腎臟標(biāo)志物簡單臨床應(yīng)用

1、腎臟標(biāo)志物 我國腎臟病現(xiàn)狀 中國的腎臟病患者約有1. 5億，其中慢性腎病患者1.195億，雖然不同地區(qū)的患病率差異較大，總患病率約為10.8% 2013年中國糖尿病人數(shù)達(dá)9800萬，糖尿病發(fā)生率居世界第二，有約1/4的糖尿病患者會出現(xiàn)糖尿病腎病，約占總腎臟患者比例的16%； 慢性腎臟疾病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的公共健康衛(wèi)生問題。慢性腎臟疾病以其低知曉率、高發(fā)病率、高死亡率而被稱作是“沉默的殺手”。腎臟生理學(xué)血液： 水，礦物質(zhì)，電解質(zhì)腎臟：濾過 & 重吸收尿液排尿 膀胱腎臟生理學(xué)腎臟疾病慢性腎損傷：各種原因造成的慢性進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害，致使腎臟明顯萎縮，不能維持其基本功能，最終導(dǎo)致尿毒癥急性腎

2、損傷：突發(fā)(1-7d內(nèi))和持續(xù)(24h)的腎功能突然下降 腎功能評價(jià)和腎功能標(biāo)志物 臨床評價(jià)腎臟疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度，一般以腎功能為參考，腎功能一般以腎小球?yàn)V過率（GFR）反映 GFR: 在一定時(shí)間內(nèi)通過腎小球的血漿量，定義為在單位時(shí)間內(nèi)腎臟將若干容積血漿內(nèi)的物質(zhì)從體內(nèi)清除，其單位一般為ml/min，成人約為 125 ml/min GFR不能直接測定，必須借助某物質(zhì)的腎清除率來反映 外源性標(biāo)志物外源性標(biāo)志物: “: “金金標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)”，分子量小，分子量小，腎臟清除，腎小管不腎臟清除，腎小管不分泌和重吸收分泌和重吸收菊粉(inulin)操作較繁雜，需持續(xù)靜脈滴注和多次抽血，置導(dǎo)尿管；有時(shí)可引起發(fā)熱反

3、應(yīng)，故目前臨床上不能常規(guī)使用碘海醇(iohexol)非離子型水溶性造影劑，外周靜脈注射，特殊儀器設(shè)備（射線熒光光譜儀）51Cr-EDTA放射暴露99mTc-DTPA放射暴露內(nèi)源性標(biāo)志物：內(nèi)源性標(biāo)志物：理想內(nèi)源性標(biāo)志物： 穩(wěn)定生成率； 穩(wěn)定血濃度，不與蛋白結(jié)合； 腎小球自由濾過； 腎小管不分泌、不重吸收； 無腎外清除血清肌酐濃度(sCr)檢測簡便和費(fèi)用低廉；年齡、性別、體形、身高、肌肉量以及膳食結(jié)構(gòu)影響，腎小管分泌肌酐；GFR下降30%才顯著升高內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)無肌酐飲食3天，并限蛋白攝入量，避免劇烈運(yùn)動，使血中內(nèi)生肌酐濃度達(dá)到穩(wěn)定，留取24小時(shí)尿，腎小管分泌肌酐尿素(Urea)受疾病狀

4、況的影響較大，如充血性心衰、營養(yǎng)不良、進(jìn)食困難等，腎小管有明顯的被動重吸收mALbNGALCysC2-MG新型標(biāo)志物正在成為評價(jià)腎功能的新寵兒 1. 微量白蛋白 mAlb 白蛋白是一種血液中的正常蛋白質(zhì)，但在正常生理?xiàng)l件下基本上不能通過腎小球?yàn)V過屏障，而99%濾過的尿微量白蛋白又被近曲小管重吸收，尿液中僅出現(xiàn)極少量白蛋白 尿微量白蛋白尿表明腎臟異常滲漏蛋白質(zhì)，不僅反映腎小球?yàn)V過功能的損傷，而且也反映腎小管重吸收功能的損傷 尿微量白蛋白排出量增加時(shí)疾病早期的改變，對疾病的早期診斷，早期治療有重要的參考價(jià)值和臨床意義蛋白尿分級mAlb指尿中Alb排出量在20-200mg/L（或白蛋白排泄率20-2

