BNP與心力衰竭的相關(guān)介紹

1、BNP與心力衰竭的相關(guān)介紹 2013-12-05心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），簡稱心衰，是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負(fù)荷但由于心臟收縮功能障礙，導(dǎo)致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。是許多心血管病如急性心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜病、先天性心臟病的后期表現(xiàn)，其中尤以左心衰更為常見。 心衰的分類及特點(diǎn) 一一 左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀 二二 右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀 三三 全心衰竭：同時具有左右心衰表現(xiàn)，但以其中全心衰竭：同時具有左右心衰表現(xiàn)，但

2、以其中之一為主之一為主, ,左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕 四四 舒張型心力衰竭：舒張型心力衰竭： 心室舒張期主動松馳能力受損和心心室舒張期主動松馳能力受損和心肌僵硬度增加致左室舒張期充盈受損，左室舒張肌僵硬度增加致左室舒張期充盈受損，左室舒張 末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。常見于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或常見于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或原發(fā)性肥厚型心肌病原發(fā)性肥厚型心肌病 臨床特點(diǎn)：臨床特點(diǎn)： 1 1 心肌肥厚心肌肥厚 2 2 心腔大小正常心腔大小正常 3 3 左心室射血分?jǐn)?shù)正常左心室射血

3、分?jǐn)?shù)正常 4 4 左室舒張期充盈降低左室舒張期充盈降低 5 5 左室舒張末壓力增高（超聲左室舒張末壓力增高（超聲心動圖示心動圖示A A峰峰E E峰）峰）心衰的實(shí)驗(yàn)室檢查1.X線檢查 心影增大 肺淤血2.超聲心動圖 收縮功能，測射血分?jǐn)?shù)（EF值） 正常50%，運(yùn)動時至少增加5%。40%為收縮功能不全的標(biāo)準(zhǔn)。 舒張功能，測E/A比值 E峰為舒張?jiān)缙谛氖页溆?，A峰為心室舒張晚期心室充盈值，正常E/A比值不小于1.2，舒張功能不全時E峰下降，A峰增高，E/A比值降低，主要反應(yīng)舒張功能。3.放射性核素心血池顯像，核磁共振成像（MRI）檢查判斷心腔大小及心臟收縮 舒張功能。4心-肺吸氧運(yùn)動實(shí)驗(yàn) 測定患者

4、對運(yùn)動的耐受量，反應(yīng)心功能狀態(tài)。 5.定量BNP檢測。 1 1）BNPBNP是一個較可靠的是一個較可靠的CHFCHF診斷指標(biāo)，其升高程度和診斷指標(biāo)，其升高程度和CHFCHF嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查BNPBNP，BNPBNP陽性者，再作超聲和其他進(jìn)一步檢查。陽性者，再作超聲和其他進(jìn)一步檢查。 2 2）BNPBNP有很高的陰性預(yù)測價值，有很高的陰性預(yù)測價值，BNPBNP正?？膳懦乃サ恼？膳懦乃サ拇嬖?。存在。 3 3）在呼吸困難患者，）在呼吸困難患者，BNPBNP是一個將來發(fā)生是一個將來發(fā)生CHFCHF的較強(qiáng)的的較強(qiáng)的預(yù)示因子

5、。預(yù)示因子。 4 4）單純）單純BNPBNP診斷診斷CHFCHF的正確率的正確率83.483.4，如結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)，如結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷正確率可達(dá)室檢查，診斷正確率可達(dá)9090以上。以上。BNPBNP有極高的陰性預(yù)測價值（有極高的陰性預(yù)測價值（96%96%），根據(jù)），根據(jù)BNPBNP可排除可排除9696的非心衰患者。的非心衰患者。 CHFCHF時聯(lián)合測定時聯(lián)合測定CTNTCTNT和和BNPBNP，可判斷，可判斷CHFCHF的惡化程度。的惡化程度。 B B 型鈉尿肽型鈉尿肽(Brain natriuretic peptide , (Brain natriuretic peptide , BN

6、P ,BNP ,又稱腦鈉素又稱腦鈉素) )是繼心鈉素是繼心鈉素(ANP) (ANP) 后鈉后鈉尿肽系統(tǒng)的又一成員尿肽系統(tǒng)的又一成員, ,由于它首先是由日本由于它首先是由日本學(xué)者學(xué)者Sudoh Sudoh 等于等于1988 1988 年從豬腦分離出來的年從豬腦分離出來的因而得名因而得名 , ,而實(shí)際上它主要來源于而實(shí)際上它主要來源于心室心室。心室壓力、心室容量和心臟負(fù)荷是心室壓力、心室容量和心臟負(fù)荷是BNPBNP釋放釋放的主要刺激因素的主要刺激因素 BNP 是一個由是一個由32 個氨基酸殘基構(gòu)成的個氨基酸殘基構(gòu)成的多肽類神多肽類神經(jīng)激素經(jīng)激素,分子量為分子量為3500。其氨基端第。其氨基端第7

