《治療藥物監(jiān)測》word版參考模板

1、治療藥物監(jiān)測14.1 概論14.2 藥物在體內(nèi)的基本過程14.3 藥物體內(nèi)過程與藥代動力學(xué)14.4 血藥濃度與藥物效應(yīng)14.5 藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用14.6 合理使用治療藥物監(jiān)測應(yīng)考慮的基本因素14.7 治療藥物監(jiān)測的臨床應(yīng)用14.8 治療藥物監(jiān)測常用標(biāo)本及預(yù)處理14.9 藥物濃度測定常用技術(shù)14.10需要測定藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測的主要藥物14.10.1 強(qiáng)心甙類14.10.2 抗癲癇藥14.10.3 治療情感性精神障礙藥14.10.4 茶堿14.10.5 抗心律失常藥14.10.6 氨基甙類抗生素14.10.7 環(huán)孢素A概 論 治療藥物監(jiān)測（TDM）是自本世紀(jì)60年代起，在臨床藥理學(xué)、

2、藥代動力學(xué)和臨床化學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代分析檢測技術(shù)，形成和發(fā)展的一門應(yīng)用性邊緣學(xué)科。其主要任務(wù)是通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會在體內(nèi)創(chuàng)造一新的生理、生化過程，而是通過調(diào)整疾病過程中失調(diào)的內(nèi)源性活性物質(zhì)量或生理生化過程，殺滅抑制病原體等，達(dá)到治療作用。顯然，藥物作用靶位濃度不足或過量，勢必導(dǎo)致藥物治療的無效或產(chǎn)生新的不良作用，甚可導(dǎo)致藥源性疾病的產(chǎn)生，乃至危及生命。因此，如何根據(jù)每個病人的具體情況，

3、制定有效而安全的個體化藥物治療方案，長期以來一直是困擾臨床醫(yī)生的一個難題。雖然試圖通過按體重、體表面積、不同年齡等方法，計算調(diào)整用藥劑量，但由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多，具體病人情況千差萬別，因此仍未能很好地解決這一問題。本世紀(jì)60年代末藥代動力學(xué)的發(fā)展成熟，使人們得以用簡練的數(shù)學(xué)公式表達(dá)藥物在體內(nèi)隨時間的量變規(guī)律。而60年代末和70年代初，相繼報告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系，形成了以血藥濃度為客觀依據(jù)，調(diào)整劑量指導(dǎo)臨床用藥的設(shè)想。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏度、特異性的檢測方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測得以進(jìn)行。另一方面，越來越多的藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也

4、相繼確定。以血藥濃度為客觀依據(jù)，運用藥代動力學(xué)理論指導(dǎo)制定合理用藥方案的優(yōu)越性，日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用，從而促進(jìn)了TDM的發(fā)展。目前，TDM在歐美等發(fā)達(dá)國家，已成為臨床化學(xué)實驗室的主要常規(guī)工作之一。國內(nèi)一些有條件的醫(yī)院也從80年代起，逐步開展了這一工作。近年來，世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料均顯示，因用藥不當(dāng)而致死者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當(dāng)死亡者中，大多是劑量不當(dāng)所致?？梢哉f隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高，在TDM的指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。另一方面，也應(yīng)看到TDM工作的開展，使歷來主要為診斷服務(wù)的

5、臨床化學(xué)實驗室工作，開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。一、藥物在體內(nèi)的基本過程（一）生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程包括吸收（血管內(nèi)給藥除外）、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四過程。在這些過程中都涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)器膜等生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運。從基本結(jié)構(gòu)上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質(zhì)的雙層流動態(tài)類脂質(zhì)分子構(gòu)成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對藥物的轉(zhuǎn)運方式根據(jù)是否耗能，分做主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運兩類。主動轉(zhuǎn)運 生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉(zhuǎn)運某些藥物。主動轉(zhuǎn)運的最大特點是可逆濃度差進(jìn)行，并在經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運的藥物間存在競爭性抑制。在藥物轉(zhuǎn)運上，主動轉(zhuǎn)運僅限于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性活

6、性物質(zhì)，或與內(nèi)源性物質(zhì)有極相近結(jié)構(gòu)的藥物。被動轉(zhuǎn)運 包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運。被動轉(zhuǎn)運包括擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散三種。由于不能耗能，被動轉(zhuǎn)運均不能逆濃度差進(jìn)行。除易化擴(kuò)散外，亦不存在競爭性抑制。擴(kuò)散：指穿過生物膜的雙層類脂質(zhì)分子進(jìn)行的藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運。影響藥物擴(kuò)散速度的因素除膜兩側(cè)的濃度差外，主要為藥物脂溶性高低。雖然藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)已決定了其脂溶性，但由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì)，在一定pH溶液中會發(fā)生不同程度的解離。由于對同一物質(zhì)而言，其解離態(tài)脂溶性總是低于分子態(tài)。因此，生理情況下膜兩側(cè)存在pH差異時（如細(xì)胞內(nèi)、外液間），必然在膜兩側(cè)產(chǎn)生以10的指數(shù)方次變化的解離

7、程度差異。從理論上講，只有分子態(tài)的藥物脂溶性高，才能以擴(kuò)散方式被動擴(kuò)散，因此膜兩側(cè)有無濃度差僅是指分子態(tài)藥物而言。當(dāng)膜兩側(cè)存在pH差異時，分子態(tài)被動擴(kuò)散平衡，膜兩側(cè)包括解離態(tài)的總藥物濃度卻可有較大不同。濾過：指通過小孔進(jìn)行的被動轉(zhuǎn)運。由于生物膜上的小孔直徑過小，只有少數(shù)分子量小于100的藥物如尿素、乙醇等，可以此方式進(jìn)行。但毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間呈疏松連結(jié)，存在8nm左右的間隙，除少數(shù)大分子蛋白藥物外，允許絕大多數(shù)藥物自由通過。因此，藥物通過毛細(xì)血管的吸收、分布，以及通過腎小球排泄時，濾過為主要的轉(zhuǎn)運方式。易化擴(kuò)散：借助膜上特異的載體但不耗能的被動轉(zhuǎn)運方式，此種方式在藥物轉(zhuǎn)運中極少見。（二）吸收吸

8、收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時，藥物主要通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，以濾過方式迅速進(jìn)入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響?？诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^胃、腸道粘膜以被動擴(kuò)散方式進(jìn)行。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少，可有部分被吸收，但由于吸收面積、血液供應(yīng)及停留時間等的巨大差異，包括弱酸性藥物在內(nèi)，口服藥物的主要吸收部位在小腸。影響口服藥物吸收的因素眾多，主要為藥物本身的脂溶性、分子大小等理化性質(zhì)、藥物制劑的崩解速度及溶解度、胃排空速度、腸蠕動等胃腸道功能狀態(tài)以及胃腸血流動力學(xué)狀況等。某些藥物口服后吸收過程

