第8章 組合化學

1、組合化學的基本原理和技術(shù)組合化學的基本原理和技術(shù)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫小分子生物活性數(shù)據(jù)庫高通量篩選高通量篩選多樣性導向合成多樣性導向合成4132應用應用5 HTSLibrary A + BAB 不同的構(gòu)建單元和組合，產(chǎn)生組合化學文庫。不同的構(gòu)建單元和組合，產(chǎn)生組合化學文庫。 Combinatorial SynthesisA1A2A3B1B2B3A1B1 A1B2A1B3A2B1 A2B2A2B3A3B1 A3B2A3B3(A)ClONH2(B)(A)NO(B)H+化合物庫化合物庫組合文庫組合文庫The game with the large numbers !Dynamic Combinato

2、rial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinatorial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make a

3、n ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinatorial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregatesDynamic Combinato

4、rial ChemistrySome possible directionsUse a ligand to make an ideal receptorUse a receptor to make an ideal ligand Optimise a self-folding structure Generate self-assembled aggregates固相有固相有機反應機反應 方法方法 組分混分法組分混分法 混合試劑法混合試劑法 將固相單體分成相等的幾份將固相單體分成相等的幾份 每一份固相分別與一個不同的氨基酸相連每一份固相分別與一個不同的氨基酸相連 均勻混合所有組分均勻混合所有組

5、分Splitv1. Coupling(3 products)MixvSplitvv2. Coupling(9 products)19861986年，年，GeysenGeysen提出提出組合庫的方法。組合庫的方法。每一步反應都在構(gòu)建單元混合物的反應器中每一步反應都在構(gòu)建單元混合物的反應器中進行，要求反應機理和反應動力學明確。進行，要求反應機理和反應動力學明確。 AC2C1BC3中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物進進一一步步合合成成新發(fā)現(xiàn)的先導化合物用來設計新底物模板新發(fā)現(xiàn)的先導化合物用來設計新底物模板底物底物XACB純化、結(jié)純化、結(jié)構(gòu)驗證構(gòu)驗證純化、結(jié)純化、結(jié)構(gòu)驗證構(gòu)驗證 樹脂樹脂 樹脂樹脂 樹脂樹脂 臨臨 床床

6、 需需 求求靶靶 點點 化合物構(gòu)效關(guān)系化合物構(gòu)效關(guān)系 靶標組合靶標組合分子庫分子庫新藥新藥 先導先導化合物化合物 候候 選選 藥藥 物物 高通量高通量篩選篩選臨床測試臨床測試藥理毒理分析藥理毒理分析隨機組合化隨機組合化合物庫合物庫 組合化學組合化學 優(yōu)化優(yōu)化細胞和細胞和分子生物學分子生物學 特定骨架分子為模板的組合庫特定骨架分子為模板的組合庫 研究小分子與蛋白質(zhì)的相互作用研究小分子與蛋白質(zhì)的相互作用 p56蛋白抑制劑化合物庫蛋白抑制劑化合物庫 酰化?；疦HNHROBMS-243117 IC50=4nm化合物庫化合物庫篩選篩選IC50降低降低IC50：一定濃度的某種藥物：一定濃度的某種藥物 誘導

7、腫瘤細胞凋亡誘導腫瘤細胞凋亡50%50%。 / 目前收錄的有活性的小分子達目前收錄的有活性的小分子達1200萬個萬個 運用自動化的篩選系統(tǒng)在短時間內(nèi)，通運用自動化的篩選系統(tǒng)在短時間內(nèi)，通過特定的生物模型來對成千上萬個化合物過特定的生物模型來對成千上萬個化合物進行活性篩選。進行活性篩選。 。 受受 體體共試化合物共試化合物配體配體 同位素檢測同位素檢測溫孵溫孵被測化合物在緩沖液中孵化被測化合物在緩沖液中孵化 改變改變T、pH、酶的濃度控制反應速率、酶的濃度控制反應速率 終止反應終止反應，檢測底物和產(chǎn)物的變化，檢測底物和產(chǎn)物的變化