7、位和第位和第23 位氨基酸殘基位氨基酸殘基(均為半胱氨酸均為半胱氨酸) 通過二硫鍵形成一通過二硫鍵形成一個環(huán)型結(jié)構(gòu)個環(huán)型結(jié)構(gòu),此即為此即為BNP 的功能域。的功能域。BNP 通過此通過此構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合,在諸多生理過程中發(fā)揮在諸多生理過程中發(fā)揮作用。是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素作用。是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固醛固酮系的拮抗劑。酮系的拮抗劑。 鈉尿肽家族發(fā)現(xiàn)歷程 時間時間 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代年代 Gauer Gauer 發(fā)現(xiàn)右心房擴(kuò)張引起利尿及尿發(fā)現(xiàn)右心房擴(kuò)張引起利尿及尿 鈉排泄鈉排泄19811981年年 De bold De bold

8、 發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含 利鈉物質(zhì)利鈉物質(zhì) 19821982年年 Needleman and ForssmannNeedleman and Forssmann發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)了ANPANP 1988 1988年年 SudohSudoh等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)B B型鈉尿肽（型鈉尿肽（BNP)BNP) 1990 1990年年 SudohSudoh等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)C C型鈉尿肽（型鈉尿肽（CNP)CNP) 1991 1991年年 TakeiTakei等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽VNPVNP 1992-1999 1992-1999年年 Schweitz Schweitz 和和Sc

9、hirgerSchirger分別在蛇和人分別在蛇和人 體中發(fā)現(xiàn)體中發(fā)現(xiàn)DNPDNP研究表明，心臟不僅具有泵血功能，還是一個內(nèi)分泌腺。目前為止，已經(jīng)確認(rèn)有兩種多肽由心臟分泌通過心肌細(xì)胞拉伸進(jìn)入血液循環(huán)。它們分別是心房利鈉肽（ANP）和B-型利鈉肽（BNP）。ANP主要是由心房分泌，而BNP是由心室分泌的。兩種利鈉肽的生理生化功能相互依賴。它們是平衡機(jī)體水鈉代謝和維持血壓的主要調(diào)控因子。 的起源和應(yīng)激反應(yīng)Peptide Peptide 全稱全稱 主要起源主要起源 促使其生成的刺激促使其生成的刺激 ANP ANP 心房促尿鈉排泄縮氨酸心房促尿鈉排泄縮氨酸 心房心房 心房膨脹心房膨脹 BNP BBNP

10、 B型促尿鈉排泄縮氨酸型促尿鈉排泄縮氨酸 心室肌心室肌 心室膨脹心室膨脹 CNP CCNP C型促尿鈉排泄縮氨酸型促尿鈉排泄縮氨酸 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞壞死內(nèi)皮細(xì)胞壞死BNP的生理作用的生理作用u 抑制腎素血管緊張素醛固酮的分泌， 提高腎小球?yàn)V過率，利鈉、利尿u 舒張血管平滑肌、擴(kuò)張動靜脈 降低血壓、心臟前 負(fù)荷u 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣u 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放u 抑制纖溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用保護(hù)作用影響影響B(tài)NP的因素的因素生理因素生理因素1. 性別：女性突出2. 年齡：隨年齡增長而增長3. 種族

11、：美國黑人相對于白人有更大的差異性 4. 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 5. 活動：BNP濃度上升6. 藥物因素：受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等影響影響B(tài)NP的因素的因素病理因素病理因素心血管疾病心血管疾病 心力衰竭 心肌缺血 （心絞痛、ACS） 高血壓、左室肥厚 房顫 心臟瓣膜病 心臟淀粉樣變性 限制性心肌病 肥厚性心肌病 哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、OSAS 肺栓塞 腎功能不全 感染、敗血癥 貧血 蛛網(wǎng)膜下腔出血 肝硬化非心血管疾病非心血管疾病 人心肌細(xì)胞首先合成的是含108個氨基酸的B型鈉尿肽原proBNP（BNP前體）。在受到心肌細(xì)胞的刺激后（例如，心肌細(xì)胞拉伸），pro