9、中，在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經(jīng)肝臟時，可有部分被胃腸粘膜，更主要是被肝細(xì)胞中酶代謝失活，從而使進(jìn)入體循環(huán)的量減少。這一現(xiàn)象稱“首過消除”（first pass elimination）或“第一關(guān)長效應(yīng)”。首過消除強(qiáng)的藥物，由于不同個體對同一藥物代謝能力存在較大差異，可對口服藥物吸收度（生物利用度）產(chǎn)生明顯影響。（三）分布分布（distribution）是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過程。必須指出，藥物在體內(nèi)的分布可達(dá)到動態(tài)平衡，但往往并不是均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞的藥物，才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)。而以被動轉(zhuǎn)運方式分布的

10、藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。藥物在體內(nèi)的分布主要受下列因素影響：藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質(zhì)。藥物與血漿蛋白的結(jié)合 絕大多數(shù)藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的Vander Waals引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結(jié)合，并按質(zhì)量作用定律處于動態(tài)平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結(jié)合，弱堿性藥和1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。由于蛋白質(zhì)的大分子性及兩性電解質(zhì)性，與血漿蛋白結(jié)合的藥物既不能以濾過方式，也不能以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)行跨血管轉(zhuǎn)運。只有游離的藥物才能進(jìn)行被動轉(zhuǎn)運分布，發(fā)揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合，可視做藥物在體內(nèi)的一種重要的暫時貯存形式及調(diào)節(jié)方式。藥物與血漿蛋白結(jié)

11、合可達(dá)飽和，此時再加大劑量將會導(dǎo)致游離藥物濃度不成比例的升高，甚至中毒。與血漿蛋白同一位點結(jié)合的藥物間存在競爭性抑制，使游離藥物濃度發(fā)生改變，這點在高血漿蛋白結(jié)合率藥物尤應(yīng)引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99，若同時服用競爭同一蛋白結(jié)合位點的消炎藥保泰松，即使僅使雙香豆泰血漿蛋白結(jié)合率降為98，但可發(fā)揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍，勢必造成自發(fā)性出血等毒性反應(yīng)。此外血漿蛋白濃度的變化，亦將影響藥物的血漿蛋白結(jié)合率?；谏鲜龇N種原因，理想的TDM應(yīng)直接測定血中游離部分的藥物濃度。特殊的膜屏障 血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間聯(lián)接緊密、孔隙小，并在其外包裹有一層神經(jīng)

12、膠質(zhì)細(xì)胞膜形成的脂質(zhì)膜屏障。只有高度脂溶性的藥物才能以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)入腦脊液、腦組織和房水。而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區(qū)別，因此，在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對胎兒影響的原因。生理性體液pH差異 生理情況下細(xì)胞外液pH約為7.4，細(xì)胞內(nèi)液為7.0，乳汁更低，約為6.7。由于前述pH對藥物解離的影響，弱酸性藥將主要分布在血液等細(xì)胞外液中，而弱堿性藥則在細(xì)胞內(nèi)液和乳汁中分布高。主動轉(zhuǎn)運或特殊親和力 少數(shù)藥物可被某些組織細(xì)胞主動攝取而形成濃集，如甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對碘的主動攝取，使甲狀腺中I-濃度比血漿高數(shù)十倍。另有少數(shù)藥物對某些組織、細(xì)胞成分具特殊親和力或形成難

13、解難離的共價結(jié)合，亦可產(chǎn)生藥物在這些部位的高分布。（四）生物轉(zhuǎn)化機(jī)體對藥物進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化、代謝稱生物轉(zhuǎn)化。不能簡單地將生物轉(zhuǎn)化視為藥理活性的滅活。事實上，有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡，才能發(fā)揮鎮(zhèn)咳止痛作用。但生物轉(zhuǎn)化總的結(jié)果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶）的催化下進(jìn)行，主要反應(yīng)類型、該酶系的組成及催化過程，都與肝細(xì)胞對內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化相同，請參閱本書第十章?，F(xiàn)已明確，至少有200余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。這些藥物較長期使用時，對自身及與其同時使用的其他藥物生物轉(zhuǎn)

14、化能力的影響，是TDM工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人，服用誘導(dǎo)劑鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩(wěn)態(tài)血藥濃度由28g/ml下降至14g/ml左右；而抑制劑氯霉素使用2天，可使降血糖藥甲磺丁脲穩(wěn)態(tài)血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性，當(dāng)體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過其最大代謝能力后，將會出現(xiàn)藥物消除動力學(xué)方式的轉(zhuǎn)化。（五）排泄排泄（excretion）是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄統(tǒng)稱為消除（elimination）。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛細(xì)血管壁小孔隙濾入原尿中，也有少數(shù)弱酸、弱堿藥

15、可在近曲小管上皮細(xì)胞，以主動轉(zhuǎn)運方式分泌入原尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動擴(kuò)散等方式被腎小管重吸收，此時尿液pH通過對藥物解離度的影響，明顯改變原尿液中藥物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱堿性藥物中毒時，可通過堿化或酸化尿液，促進(jìn)藥物排泄的原因。而代謝物因極性高，一般不會被重吸收。隨原尿逐漸濃縮，其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血中濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因，另一方面對用以治療泌尿道疾患的藥物，則有其利于發(fā)揮治療作用的意義。除經(jīng)腎臟排泄外，部分藥物及其經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物，可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指腸。進(jìn)入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外，亦有一些藥物

16、及其葡糖醛酸或硫酸酯代謝物經(jīng)腸道細(xì)菌水解后，可重新被腸道吸收，形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著，如強(qiáng)心藥洋地黃毒甙在體內(nèi)可有約20處于腸肝循環(huán)中。此外，揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄，而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥，可有相當(dāng)部分自偏酸性的乳汁中排泄，這點在給哺乳期婦女用藥時必須考慮到。二、藥物體內(nèi)過程與藥代動力學(xué)事實上，藥物從進(jìn)入人體內(nèi)起，即同時在吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的綜合影響下，隨著時間而動態(tài)變化著的。顯然，孤立地研究上述體內(nèi)過程中的某環(huán)節(jié)的變化，籠統(tǒng)地描述某一過程的快慢、強(qiáng)弱，均不能客觀全面地反映體內(nèi)藥物隨時間的量變及其規(guī)律。同樣，當(dāng)取樣測定某一體液中的藥物濃度，其結(jié)果

