非選擇性/阻滯劑均可用于治療心力衰竭目前的重點：l將循證醫(yī)學的結(jié)論應用于臨床實踐， 將受體阻滯劑盡可能多地應用于有適應證的病人l應根據(jù)患者特征/臨床經(jīng)驗/藥品價格選用一種-受體阻滯劑現(xiàn)階段：現(xiàn)階段：慢性收縮性心力衰竭治療建議慢性收縮性心力衰竭治療建議中華心血管病雜志中華心血管病雜志 2002, 30(1):7-23第39頁/共66頁第40頁/共66頁第41頁/共66頁第42頁/共66頁對副作用和耐受性的擔憂對副作用和耐受性的擔憂: :第43頁/共66頁不良事件不良事件美托洛爾美托洛爾 安慰劑安慰劑 差異差異 n=1990

8、n=2001 治療一年治療一年感染感染5874-0.8%呼吸困難呼吸困難30270.1%肺水腫肺水腫89-0.1%支氣管痙攣支氣管痙攣68-0.1%咯血咯血17-0.3%任何呼吸道不良事件任何呼吸道不良事件108121-0.7%Circulation 2002;105:1182-1188. 美托洛爾是1受體選擇性阻滯，對在呼吸道占多數(shù)的2受體影響較小，故可安全使用第44頁/共66頁對副作用和耐受性的擔憂對副作用和耐受性的擔憂: :第45頁/共66頁臨床終點臨床終點 絕對危險（每絕對危險（每1000病人年）病人年）P值值卡托普利組卡托普利組相對危險相對危險（95%可信區(qū)間）可信區(qū)間）卡托普利組卡

9、托普利組（n=400）阿替洛爾組阿替洛爾組（n=358）任何糖尿病有關終點任何糖尿病有關終點53.348.40.431.10（0.861.41）糖尿病有關死亡糖尿病有關死亡15.212.00.281.27（0.821.97）總死亡率總死亡率23.820.80.441.14（0.811.61）心肌梗死心肌梗死20.216.90.351.20（0.821.76）中風中風6.86.10.741.12（0.592.12）外周血管病變外周血管病變1.61.10.591.48（0.356.19）微血管病微血管病13.510.40.301.29（0.802.10）UK Prospective Diabete

10、s Study Group. BMJ 1998 317(7160):713-20第46頁/共66頁Deedwania P et al. ACC 2002第47頁/共66頁第48頁/共66頁對副作用和耐受性的擔憂對副作用和耐受性的擔憂: :第49頁/共66頁是否東亞人種對是否東亞人種對 受體阻滯劑受體阻滯劑耐受性與西方人種有差異耐受性與西方人種有差異？第50頁/共66頁CCS-2區(qū)域會議，2002年11月杭州第51頁/共66頁治療組安慰劑組持續(xù)性低血壓9.7%5.1%持續(xù)心率過緩6.8%2.6%III AVB0.85%0.84%II II AVB0.18%0.15%CCS-2區(qū)域會議，2002年11月杭州第52頁/共6