5、00g/min ）范圍內(nèi)，即已超出正常上限（20mg/L）但尚未達(dá)臨床蛋白尿水平的中間階段。尿常規(guī)試條的蛋白定性通常為陰性或弱陽性。 尿微量白蛋白的臨床應(yīng)用糖尿病腎病、高血壓腎病等的早期腎臟受損的表征；微量白蛋白尿也是整個(gè)血管系統(tǒng)改變的征象，腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期指征；妊娠誘發(fā)高血壓腎損傷的監(jiān)測； 分期特征尿常規(guī)試條定性病情是否可逆正常白蛋白尿尿白蛋白排泄率正常（20g/min）陰是微量白蛋白尿癥初期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率增高（20-200g/min)，持續(xù)性微量白蛋白尿或有高濾過率，血壓上升陰是早期臨床糖尿病腎病臨床蛋白尿(尿白蛋白排泄率在半年內(nèi)3次測試中,有2次以上200g/min)

6、,高血壓陽陽否否晚期臨床糖尿病腎病進(jìn)行性蛋白尿，高血壓，腎小球?yàn)V過率減退（肌酐清除率降低）陽陽否否末期腎病尿毒癥，腎病綜合癥，需要透析或腎移植陽陽否否影響尿微量白蛋白升高的其他因素1.全身性或局部炎癥反應(yīng)如逆行尿路感染；2.尿微是急性胰腺炎并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)；3.服用對腎功能有影響的藥物：止痛藥2.中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL),又稱人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(lipocalin 2,Ln2)或噬鐵蛋白(siderocalin),是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員NGA

7、L生理狀態(tài)下是一種生長因子，主要參與了早期腎臟上皮的發(fā)生、生長。在正常組織包括腎臟，肺，胃及結(jié)腸的上皮組織中表達(dá)量較低 當(dāng)前診斷AKI的主要困擾 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在普通住院患者中AKI發(fā)病率為3%-5%，而ICU中更是高達(dá)30%-50%。 診斷AKI的有效方法主要集中在以血清肌酐（SCr）和尿量等為主的幾個(gè)診斷指標(biāo)上，這些指標(biāo)的診斷作用相對于AKI的發(fā)生較為滯后或特異性較低。 AKI早期診治是當(dāng)前相關(guān)科室所急待深入研究和重點(diǎn)解決的問題之一。 NGAL與急性腎損傷（AKI） NGAL升高較早期腎臟損傷的其他指標(biāo)如2-微球蛋白等出現(xiàn)得要更早（2h以內(nèi)可檢測出），是急性腎損傷早期診斷標(biāo)記物 NGA

8、L檢測AKI，其敏感性為90%，特異性為99.5%，而肌酐在AKI時(shí)上升可能需要1-3天的時(shí)間 NGAL 水平與腎臟損傷程度呈正相關(guān)，血和尿NGAL 可作為診斷AKI 的早期、敏感、特異性的早期生物學(xué)標(biāo)記物，并在一定程度上可以反映AKI 嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后血、尿NGAL水平與GFR呈獨(dú)立的、密切的負(fù)相關(guān)，可獨(dú)立于其他變量（包括GFR和年齡）預(yù)測CKD的進(jìn)展 NGAL 能確切反映CKD 患者腎臟損害的程度，同時(shí)也可作為CKD患者腎功能惡化的一個(gè)新的預(yù)測指標(biāo)尿NGAL水平可用于監(jiān)測不同腎臟疾病的狀況和治療反應(yīng)，并反映出這些疾病的腎小球?yàn)V過屏障、近端腎小管重吸收和遠(yuǎn)端腎單位的損害A A C C B