17、除代表取樣瞬間該體液中的藥物濃度外，既不能了解在此之前，亦不能預(yù)測在此之后的變化情況，實無多大價值。藥代動力學(xué)則是以必要的數(shù)學(xué)模型、參數(shù)和公式，定量表達(dá)某種體液中藥物或代謝物在前述體內(nèi)過程的綜合作用下，隨著時間的量變規(guī)律。此外，應(yīng)用藥代動力學(xué)理論，還可了解藥物的吸收、分布、消除的規(guī)律。如圖9-1所示，由于血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用，可將其視作藥物體內(nèi)過程的一面鏡子，因此，血液中的藥代動力學(xué)是最常采用的。在藥代動力學(xué)理論的指導(dǎo)下，就能夠根據(jù)血藥濃度測定的結(jié)果，客觀地推測藥物的體內(nèi)過程，判斷劑量是否得當(dāng)，并制定出調(diào)整方案。因此，可以說藥代動力學(xué)是TDM工作的必備重要基礎(chǔ)理論。三、

18、血藥濃度與藥物效應(yīng)無論是藥物的治療作用還是不良反應(yīng)，從本質(zhì)上說，都是通過藥物和靶位上的受體等大分子物質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生的。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律，因此，藥物效應(yīng)是否出現(xiàn)及其強(qiáng)弱，取決于靶位的藥物濃度。從這點上講，理想的TDM應(yīng)直接檢測靶器官或組織的藥物濃度。但大多數(shù)藥物都是作用于心、肝、腎、胃腸道、中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等，從這些部位以損傷性手段取樣，在現(xiàn)階段是困難且不能為病人所接受的。前已述及，血液中的藥物在藥物體內(nèi)過程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用藥外，到達(dá)上述臟器的藥物均是從血液分布而至。藥物在體內(nèi)達(dá)分布平衡時，雖然血液和靶位的藥物濃度往往并不相等，但對絕大多數(shù)藥物，特別是以

19、被動轉(zhuǎn)運方式分布的藥物，其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之，即藥物效應(yīng)與血藥濃度間存在著相關(guān)性。這一設(shè)想自60年代以來，已為眾多研究報告所肯定。根據(jù)血藥濃度與治療作用和毒性反應(yīng)間的關(guān)系，不少藥物治療血藥濃度范圍及中毒水平都已確定。這些工作為TDM的開展，尤其是血液濃度測定結(jié)果的解釋判斷，提供了參考依據(jù)。當(dāng)然，若其他易于獲取的體液藥物與血液或靶位藥物濃度間，也同樣存在恒定比值關(guān)系，亦可通過檢測這些體液中的藥物濃度進(jìn)行TDM。必須指出，上面提到的治療血藥濃度范圍和中毒水平，僅是得自群體資料的參考值，由于個體間靶器官、組織或細(xì)胞對藥物反應(yīng)性存在差異等原因，因此在解釋判斷TDM結(jié)果時，不

20、能僅拘泥于上述標(biāo)準(zhǔn)，必須結(jié)合病人的具體臨床表現(xiàn)及治療效果，作出結(jié)論。藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用藥代動力學(xué)簡稱藥動學(xué)，從廣義上講，泛指研究藥物的體內(nèi)過程即機(jī)體對藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程及其量變規(guī)律。狹義的藥動學(xué)則是指以數(shù)學(xué)模型和公式，研究體內(nèi)藥物隨時間的量變規(guī)律。本節(jié)主要介紹后者中與TDM有關(guān)的內(nèi)容。在TDM工作中，藥動學(xué)主要用于：建立監(jiān)測個體的體內(nèi)藥量或藥物濃度隨時間變化的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并求算出有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)；應(yīng)用上述動力學(xué)模型、表達(dá)式和藥動學(xué)參數(shù)，制定和調(diào)整個體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性和安全性。一、藥動學(xué)模型藥動學(xué)模型是為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)

21、學(xué)模型。常用的有房室模型和消除動力學(xué)模型。（一）房室模型房室（compartment）是由具有相近的藥物轉(zhuǎn)運速率的器官、組織組合而成。同一房室內(nèi)各部分的藥物處于動態(tài)平衡。房室僅是按藥物轉(zhuǎn)運動力學(xué)特征劃分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定結(jié)構(gòu)或成分。同一房室可由不同的器官、組織組成，而同一器官的不同結(jié)構(gòu)或組織，可能分屬不同的房室。此外，不同的藥物，其房室模型及組成均可不同。運用房室模型，可將機(jī)體視做由一或多個房室組成的系統(tǒng)，從而將復(fù)雜的分布過程模型化。若某藥在體內(nèi)各部位間均有較高及相近的轉(zhuǎn)運速率，可在體內(nèi)迅速達(dá)到分布平衡，則該藥屬單房室模型。屬于單房室模型的藥物，在體內(nèi)達(dá)分布平衡后，其血藥濃

22、度將只受吸收和消除的影響。而某藥在體內(nèi)不同部位間轉(zhuǎn)運速率存在較大差異的話，則將血液及其他血液供應(yīng)豐富、并具有較高轉(zhuǎn)運速率的部分，稱做中央室，而把其余部分劃歸周邊室，并可依次再分做第一周邊室、第二周邊室等，此即多室模型。根據(jù)劃分的房室數(shù)，相應(yīng)稱為二室模型、三室模型等。屬于多室模型的藥物，其首先在中央室范圍內(nèi)達(dá)分布平衡，然后再和周邊室間達(dá)到分布平衡，因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外，在室間未達(dá)分布平衡前，還受分布的影響。（二）消除動力學(xué)模型消除動力學(xué)（elimination kinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn式中C為藥物濃度，t為時間，k為

23、消除速率常數(shù)，n代表消除動力學(xué)級數(shù)。當(dāng)n1時即為一級消除動力學(xué)，n0時則為零級消除動力學(xué)。藥物消除動力學(xué)模型即指這兩種。一級消除動力學(xué) 一級消除動力學(xué)（first order elimination kinetics）的表達(dá)式為：dc/dtkC積分得CtC0e-kt由上指數(shù)方程可知，一級消除動力學(xué)的最主要特點是藥物濃度按恒定的比值減少，即恒比消除。有關(guān)一級消除動力學(xué)的其他性質(zhì)及特點，將在本節(jié)二、三中詳細(xì)討論。零級消除動力學(xué) 零級消除動力學(xué)（zero order elimination kinetics）時，由于n0，因此其微分表達(dá)式為：dc/dtk積分得CtC0kt由此可知，零級消除動力學(xué)的最