8、疼痛產(chǎn)生的機理是什么？疼痛產(chǎn)生的機理是什么？ 選擇性允許鈉離子通過，維持細胞興奮性，選擇性允許鈉離子通過，維持細胞興奮性，對神經(jīng)元等動作電位產(chǎn)生和傳播起作用。對神經(jīng)元等動作電位產(chǎn)生和傳播起作用。 鈉離子通道遺傳突鈉離子通道遺傳突變時會產(chǎn)生相關(guān)的變時會產(chǎn)生相關(guān)的疾病綜合癥，如癲疾病綜合癥，如癲癇、紅斑狼瘡等。癇、紅斑狼瘡等。 找到特異結(jié)合天然生物毒素的鈉離子通道靶位點找到特異結(jié)合天然生物毒素的鈉離子通道靶位點 以細胞為對象以細胞為對象觀察藥物對整個細胞的作用觀察藥物對整個細胞的作用斑馬魚斑馬魚果蠅果蠅 體積小體積小 繁殖速度快繁殖速度快 易觀測表型易觀測表型 可實現(xiàn)高通量可實現(xiàn)高通量 8.4 多

9、樣性導向合成多樣性導向合成 (DOS) 關(guān)鍵：化合物庫中的生物相關(guān)性和多樣性關(guān)鍵：化合物庫中的生物相關(guān)性和多樣性 Schreiber于于2000 年提出年提出, 以高通量方式產(chǎn)生以高通量方式產(chǎn)生“類天然產(chǎn)物類天然產(chǎn)物” 的化合物，的化合物，正向合成分析正向合成分析。 正向合成分析法正向合成分析法 合成是從單一的起始原料出發(fā)，以簡便易行合成是從單一的起始原料出發(fā)，以簡便易行的方法合成結(jié)構(gòu)多樣、構(gòu)造復雜的化合物集合體的方法合成結(jié)構(gòu)多樣、構(gòu)造復雜的化合物集合體, ,再對它們進行生物學篩選。再對它們進行生物學篩選。多樣性導向合成設計原則多樣性導向合成設計原則 利用簡單的起始原料盡量多的構(gòu)建出骨架利用簡

10、單的起始原料盡量多的構(gòu)建出骨架多樣的特異分子。多樣的特異分子。多樣性多樣性 構(gòu)建單元的多樣性構(gòu)建單元的多樣性 立體化學和三維結(jié)構(gòu)多樣性立體化學和三維結(jié)構(gòu)多樣性 化合物骨架的多樣性化合物骨架的多樣性 基于試劑的策略基于試劑的策略（分化過程）（分化過程） 同一試劑同一試劑試劑試劑X試劑試劑Y試劑試劑Z 基于底物結(jié)構(gòu)多樣性基于底物結(jié)構(gòu)多樣性（折疊過程）（折疊過程）OBBnOOHMeMeBnOOOAcMeMe 二烷基硼酸酯二烷基硼酸酯NaOHMeMeOHOHBnO 三噁烷三噁烷 基于底物結(jié)構(gòu)多樣性基于底物結(jié)構(gòu)多樣性產(chǎn)物產(chǎn)物8.5 組合化學與多樣性導向合成在藥物研發(fā)中的應用組合化學與多樣性導向合成在藥物

11、研發(fā)中的應用Schultz發(fā)現(xiàn)干細胞分化操縱子發(fā)現(xiàn)干細胞分化操縱子干細胞：一類具有自我復制能力的多潛能細胞，干細胞：一類具有自我復制能力的多潛能細胞， 在一定條件下可以分化成多種功能細胞。在一定條件下可以分化成多種功能細胞。 研究策略研究策略多樣性導向合成引入不同的雜環(huán)多樣性導向合成引入不同的雜環(huán) 構(gòu)建化合物庫構(gòu)建化合物庫 篩篩 選選藥藥 物物/Roadmap for Medical Research in the 21st CenturyIncludes: Molecular Libraries and Imaging NIH will assemble a huge combinatorial library as a source of new drug candidates PubChem Database /CombiChem Lab http:/Combinatorial Chemistry and High Throughput Scre