9、B NGAL與慢性腎臟?。–KD） NGAL的臨床應(yīng)用 急性腎損傷新的早期診斷標(biāo)志物 對慢性腎臟病、繼發(fā)性腎臟病具有診斷及預(yù)警意義 檢測腎臟病治療效果及病變程度評估 腫瘤性疾病中具有明確的組織特異性 與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)影響NGAL升高的其他因素腫瘤性疾?。?NGAL在腫瘤中有明確的組織特異性：其在乳腺癌、結(jié)腸腺癌、卵巢癌等腫瘤中表達(dá)上調(diào)；而在胸腺腫瘤、腎癌和前列腺癌則下降心腦血管疾?。?NGAL在動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)疾病如心肌梗死、急性動脈粥樣硬化性腦血管病中的表達(dá)均升高呼吸系統(tǒng)疾?。悍螝饽[患者，其血清及支氣管肺泡灌洗液中NGAL水平顯著升高妊娠期孕婦心腎綜合征：一種心臟和腎臟的病理生

10、理紊亂，即由一個(gè)器官的功能不全導(dǎo)致的另一個(gè)器官的功能不全膿毒血癥：受到炎癥反應(yīng)等因素影響 3.胱抑素C CysC胱抑素C（CystatinC，簡稱CysC）亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種由120個(gè)氨基酸組成，分子量為13kDa的低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。編碼Cys C的基因?qū)儆诠芗一颍茉谒械挠泻思?xì)胞內(nèi)以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，無組織特異性（包括腎、肝、胰、腸、胃、肺及胎盤等）。Cys C廣泛地存在于各種體液中，腦脊液中濃度最高，尿液中最低 代 謝 特 點(diǎn) 產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別及營養(yǎng)狀態(tài)的影響； 自由通過腎小球?yàn)V過，無腎小管分泌； 在近曲小管能全部被吸收； 吸收后被完全降解，

11、不再進(jìn)入血循環(huán)。 Cys-C的臨床應(yīng)用 腎臟病早期診斷； 腎移植患者監(jiān)測； 化療中腎功能監(jiān)測； 糖尿病腎病檢測； 高血壓患者早期腎損傷檢測； 兒童腎病的檢測; 肝硬化腎功能評估.n血CysC AUC=0.907, Scr AUC=0.862. n血清胱抑素C和血肌肝反映GFR的比較GFRGFR 血肌肝血肌肝血血cystatincystatin C C89-71ml/min 89-71ml/min 全部正常全部正常45%-70%45%-70%正常正常70-61ml/min 50%70-61ml/min 50%左右正常左右正常 90%90%以上異常以上異常61-51ml/min 24%61-51m

12、l/min 24%左右正常左右正常 100%100%異常異常4. 2-微球蛋白 （2-MG） 2 2微球蛋白（微球蛋白（ 2 2- -MG）是由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子球蛋白，分子質(zhì)量為11800，分子內(nèi)含一對二硫鍵，不含糖，廣泛存在于血漿、尿液、腦脊液、唾液以及初乳中，含量極微代 謝 特 點(diǎn) 正常人2微球蛋白的合成率及從細(xì)胞膜上的釋放量相當(dāng)恒定; 2微球蛋白可以從腎小球自由濾過，但近999 % 的2微球蛋白在近端腎小管又被重吸收，故正常情況下2微球蛋白的排出量保持穩(wěn)定水平 血/尿2MG的區(qū)別 血清2微球蛋白的升高可反映腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷是否增加的情況； 尿液中

13、排出2微球蛋白增高，則提示腎小管損害或?yàn)V過負(fù)荷增加血2-MG檢測的臨床作用 血2-MG用于估測腎功能疾病 腎小球?yàn)V過功能 高血壓和糖尿病腎功能受損 動態(tài)觀察、診斷早期腎移植排斥反應(yīng) 惡性腫瘤疾病的預(yù)后及治療效果評價(jià) 多發(fā)性骨髓瘤 淋巴細(xì)胞增殖性疾病 病毒感染指標(biāo) EB病毒 人巨細(xì)胞病毒 評估自身免疫性疾病的活動程度 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） CysC特異性高敏感性好GFRGFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，變化的內(nèi)源性標(biāo)志物， 產(chǎn)生恒定，腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一器官，血漿CysC含量恒定，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。研究表明CysC診斷異常GRF的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于血清肌酐等其它內(nèi)源性標(biāo)志。2-MG2-微球蛋白在體內(nèi)的產(chǎn)生率較為恒定，測定血2-微球蛋白能反映早期腎功能的變化，但其濃度易受炎