帕金森病課件參考

1、帕 金 森 病 (Parkinsons disease)神經(jīng)病學(xué)教研室帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson1817帕金森病的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)：靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直姿勢(shì)步態(tài)異常流行病學(xué)PD在60歲

2、以上人群中患病率為1000/10萬(wàn)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高，兩性分布差異不大是一種常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病因及發(fā)病機(jī)制 本病病因迄今未明-原發(fā)性PD (idiopathic Parkinsons disease)。發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)： 病因及發(fā)病機(jī)制1年齡老化 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)逐年減少。 但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。 病因及發(fā)病機(jī)制2環(huán)境因素 80年代初美國(guó)加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP) 給猴注射后出現(xiàn)酷似人

3、類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)。MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一 病因及發(fā)病機(jī)制3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳 細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關(guān)病理主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時(shí)DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時(shí)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，殘留者變性，黑色素減少病理改變病理胞漿內(nèi)出現(xiàn)特

4、征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見(jiàn)于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕 病理特點(diǎn) 總之，典型病理特點(diǎn)是：進(jìn)行性黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積病理改變a. 黑質(zhì)萎縮b. 與正常對(duì)照比較 Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術(shù)病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80% 99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比 生化病理腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最重要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸 TH L-DO

5、PA DDC DA該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時(shí)自血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)再經(jīng)過(guò)多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DADA通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞生化病理 黑質(zhì)中DA最后被MAO(神經(jīng)元內(nèi))COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi))分解成高香草酸(HVA)帕金森病生化病理多巴胺的合成和代謝多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquin

6、oneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉寧司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4生化病理-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡(jiǎn)圖DA神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放 生化病理 瑞典的Arvid Carlss

7、on因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三個(gè)得主之一 他的研究使人們認(rèn)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動(dòng)了該病治療藥物的研制 臨床表現(xiàn)- 一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇臨床表現(xiàn)- 一般特點(diǎn)癥狀常自一側(cè)上肢開始-波及同側(cè)下肢-對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%70%)25%30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見(jiàn)主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常 初發(fā)癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(s

8、tatic tremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作，節(jié)律46Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累靜止性震顫臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢(shì)性震顫臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺(jué)在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊

9、加所致臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌 強(qiáng) 直 須 與 錐 體 束 受 損 肌 張 力 增 高(spasticity)區(qū)別被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強(qiáng)直)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia) 因肌張力增高、姿勢(shì)反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)表情肌活動(dòng)少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動(dòng)作困難，

10、不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常 站-屈曲體姿行-步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎-平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常屈曲體姿臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) festination)輔助檢查血、CSF常規(guī)無(wú)異常，CT、MRI無(wú)特征所見(jiàn)高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF、尿HVA降低DNA印跡技術(shù)(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性P

11、D可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL -CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsPET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 存在下列至少2個(gè)主征：靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩齒輪樣肌強(qiáng)直姿勢(shì)反射障礙但至少包括前2項(xiàng)其中之一帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)引起繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無(wú)下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對(duì)稱，左旋多巴治療有效鑒別診斷- 1.

12、特發(fā)性震顫特征是姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無(wú)肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩1/3患者有家族史鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征： 出現(xiàn)早且迅速進(jìn)展的癡呆、幻覺(jué) 帕金森綜合征為主的錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙 可有肌陣攣 對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳 鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(2) 肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運(yùn)動(dòng)有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森

13、征(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診 鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征 (4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為： 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 紋狀體黑質(zhì)變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見(jiàn)兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及震顫不明顯左旋多巴療效差鑒別診斷-2.其

14、他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮治療目的緩解癥狀和生活殘疾避免、推遲或減輕藥物治療并發(fā)癥/不良反應(yīng)神經(jīng)保護(hù)性治療，減緩或阻斷神經(jīng)變性過(guò)程藥物治療PD仍以藥物治療為主疾病早期無(wú)須特殊治療，鼓勵(lì)患者多主動(dòng)運(yùn)動(dòng)若疾病影響患者日常生活和工作能力，則需藥物治療藥物治療原理：恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。包括抗膽堿能藥、多種改善DA遞質(zhì)功能藥物藥物治療只

15、能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，需終生服用帕金森病對(duì)癥治療：抗膽堿能藥物 震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：12mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺(jué)、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用藥物治療-多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorT

16、yrosine左旋多巴左旋多巴VMT司吉寧司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑 機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物-“金標(biāo)準(zhǔn)” 帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效 藥物： 左旋多巴+芐絲肼 = 美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴 = 帕金寧、息寧 帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑 治療原則從小劑量開始，緩慢遞增劑量。劑量應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者年齡、癥狀類型、嚴(yán)重程度、

17、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)承受能力等選擇藥物飯前或后1小時(shí)服用帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑 劑型 ： 普通劑型：美多芭控釋劑：HBS、息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快 左旋多巴和存活率流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期左旋多巴治療顯著延長(zhǎng)PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)帕金森病對(duì)癥治療：左旋多巴制劑 副作用： 消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺(jué)、焦慮、錯(cuò)亂 劑未現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等并發(fā)癥 您將如何選擇？ 早還是晚使用左旋多巴？延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質(zhì)量活動(dòng)能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應(yīng)

18、及療效減低左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥劑未現(xiàn)象劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象僵住現(xiàn)象2.01.37認(rèn)知功能障礙認(rèn)知功能障礙1.47藥物治療并發(fā)癥分類 運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) (Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)(Wearing-off)：療效減退 “開-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動(dòng)僵住(Freezing)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)發(fā)生機(jī)制時(shí)間時(shí)間 疾病晚期疾病晚期 時(shí)間時(shí)間 紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度 疾病早期疾病早期 紋狀體多巴胺濃度紋狀體多巴胺濃度 時(shí)間時(shí)間 增加服藥次數(shù)增加服藥次數(shù)藥物治療并發(fā)癥分類異動(dòng)癥 (Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全 (Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng) (Peak-dose dyskinesia)劑初和劑未期異動(dòng)癥 (Onset and