24、基本特點為藥物濃度按恒量衰減，即恒量消除。有關(guān)零級消除動力學(xué)的其它特點和性質(zhì)，將在本節(jié)四中討論。必須指出，并不是某藥固定按一級或零級動力學(xué)消除。任何藥物當(dāng)其在體內(nèi)量較少，未達(dá)到機(jī)體最大消除能力時（主要是未超出催化生物轉(zhuǎn)化的酶的飽和限時），都將按一級動力學(xué)方式消除；而當(dāng)其量超過機(jī)體最大消除能力時，將只能按最大消除能力這一恒量進(jìn)行消除，變?yōu)榱慵壪齽恿W(xué)方式，即出現(xiàn)消除動力學(xué)模型轉(zhuǎn)換。苯妥英鈉、阿司匹林、氨茶堿等常用藥，在治療血藥濃度范圍內(nèi)就存在這種消除動力學(xué)模型轉(zhuǎn)移，在TDM工作中尤應(yīng)注意。二、單室模型一級消除動力學(xué)（一）單劑靜脈注射模式圖及藥-時關(guān)系 單室模型的藥物可迅速在體內(nèi)達(dá)到分布平衡，故

25、可不考慮分布的影響。靜脈注射用藥時，藥物直接迅速進(jìn)入血液，因此也不受吸收的影響。此時體內(nèi)藥量將僅受包括生物轉(zhuǎn)化和排泄在內(nèi)的消除影響，可建立如下模式圖。x0為劑量，xt為t時體內(nèi)藥量，Ct表示t時的血藥濃度，V為表觀分布容積，k為消除速率常數(shù)。當(dāng)按一級動力學(xué)方式消除時，體內(nèi)藥量隨時間變化的微分方程為：dx/dtkX式積分得XX0e-kt式因體內(nèi)藥量不可能直接測定，故引入比例常數(shù)：表觀分布容積V，以便用血藥濃度表示，即VX/C，所以XVC。代入式可得CC0e-kt式式取對數(shù)得IgCIgC0kt/2.303式和式即為單室模型單劑靜脈注射給藥時的藥-時關(guān)系表達(dá)式。藥動學(xué)參數(shù)及計算藥-時關(guān)系表達(dá)式：從式

26、可看出，當(dāng)血藥濃度以對數(shù)表示時，與時間t的關(guān)系為簡單的直線關(guān)系。因此，在靜脈注射藥物后不同時間取血，測定血藥濃度。根據(jù)血藥濃度對數(shù)值及相應(yīng)時間，以圖解法或線性回歸法（最小二乘方法），即可求得如式的直線方程。IgCabt此直線方程與縱軸的截距aIgC0，故C0Ig-1a；而斜率bk/2.303，可計算出消除速率常數(shù)：k2.303b。消除速率常數(shù)：消除速率常數(shù)（elimination rate constant，k）表示單位時間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。如某藥的k0.2h-1，表示機(jī)體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20，此即一級消除動力學(xué)的恒比消除特點。此時雖然單位

27、時間消除的百分比不變，但隨著時間的推移，體內(nèi)藥量逐漸減少，單位時間內(nèi)消除的藥量也逐漸減少，而不是恒定不變的，消除速率常數(shù)是反映體內(nèi)藥物消除快慢的一個重要參數(shù)。必須指出，一個藥物的消除速率常數(shù)在不同的個體間存在差異，但對同一個體來說，若無明顯的影響藥物體內(nèi)過程的生理化、病理性變化，則是恒定的，并與該藥的劑型、給藥途徑、劑量（只要在一級動力學(xué)范圍內(nèi)）無關(guān)。半壽期：藥動學(xué)中的半壽期（half life，t1/2）通常是指血漿消除半壽期，即血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。根據(jù)這一定義，當(dāng)tt1/2時，C02C，代入式并整理可得t1/20.693/k式從式可看出，由于一級消除動力學(xué)時，k為一常數(shù)，半

28、壽期亦為一常數(shù)。半壽期恒定不變，是一級消除動力學(xué)的又一特征。和消除速率常數(shù)一樣，半壽期也是衡量藥物消除快慢的又一臨床常用參數(shù)，二者的關(guān)系如式所表達(dá)。在藥物的臨床藥動學(xué)參數(shù)資料中，常告知半壽期，只要知道半壽期，根據(jù)式即可求得消除速率常數(shù)k值。半壽期在指導(dǎo)用藥方案的制定中，有較大意義，將在后面討論。表現(xiàn)分布容積：如前所述，表觀分布容積（apparent volume of distribution，V）是為了用血藥濃度計算體內(nèi)藥量而引入的比例常數(shù)，表示假設(shè)體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。前已談到藥物在體內(nèi)分布可達(dá)動態(tài)平衡，但并非均勻一致，因此表觀分布容積僅是一理論容積，并不代表真實的解剖或

29、生理空間。但只要知道某藥的表觀分布容積V，應(yīng)用測定的血藥濃度，即可根據(jù)XtCtV，計算得實際工作中無法測定的任一時刻體內(nèi)的藥量，并可按上式計算出欲達(dá)某一血藥濃度C所需使用的劑量XCV。此外，表現(xiàn)分布容積還可用于評估藥物在體內(nèi)的分布特點。人的總體液量約0.6L/kg體重，若某藥的V遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.6L/kg體重，提示該藥主要分布于細(xì)胞內(nèi)，被某組織、臟器主動攝取或?qū)δ承┙M織成分有特殊親和力，致使包括血漿在內(nèi)的細(xì)胞外液中濃度低。大多數(shù)弱堿性藥由于細(xì)胞內(nèi)液比細(xì)胞外液偏酸而存在這一情況，如奎尼丁的表觀分布容積可超出2L/kg體重。反之，若某藥表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于0.6L/kg體重，則其主要分布于血漿等細(xì)胞外

30、液中。多數(shù)弱酸性藥便是如此，如水楊酸的表觀分布容積僅0.2L/kg體重。單室模型靜脈注射用藥時V的求算可采用外推法，即根據(jù)前面介紹的藥-時關(guān)系表達(dá)式求得t0時的C0值及注射劑量X0，按VX0/C0而計算出。其單位最常采用容積單位/kg體重。同前述藥動學(xué)參數(shù)一樣，V也是僅取決于藥物本身的理化性質(zhì)、體內(nèi)分布特點，而與該藥劑型、用藥方式、并在一級消除動力學(xué)范圍內(nèi)與劑量都無關(guān)。在所有藥動學(xué)參數(shù)中，V和k是兩個最基本的參數(shù)。清除率：藥物清除率（clearance，Cl）是指單位時間內(nèi)機(jī)體從血漿中消除某種藥物的總能力，其數(shù)值即等于該時間內(nèi)機(jī)體能將多少體積血漿中的該藥完全消除。與k和t1/2相同，Cl也是衡