12、BNP在蛋白酶作用下裂解為含76個氨基酸的N末端-B型鈉尿肽原（NT-proBNP）和32個氨基酸的C端多肽BNP。兩種多肽都釋放進(jìn)入血循環(huán)。 在心衰患者中，由于心容量超負(fù)荷、心壓升高會使血漿利鈉肽水平升高。由于BNP主要由心室分泌，因此在診斷心室功能障礙時，是個直接客觀的標(biāo)志物。BNP 和NT-proBNPPrepro- BNP(134 aa)Pro- BNP (108 aa)信號肽 (26 aa)BNP 77-108NT-proBNP 1-76無活性無活性有活性有活性 (32 aa)心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞血漿血漿裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N77108BNPNT-proBNPlNT-

13、 proBNP無生理活性血液半衰期較長(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對高BNP的1-10倍 BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶受腎功能影響小NT-proBNP的臨床意義 -心功能變化疾病的最佳指標(biāo)冠脈血栓形成猝死死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子高血壓，高脂血， 糖尿病，吸煙心肌梗死心律失常心肌喪失心室 重構(gòu)心室擴(kuò)大NT-BNP心力衰竭心血管的事件鏈：心血管的事件鏈：心力衰竭通常是心臟疾病發(fā)展的最后階段，。高血壓，以及高脂血癥、糖尿病和吸煙，均為心血管事件鏈上最初的危險因子，左

14、心室肥厚或粥樣硬化發(fā)展以后，患者通常發(fā)展成冠狀動脈疾病，以血栓形成和缺血為標(biāo)志，逐漸發(fā)展至心肌梗死。交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)鍵。心衰是指由于心臟功能障礙而產(chǎn)生的體征和癥狀的臨床綜合征；導(dǎo)致心力衰竭最常見的原因包括心肌或者心室功能障礙，瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。 除非進(jìn)行心臟移植，心力衰竭是無法治愈的。 因此，心衰的早期診斷及規(guī)范治療對逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，阻斷心血管病的發(fā)生與發(fā)展極為重要。 心力衰竭，尤其在心衰早期是很難確診的。心衰的典型癥狀，如呼吸急促、踝關(guān)節(jié)腫脹、疲勞等都不具有特異性，有些病情輕微的患者也沒有表現(xiàn)出典型癥狀，尤其是老年患者和肥胖患者，即使有這些癥狀也

15、很難解釋 因此，初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅依賴臨床標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)，診斷心力衰竭的假陽性率可高達(dá)50 %。 超聲心動作為目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)具有局限性：昂貴、費(fèi)時、需要專家判斷，而且不能適用于所有病人（肺氣腫和肥胖病人）因此，NT-proBNP（BNP）作為心臟應(yīng)激、損傷和負(fù)荷增加的標(biāo)志物，是目前唯一客觀可靠的生化標(biāo)志物。中國人群中從不同風(fēng)險的心血管疾病到心衰的病人數(shù)量，從高血壓等到無癥狀到有癥狀到最后階段的心衰，數(shù)目巨大。目前proBNP還是主要用于有癥狀的心衰病人、冠心病和心梗病人，由于其特性，對于早期無癥狀的病人也極具診斷價值，因此這些不同程度的病人都將是NT-proBNP的監(jiān)測對象。BNP與NYHA心

16、功能分級關(guān)系級別級別 NYHANYHA分級標(biāo)準(zhǔn)分級標(biāo)準(zhǔn) 血漿血漿BNPBNP濃度（濃度（pg/ml)pg/ml) 正常人正常人 80 80 心臟有病患但無明顯癥狀，無運(yùn)動限制心臟有病患但無明顯癥狀，無運(yùn)動限制 9595 勞累時有輕度癥狀，休息時無癥狀勞累時有輕度癥狀，休息時無癥狀 221221 勞累時有嚴(yán)重癥狀勞累時有嚴(yán)重癥狀 ，輕微勞動時有癥狀，輕微勞動時有癥狀， 456456 休息時無癥狀休息時無癥狀 休息時有癥狀休息時有癥狀 10061006 BNP的實(shí)驗(yàn)室檢測1. 床旁快速檢測類（POCT） 2. 免疫化學(xué)發(fā)光法 化學(xué)發(fā)光類產(chǎn)品一般選用兩株針對不同抗原表位的單克隆抗體，一株為捕獲抗體，

17、一株為檢測抗體。分別與BNP的C端區(qū)域和環(huán)狀結(jié)構(gòu)結(jié)合進(jìn)行測定。 目前BNP/NT-PROBNP的檢測普遍采用高通量的免疫發(fā)光或者免疫熒光法。 NT-PROBNP分析前注意事項(xiàng) 標(biāo)本采集：無需固定時間和體位，避免劇烈運(yùn)動，無日間生理學(xué)波動。 抽血前靜息10-15分鐘，標(biāo)本選擇，血清或者血漿。EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結(jié)果低10%-13%。 檢測方法原理檢測方法原理 原理包括一步免疫抗體夾心法和其后的熒光檢測（原理包括一步免疫抗體夾心法和其后的熒光檢測（ELFAELFA）。）。固相管（固相管（SPRSPR）即可作為固相載體，也可作為移液器。分析試劑預(yù)）即可作為固相載體，也可作為移液器。分