31、量體內(nèi)藥物消除快慢的一個藥動學(xué)參數(shù)，但與k和t1/2不同，Cl以具體的解剖生理學(xué)概念來表示，可更直觀形象地反映機(jī)體對藥物的消除能力。由于藥物在體內(nèi)按血漿濃度分布的總體積為V，而k表示單位時間內(nèi)藥物被消除的分?jǐn)?shù)，故代表單位時間內(nèi)機(jī)體能消除多少體積血漿藥物的清除率可按ClVk計算，單位為體積單位/時間單位。曲線下面積：血藥濃度-時間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍面積即曲線下面積（area under the C-t curve，AUC），單位為濃度單位時間單位。由于任何藥物不論以何種劑型或途徑用藥，進(jìn)入體內(nèi)后，只要是同一種藥物分子，其消除均相同。因此AUC是評估進(jìn)入體內(nèi)藥量多少的一個客觀指標(biāo)。在后面

32、介紹的生物利用度的計算，以及近年建立的非模式消除動力學(xué)分析矩量法（statistical moment theory）中，均有重要意義。AUC的計算方法有稱重法、梯形法和積分法3種。其中稱重法為剪下曲線下紙片稱取重量，除以單位面積紙片的重量，即為該曲線的AUC。該法較不準(zhǔn)確，現(xiàn)已少用。下面介紹后兩種計算方法。1）梯形法：可將曲線下范圍分做若干個等高梯形，分別計算各個梯形面積累加而成。此法不論何種房室模型及何種途徑給藥均適用。但本法只能求算測定血藥濃度的時間范圍內(nèi)的AUC。2）積分法：當(dāng)藥-時曲線按足夠小的時間間隔dt劃分時，可視做若干個矩形，每個矩形的面積分別為Cdt，將其積分得。藥動學(xué)中積分

33、法求算的AUC，均表示曲線隨時間無限外延，直至體內(nèi)藥量完全消除時的面積。此外式僅適用于單室模型、一級消除動力學(xué)單劑靜脈注射給藥的情況。（二）恒速靜脈滴注恒速靜脈滴注用藥，是臨床特別是危重癥搶救中常用的方法。此時通過TDM工作，制定和調(diào)整滴注藥物速度，對確保搶救效果有重要意義。 模式圖和藥-時關(guān)系表達(dá)式 恒速靜脈滴注與單劑靜脈注射不同，此時藥物一方面以恒速的零級動力學(xué)方式進(jìn)入體內(nèi)，另一方面又以恒比的一級動力學(xué)方式從體內(nèi)消除。R0為滴注速度，R0X0/t0，X0為t0時間內(nèi)滴注入體內(nèi)的總藥量。余參數(shù)意義同圖9-2。此時體內(nèi)藥量隨時間變化的微分表達(dá)式為：dx/dtR0kX積分得XR0/k(l-e-k

34、t)式 或CR0/Vk(l-e-kt)式式、即為恒速靜脈滴注、單室模型一級消除動力學(xué)的體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時間變化的基本表達(dá)式。藥動學(xué)參數(shù)及計算穩(wěn)態(tài)血藥濃度：穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）指單位時間內(nèi)自體內(nèi)消除的藥量與進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等時的血藥濃度。此時，血藥濃度將維持在坪值或波動在一定范圍內(nèi)（多劑分次給藥時）。恒速靜脈滴注時，只要滴注速度R0能使體內(nèi)藥量保持在一級動力學(xué)消除范圍內(nèi)，則當(dāng)t時，式中e-kt0，式可寫作CssR0/（kV）式從式可看出，由于k、V都是常數(shù)，恒速滴注時，R0也不變，故此時血藥濃度亦為一常量，即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。并且從式還可看出，Css高低僅與R0成正比。這也是只要滴注速度得當(dāng)，

35、長期靜脈恒速滴注，血藥濃度不會無限上升產(chǎn)生毒性反應(yīng)的原因。此外，知道某藥的k、V值及達(dá)到治療作用所需的Css后，則可根據(jù)式計算出所需的滴注速度R0CsskV，需指出的是，當(dāng)恒速靜脈滴注藥物用于搶救心衰或休克病人時，隨著血流動力學(xué)的改善，病人的k及V均可改變，必須通過TDM及時調(diào)整滴注速度，以保持在所需的Css。若將時間用半壽期數(shù)n表示，即tnt1/20.693n/k，應(yīng)用前面學(xué)過的公式，可得到達(dá)穩(wěn)態(tài)前血藥濃度C與Css的關(guān)系：CCss1（1/2）n式從式可計算出恒速靜脈滴注經(jīng)過5個半壽期，血藥濃度可達(dá)Css的96.8，6個半壽期達(dá)98.4。因此，臨床上通常視恒速靜脈滴注經(jīng)過5-6個半壽期后，達(dá)

36、到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度。靜脈滴注的負(fù)荷劑量：從上可知，為達(dá)Css，至少需恒速靜脈滴注5-6個半壽期以上。而臨床搶救中常需迅速達(dá)到有效血藥濃度，此時可考慮使用負(fù)荷劑量法。負(fù)荷劑量（loading dose，D）是為了迅速或立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度而首先使用的增大劑量。靜脈滴注用藥時，有下面兩種負(fù)荷劑量法。1）先靜脈注射一負(fù)荷劑量，立即達(dá)Css，繼之以恒速滴注維持。根據(jù)前面所學(xué)知識可得DCssVR0/k。故根據(jù)治療濃度確定的所需Css和該藥的V，或為達(dá)所需Css計算出的恒速滴注速度R0和該藥的k，即可按上式求得所需D，靜脈推注后，立即改為R0速度恒速滴注，便可立即達(dá)到Css并維持之。2）先快速滴注t時間，迅速達(dá)

37、所需Css水平，再改為恒定的慢速滴注維持。此法較上法安全，尤適用于毒性大、治療濃度與中毒濃度接近的藥物。此時可根據(jù)下式（推導(dǎo)從略）計算出所需的負(fù)荷速度R0*：R0*R0/l-e-kt式式中R0為達(dá)所需Css計算出的恒定慢速滴注速度，t為計劃的負(fù)荷滴注時間。按R0滴注t時間后，血藥濃度即可迅速升至Css水平，調(diào)整滴注速度為R0，即可維持在Css水平。其它藥動學(xué)參數(shù)計算：若已知某藥其它方式用藥時的有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，前已述及也可用于恒速靜脈滴注。當(dāng)需通過恒速靜脈滴注計算藥動學(xué)參數(shù)，可使用終止滴定法。即在恒速靜脈滴注t時間后，停止滴注，以t時間為零時，測定隨后幾個不同的時點（t）的血藥濃度，同前靜脈注射

38、法求得直線方程。應(yīng)注意此式的t為開始滴注到停止滴注的時間。分別計算出各有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。（三）血管外單劑用藥模式圖和藥-時關(guān)系表達(dá)式 口服、肌肉或皮下注射用藥時，和前面討論的血管內(nèi)給藥不同。此時即存在藥物從用藥部位吸收進(jìn)入血液的過程，也存在藥物自體內(nèi)（血液）消除的影響。由于絕大多數(shù)藥物均是以被動轉(zhuǎn)運的方式吸收，故上述兩個過程都按一級動力學(xué)方式進(jìn)行。Xa：t時吸收部位藥量 Ka：吸收速率常數(shù)根據(jù)上述關(guān)系，可建立如下微分方程組：dxa/dt=-KaXa（吸收部位藥物衰減速率）dxa/dt=-KaXa-KX（血液等藥物分布室內(nèi)藥物衰減速率）若考慮口服時吸收不完全而引入吸收分?jǐn)?shù)F，即為單劑血管外用藥時，

39、血管濃度隨時間變化的基本表達(dá)式。藥動學(xué)參數(shù)及計算 通過血管外用藥計算藥動學(xué)參數(shù)多用殘數(shù)法。該法基本指導(dǎo)思想是，以血管外用藥能獲治作用的藥物，必然Kak，才有可能在體內(nèi)達(dá)到治療血藥濃度，因此，當(dāng)t足夠大時，首先e-kat0此時式可寫作：CAe-kt取對數(shù)得lgClgAkt/2.303也就是說單劑血管外用藥時，經(jīng)過一段時間后，其血藥濃度的變化可視做只受消除的影響，即進(jìn)入消除相。此時按前面介紹的單劑靜脈注射藥動學(xué)參數(shù)計算法，可求得A、k和消除t1/2。而在進(jìn)入消除相以前的時間內(nèi)，血藥濃度為吸收和消除兩因素共同作用的結(jié)果。若將式展開移項則得Ae-kt-C=Ae-kat,令Cr=Ae-kt-C,Cr為消

40、除相外推段某時點血藥濃度減去該時點實測濃度的殘數(shù)或差值（注意不是對數(shù)值相減）。則：Cr=Ae-kat，取對數(shù)得TgCrIgAkat/2.303 此即分布相藥-時關(guān)系的表達(dá)式，同理可求算得ka和吸收t1/2。在計算其它藥動學(xué)參數(shù)時，反映藥物被機(jī)體吸收利用程度的吸收分?jǐn)?shù)F，即生物利用度是必須首先先知道的。血管外注射用藥時，一般均視為F1。而現(xiàn)在多數(shù)口服藥在說明書中已告知F值，否則需根據(jù)某藥口服時AUC與該藥同劑量靜脈注射時的AUC相比計算出?？诜r的AUC可用前述梯形法求得。表觀分布容積：清除率：ClkV達(dá)峰時間（tp）：即血管外給藥時，達(dá)到最高濃度所需時間。由于在此時，血藥濃度變化速率dC/dt

41、0，故可推導(dǎo)出。峰濃度（Cmax）：將tp代入式可得。（四）多次用藥為保持或鞏固療效，臨床常需反復(fù)多次較長期用藥。此時體內(nèi)藥量或血藥濃度將出現(xiàn)如圖9-8所示的波動式上升，每次用藥間隔中出現(xiàn)從峰值向谷值的變化。若體內(nèi)藥量不超過一級消除動力學(xué)范圍，隨著用藥次數(shù)增多，血藥濃度逐漸升高，但最終將穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)波動，即進(jìn)入穩(wěn)態(tài)濃度（推導(dǎo)見后）。指導(dǎo)合理的多次用藥方案的制定和調(diào)整，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動在治療濃度范圍內(nèi)，是TDM在臨床治療學(xué)中最主要的任務(wù)。下面我們將介紹按恒定劑量、固定間隔時間多次用藥時與TDM有關(guān)的藥動學(xué)知識。需要指出的是，單劑用藥時的有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)仍適用于多劑給藥，并且是多劑用藥藥動學(xué)的

42、基礎(chǔ)。多劑量函數(shù) 當(dāng)按恒量固定間隔時間多次用藥，無論是靜脈注射，還是肌肉注射、口服等血管外用藥，均可推導(dǎo)得多劑量函數(shù)r（推導(dǎo)從略）。n：用藥次數(shù) Ki：有關(guān)速率常數(shù) 多劑量函數(shù)為多劑用藥時，用藥間隔時間和用藥次數(shù)n對體內(nèi)藥量或血藥濃度的影響的通用函數(shù)表達(dá)式。具體應(yīng)用時，只需將單劑用藥有關(guān)公式中含有速率常數(shù)的指數(shù)或?qū)?shù)項乘以多劑量函數(shù)r即可。但要注意：此時多劑量函數(shù)r中的ki均應(yīng)換成該項之k或ka；對數(shù)項時，多劑量函數(shù)r應(yīng)放在對數(shù)內(nèi)與有關(guān)速率常數(shù)相乘；相應(yīng)各公式中t應(yīng)為第n次用藥后的時間。如此根據(jù)式可得多劑靜脈注射用藥時，藥-時關(guān)系表達(dá)式為：同理根據(jù)式可得血管外多劑用藥的藥-時關(guān)系表達(dá)式為：恒速

43、靜脈滴注時0，仍用原式穩(wěn)態(tài)濃度和平均穩(wěn)態(tài)濃度 當(dāng)連續(xù)多次給藥后，n足夠大時，多劑量函數(shù)式中 ，則顯然此時的多劑量函數(shù)式為一常量，此即穩(wěn)態(tài)時的多劑量函數(shù)式。分別代入式或中可得：靜脈注射時：血管外給藥時：以上兩式中，由于僅時間t在每次用藥間隔中從0的范圍變化，血藥濃度都將進(jìn)入在每次用藥間隔中，恒定在一定范圍內(nèi)波動的穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。越大，波動范圍越大。式、則分別為靜脈注射、血管外用藥時，穩(wěn)態(tài)濃度在每次用藥間隔中隨時間變化的表達(dá)式。實際工作中，當(dāng)n6t1/2時，血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的98.4。故在連續(xù)多劑用藥時，一般認(rèn)為經(jīng)過6個半壽期以上，即可視做已達(dá)穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。此外，無論達(dá)穩(wěn)態(tài)否，如果變換劑量，必須再經(jīng)過6