18、析試劑預(yù)配在試劑條中，可直接完成。配在試劑條中，可直接完成。分析步驟由儀器完成，樣品轉(zhuǎn)移至含有堿性磷酸酶標(biāo)志的抗分析步驟由儀器完成，樣品轉(zhuǎn)移至含有堿性磷酸酶標(biāo)志的抗NT-proBNP抗體（結(jié)合物）的微孔中。樣品和結(jié)合物混合在SPRSPR內(nèi)，內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)，使得抗原能夠與外反復(fù)循環(huán)，使得抗原能夠與SPRSPR內(nèi)壁上的免疫球蛋白及結(jié)合內(nèi)壁上的免疫球蛋白及結(jié)合物結(jié)合形成雙抗體結(jié)構(gòu)。物結(jié)合形成雙抗體結(jié)構(gòu)。 未結(jié)合的復(fù)合物通過洗滌清除。未結(jié)合的復(fù)合物通過洗滌清除。兩步檢測法相繼進(jìn)行，在每個步驟中底物（兩步檢測法相繼進(jìn)行，在每個步驟中底物（4-4-甲基甲基- -香豆素香豆素- -磷酸磷酸鹽）均在鹽）均在S

19、PRSPR內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)。結(jié)合酶催化底物水解成熒光產(chǎn)內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)。結(jié)合酶催化底物水解成熒光產(chǎn)物（物（4-4-甲基甲基- -傘形酮），傘形酮），VIDASVIDAS的光掃描儀在的光掃描儀在450nm450nm處自動測定處自動測定后者熒光強(qiáng)度。熒光強(qiáng)度與抗原濃度成正比。后者熒光強(qiáng)度。熒光強(qiáng)度與抗原濃度成正比。參考值 年齡75 75 62ng/L時,敏感性85%,特異性83%, 準(zhǔn)確性84% （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）BNP和心力衰竭的治療和心力衰竭的治療作用：作用： 擴(kuò)張動、靜脈、冠脈，降低心臟前后負(fù)荷， 增加心輸出量 增

20、加腎小球?yàn)V過率和濾過分?jǐn)?shù)，抑制RAAS系統(tǒng)， 促進(jìn)利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常2001年8月美國FDA批準(zhǔn)基因重組人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭BNP和心力衰竭的治療和心力衰竭的治療VMAC研究BNP&硝酸甘油硝酸甘油&安慰劑（隨機(jī)雙盲）結(jié)果結(jié)果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓7天或6個月的病死率、再住院率差異無顯著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287:1531-1540Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺多巴酚丁胺（隨機(jī)雙盲

21、）結(jié)果結(jié)果BNP組治療時間短，再住院率低，6個月時的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803BNP和短暫性心肌缺血和短暫性心肌缺血穩(wěn)定性心絞痛：穩(wěn)定性心絞痛： 心肌缺血短暫的左室功能不全心室壁壓力增高不穩(wěn)定心絞痛：不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān) 具有較高的基礎(chǔ)BNP水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴(yán)重性 以往研究發(fā)現(xiàn)以往研究發(fā)現(xiàn)BNP和短暫性心肌缺血和短暫性心肌缺血BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾?。?）高血壓、左室肥厚

22、）高血壓、左室肥厚 高血壓患者BNP升高 BNP升高與心肌肥厚程度、相對室壁厚度指數(shù) 相關(guān)，與高血壓程度無關(guān)（2）心臟瓣膜?。┬呐K瓣膜病 BNP與二狹、主狹 1. 與靜息射血分?jǐn)?shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負(fù)相關(guān)2. 與瓣膜阻力及室壁運(yùn)動指數(shù)呈正相關(guān)3. 預(yù)測生存率 BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾?。?）房顫）房顫 房顫與BNP升高有直接關(guān)系 孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高 BNP水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度 BNP預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險性 （4）肥厚性心肌病）肥厚性心肌病 無明確心衰的肥心病患者，血漿BNP水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān)BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾?。?）限制性心肌?。┫拗菩孕募〔?RCM)&縮窄性心包炎縮窄性心包炎(CP) 有相似臨床表現(xiàn)的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):1900-2BNP和其他心血管疾病和其他心血管疾病（7）心臟淀粉樣變性）心臟淀粉樣變性 BNP升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 BNP是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測因子 約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期