44、個半壽期以上始能進(jìn)入新的穩(wěn)態(tài)。靜脈注射時，每次間隔中波動的峰值總是在每次注射完的瞬間（t0），而谷值則在下次注射前（t）出現(xiàn)，分別代入式可得靜脈注射多劑用藥時血管外給藥時，每次間隔中，谷濃度也將在下次給藥前。但由于存在吸收，峰濃度將在達(dá)峰時間（tp）出現(xiàn)。將穩(wěn)態(tài)時多劑量函數(shù)代入前述單劑用藥tp，求算公式得：分別以上述tp或t代入式，并且因ka較大，令e-ka0,可推得血管外給藥的在TDM工作中，運用式-(22)式，選定間隔時間（），計算劑量，或選定劑量計算，使（Css）max最小中毒濃度，而（Css）min最小有效濃度，是十分有用且經(jīng)常性的工作。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為穩(wěn)態(tài)時，兩劑用藥間藥-時曲線下

45、面積（AUC）除以間隔時間的商值。必須注意，不是（Css）max和（Css）min的算術(shù)或幾何平均值。根據(jù)穩(wěn)態(tài)濃度的定義可知，此時兩劑間AUC就為該劑量單劑給藥時的AUC0。根據(jù)前面學(xué)過的公式，可得靜脈注射：血管外用藥：在TDM工作中，對給藥間隔不是遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于半壽期，即穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動范圍不是太大，且有效血藥濃度范圍上限與最小中毒濃度有一定差距的藥物，以有效血藥濃度范圍中值或略低定為，按上式公式制定或調(diào)整用藥方案，是一簡便并且為臨床所能接受的方法。負(fù)荷劑量 上面討論中談到，多劑用藥時，無論間隔時間長短，都需經(jīng)過6個以上半壽期才可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。對t1/2較長或急需迅速發(fā)揮療效的藥物，往往需要使用

46、負(fù)荷劑量（X0*）。多劑用藥時欲使第一次用藥后即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，負(fù)荷劑量可按下面公式計算（推導(dǎo)從略）。靜脈注射血管外用藥式中X0為擬使用的固定劑量。若吸收較快，即ka大，e-ka0,(24)式也可寫做上述各式中1/（1e-k）即前述穩(wěn)態(tài)時的多劑函數(shù)式，亦稱蓄積指數(shù)（accumulation index），代表穩(wěn)態(tài)時血藥濃度峰值或谷值與首劑用藥時峰值或谷值之比。蓄積指數(shù)實際上反映了達(dá)穩(wěn)態(tài)后，每次給藥間隔中任一時點血藥濃度為首劑用藥后同一時點血藥濃度的倍數(shù)。如t1/2時，蓄積指數(shù)為2，X0*2X0。實際工作中，根據(jù)所需穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平確定的X0及，按上述公式計算出負(fù)荷劑量X0*首劑使用后，再按X0及

47、，恒量固定間隔用藥，可在負(fù)荷劑量使用后即達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度并維持之，獲得迅速而穩(wěn)定的療效。三、二室模型一級消除動力學(xué)多室模型和前面討論的單室模型不同，此時存在著由包括血液在內(nèi)的中央室向周邊室分布達(dá)到平衡的過程，影響血藥濃度的因素更為復(fù)雜，下面以單劑靜脈注射為例，簡介有關(guān)藥動學(xué)知識。（一）模式圖和藥-時關(guān)系靜脈注射時，不存在吸收過程，中央室中的藥量或血藥濃度受中央室與周邊室間雙向分布，以及自中央室消除的影響。xc中央室藥量xp周邊室藥量vc中央室分布容積vp周邊室分布容積k10中央室向周邊室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)k21周邊室向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)中央室藥量變化的速率微分方程為：dkc/dt=k21xp-k21xc-

48、k10xc對上式積分并引入中央室分布容積Vc，可得中央室（血）藥物濃度隨時間變化的基本表達(dá)式：CAeBe-t式(25)式中為分布速率常數(shù)，為消除速率常數(shù)，A、B為經(jīng)驗常數(shù)。四者都是由模式參數(shù)k10、k12、k21組成的混雜參數(shù)（hybrid parameters）。存在：k21k10k10k12k21（二）藥動學(xué)參數(shù)計算二室模型靜脈注射藥動學(xué)參數(shù)的求算，類似于單室模型血管外用藥，仍采用殘數(shù)法。即因為,當(dāng)t充分大時，Ae-t0，則式(25)變?yōu)镃Be-t此即消除相藥-時關(guān)系表達(dá)式。按前述方法可求得B、和消除半壽期t1/2。將式(25)移項可得：CBe-tAe-t令CrCBe-t，Cr即為消除相以

49、前某時點實測血藥濃度減去消除相該點外推濃度的殘數(shù)。代入上式可得分布相藥-時關(guān)系表達(dá)式CrAe-t同樣可求得A、和分布半壽期t1/2（圖9-10）。再根據(jù)下列公式，可求得各有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。中央室表觀分布容積：VcX0/（AB）周邊室向中央室的轉(zhuǎn)運速率常數(shù)：自中央室消除的速率常數(shù)：k10/k21中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的速率常數(shù)：k12（）（k10k21）曲線下面積：AUC0A/+B/（積分外推法）周邊室表觀分布容積：VpVck12/k21總表觀分布容積：表示體內(nèi)藥量按消除相血藥濃度分布的容積穩(wěn)態(tài)表觀分布容積：VssVcVp消除率：Clk10VcV血管外用藥時，由于存在吸收因素，求算藥動學(xué)參數(shù)的基本方法

50、仍為殘數(shù)法，但此時需進(jìn)行兩次殘數(shù)處理。有關(guān)二室模型血管外用藥及二室以上多室模型的藥動學(xué)，在TDM的實際工作中很少應(yīng)用，可參閱有關(guān)藥動學(xué)專著。四、非線性動力學(xué)在消除動力學(xué)模型中已介紹，當(dāng)體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過機(jī)體最大消除能力時，將為恒量消除的零級動力學(xué)，而藥量（血藥濃度）降至最大消除能力以下，將轉(zhuǎn)化為恒比消除的一級動力學(xué)（圖9-11）。這種存在動力學(xué)轉(zhuǎn)換的情況下，藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，故稱非線性動力學(xué)（nonlinear pharmacokinetics）消除。若某藥使用的劑量能使其在體內(nèi)的消除由一級動力學(xué)轉(zhuǎn)為零級，繼續(xù)使用該劑量，血藥濃度將會出現(xiàn)持續(xù)上升，而不能達(dá)到穩(wěn)態(tài)

51、濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現(xiàn)這種情況，是十分危險的。在需進(jìn)行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。造成這種藥動學(xué)方式轉(zhuǎn)化的原因，主要是體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過了機(jī)體生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，即出現(xiàn)了飽和代謝，故亦常用描述酶促反應(yīng)動力學(xué)的米氏方程表達(dá)非線性動力學(xué)消除的速率,式中Vm為最大消除速率，Km為米氏常數(shù)，相當(dāng)于恰可產(chǎn)生Vm/2時的藥物濃度。當(dāng)CKm時，式(26)可變?yōu)閐c/dt=VmKm, 令0k=Vmdc/kmdt,則dc/dt=-kC此即前面已介紹的典型一級消除動力學(xué)微分表達(dá)式。而當(dāng)CKm時，式(26)可寫作dC/dt=-Vm上式為典型的零級消除動力

52、學(xué)微分表達(dá)式。由式(26)可推導(dǎo)得非線性動力學(xué)消除時的有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)計算公式：從上述各式中可看出，非線性消除動力學(xué)藥物的多數(shù)參數(shù)均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數(shù)。在非線性動力學(xué)消除的藥物TDM工作中，Vm和Km是兩個十分有用的基本常數(shù)。必須注意的是，在藥物體內(nèi)過程中，生物轉(zhuǎn)化能力影響因素多，個體差異尤為顯著，因此Vm和Km個體差異大。在應(yīng)用這兩個參數(shù)的群體均值制定的劑量方案，往往不能達(dá)到預(yù)期效果。對于需長期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個體的Vm和Km值實屬必要。不同時點取血測定血藥濃度，依次求得相鄰時點血藥濃度及時間差值C和t。將式(26)中的dC/dt視做C/t，即消除速率

53、V，而以相應(yīng)兩時點血藥濃度均值C作為產(chǎn)生相應(yīng)速率改變的濃度，分別代入式(26)，并取倒數(shù)整理得：式(27)為1/V隨1/C變化的直線方程。該直線與縱軸交點為1/Vm，斜率為Vm/Km，故可分別求出Vm和Km。根據(jù)非線性動力學(xué)消除的特點，多劑用藥時，只有當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率R（量/d）恰與藥物自體內(nèi)的消除速率相等時，才有可能達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度Css。借用式(26)可得RVmCm/Km+Cm 式(28)由此可得CssKmR/Vm-R式(29)由上兩式可計算出非線性動力學(xué)消除的藥物，欲達(dá)某穩(wěn)態(tài)濃度所需的用藥速率（每日用藥量），或按某速率用藥時所能達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度，在這類藥物的TDM工作中極為有用。從式(28)

54、、(29)中也可看出，Vm和Km是必須首先求算出的基礎(chǔ)。合理使用治療藥物監(jiān)測應(yīng)考慮的基本因素從理論上講，通過TDM工作測定血藥濃度，并應(yīng)用前述藥動學(xué)理論制定、調(diào)整劑量，對任何治療藥物都適用。但在實際工作中，某些藥物如青霉素G、多數(shù)維生素等，由于本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)；另一些藥物的治療作用本身所致的生理、生化實驗室指標(biāo)的改變，就是可靠的用藥劑量判斷指征，如用抗凝血藥肝素、雙香豆素類時，對出、凝血功能的檢測；此外，也出于經(jīng)濟(jì)上的考慮，并非所有治療藥物均要進(jìn)行TDM。一般認(rèn)為，對存在下列藥效學(xué)、藥動學(xué)或其他原因，并且其治療作用、毒性反應(yīng)呈血藥濃度依賴性，而治療血藥濃度范圍和中毒水平已確

55、定的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行TDM。一、藥效學(xué)原因安全范圍狹窄，治療指數(shù)低 一些藥物的治療濃度范圍和最小中毒濃度十分接近，甚可重疊，極易中毒。只有根據(jù)TDM檢測的血藥濃度調(diào)整劑量，才能獲得安全而有效的治療效果。強(qiáng)心甙、大多數(shù)抗心律失常藥、抗躁狂癥藥鋰鹽等，都存在這種情況。如普魯卡因胺的有效血藥濃度范圍為4-10g/ml，一般超過10g/ml即可出現(xiàn)低血壓及多種嚴(yán)重心律紊亂等毒性反應(yīng)。以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥 此類用藥的目的不是治療已存在的疾病，而是鞏固療效或控制發(fā)作、復(fù)發(fā)，因此大多需長達(dá)數(shù)月或數(shù)年的長期用藥。如苯妥英鈉控制癲癇大發(fā)作，環(huán)孢素用于器官移植術(shù)后抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生。此時，除非病癥重新

56、出現(xiàn)或毒性反應(yīng)發(fā)生，很難以臨床療效判斷劑量是否得當(dāng)。只有通過TDM將血藥濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，以保證長期用藥的有效性和安全性。不同治療目的需不同血藥濃度 某些藥物隨治療目的不同，所需有效血藥濃度將發(fā)生改變。如用地高辛治療心房撲動或心房纖維性顫動時，大多數(shù)病人需血藥濃度達(dá)2ng/ml左右或更高，而不會出現(xiàn)毒性反應(yīng)；但同樣的血藥濃度在治療慢性充血性心力衰竭時，不少患者將發(fā)生嚴(yán)重的心律紊亂等毒性反應(yīng)。顯然在這種情況下，借助TDM準(zhǔn)確控制藥物在治療目的所需血藥濃度范圍，是十分必要的。藥物過量中毒 多數(shù)藥物過量中毒，依其特殊的毒性反應(yīng)表現(xiàn)作出診斷不難。但對少數(shù)藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)和該藥用以治療的病癥難以區(qū)分時，必須依賴于血藥濃度檢測幫助確診。如苯妥英鈉治療癲癇，本身過量中毒時亦可致微搐；強(qiáng)心甙可用于治療心衰和某些心律失常，但其中毒也可表現(xiàn)為心衰加重、出現(xiàn)