創(chuàng) 傷 性 凝 血 病

1、創(chuàng)創(chuàng) 傷傷 性性 凝凝 血血 病?。–oagulopathy of Trauma）創(chuàng)傷 全球每年死于創(chuàng)傷的患者超過(guò)全球每年死于創(chuàng)傷的患者超過(guò)500500萬(wàn)人。萬(wàn)人。 死亡的主要原因之一，創(chuàng)傷后出血。死亡的主要原因之一，創(chuàng)傷后出血。 1/31/3的創(chuàng)傷出血伴凝血病，加速創(chuàng)傷出血死的創(chuàng)傷出血伴凝血病，加速創(chuàng)傷出血死亡。亡。創(chuàng)傷 40%的創(chuàng)傷病人死于無(wú)法控制的出血的創(chuàng)傷病人死于無(wú)法控制的出血出血是創(chuàng)傷患者死亡的一個(gè)主要原因* Sauaia A et al. J Trauma 1995;38:185-93N=289* Patients dying in hospital within 48 hours

2、多器官功能衰竭多器官功能衰竭 7%其他其他4%出血出血39% 嚴(yán)重創(chuàng)傷后發(fā)生的凝血功能障礙。嚴(yán)重創(chuàng)傷后發(fā)生的凝血功能障礙。 創(chuàng)傷性凝血病創(chuàng)傷性凝血病: 內(nèi)容：內(nèi)容： 什么是創(chuàng)傷性凝血病什么是創(chuàng)傷性凝血病 創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病機(jī)制 創(chuàng)傷性凝血病是不是創(chuàng)傷性凝血病是不是DIC 創(chuàng)傷性凝血病診斷 創(chuàng)傷性凝血病防治策略創(chuàng)傷性凝血病防治策略創(chuàng)傷性凝血病創(chuàng)傷性凝血病定義定義： 創(chuàng)傷創(chuàng)傷性凝血病是由于嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致組織損傷，性凝血病是由于嚴(yán)重創(chuàng)傷導(dǎo)致組織損傷，引起機(jī)體出現(xiàn)以凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床引起機(jī)體出現(xiàn)以凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床病癥，是一種多元性的凝血障礙性疾病，亦稱(chēng)為病癥，是一

3、種多元性的凝血障礙性疾病，亦稱(chēng)為“非外科性出血非外科性出血”或或“微血管出血微血管出血”急性創(chuàng)傷性急性創(chuàng)傷性凝血病凝血病 Acute Acute Traumatic Traumatic coagulopathycoagulopathy創(chuàng)傷創(chuàng)傷早期凝血病早期凝血病 Early Early coagulopathy of Traumacoagulopathy of Trauma創(chuàng)傷創(chuàng)傷休克急性凝血病休克急性凝血病 Acute Acute coagulopathy of Trauma-shockcoagulopathy of Trauma-shock創(chuàng)傷相關(guān)凝血病創(chuàng)傷相關(guān)凝血病 Trauma-ind

4、uced Trauma-induced coagulopathycoagulopathy 創(chuàng)傷性凝血病在創(chuàng)傷早期即可發(fā)生。創(chuàng)傷性凝血病在創(chuàng)傷早期即可發(fā)生。 導(dǎo)致出血量增多導(dǎo)致出血量增多, 休克加重惡化。休克加重惡化。 組織低灌注時(shí)間延長(zhǎng)組織低灌注時(shí)間延長(zhǎng),增加死亡率和臟器功增加死亡率和臟器功能不全的發(fā)生率。能不全的發(fā)生率。發(fā)病機(jī)制休克血液稀釋酸中毒低體溫炎癥反應(yīng)組織損傷 創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制1組織損傷組織損傷 組織損傷是創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生的組織損傷是創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生的基礎(chǔ)基礎(chǔ), ,創(chuàng)傷創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生與創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生與創(chuàng)傷程度明顯程度明顯相關(guān)相關(guān)創(chuàng)傷

5、創(chuàng)傷的直接暴力、休克、炎癥反應(yīng)、自由基等都可以引起內(nèi)皮細(xì)胞的直接暴力、休克、炎癥反應(yīng)、自由基等都可以引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原蛋白和組織因子暴露下膠原蛋白和組織因子暴露，通過(guò)與，通過(guò)與vWFvWF、血小板及、血小板及因子結(jié)合，激活凝血進(jìn)程因子結(jié)合，激活凝血進(jìn)程。受損的內(nèi)皮細(xì)胞受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放釋放組織型纖溶酶原激活物組織型纖溶酶原激活物t-PAt-PA增加，而增加，而PAI-1PAI-1減減少，纖溶酶激活，使機(jī)體的纖溶活性增強(qiáng)少，纖溶酶激活，使機(jī)體的纖溶活性增強(qiáng)。在凝血因子減少或功能受損時(shí)，纖溶活性增強(qiáng)進(jìn)一步在凝血因子減少或功能受損時(shí)，纖溶活性增強(qiáng)進(jìn)一步導(dǎo)致血導(dǎo)致血凝塊形凝塊形成減

6、少或不穩(wěn)定，從而增加出血量和加重凝血病成減少或不穩(wěn)定，從而增加出血量和加重凝血病。創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生率創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生率J Trauma ,2003,55(1):39-44.ISS(Injury severity score) 休克是誘發(fā)創(chuàng)傷早期凝血病的關(guān)鍵因素。休克是誘發(fā)創(chuàng)傷早期凝血病的關(guān)鍵因素。 組織低灌注：組織低灌注： 內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮細(xì)胞釋放血栓調(diào)節(jié)蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白增加，結(jié)合凝血增加，結(jié)合凝血酶并抑制其功能，酶并抑制其功能， 激活激活蛋白蛋白C C而抑制而抑制、因子的功能，使機(jī)體因子的功能，使機(jī)體抗凝活性增加。抗凝活性增加。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制2休克休克 創(chuàng)傷失血?jiǎng)?chuàng)傷失血可以直接丟失凝

7、血因子，體液從細(xì)胞內(nèi)和組織可以直接丟失凝血因子，體液從細(xì)胞內(nèi)和組織間隙向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移、后續(xù)的間隙向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移、后續(xù)的大量液體復(fù)蘇大量液體復(fù)蘇和和輸注庫(kù)存血輸注庫(kù)存血導(dǎo)致凝血因子稀釋導(dǎo)致凝血因子稀釋。 研究證實(shí)，傷員在接受明顯的液體復(fù)蘇之前表現(xiàn)出凝血研究證實(shí)，傷員在接受明顯的液體復(fù)蘇之前表現(xiàn)出凝血病，提示在創(chuàng)傷早期血液稀釋可能并不是凝血病的主要病，提示在創(chuàng)傷早期血液稀釋可能并不是凝血病的主要原因。原因。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制3血液稀釋血液稀釋 低體溫是指人體溫度低體溫是指人體溫度25 Jurkovich GJ et al. Hypothermia in trauma victims: Anominous

8、 predictor of survival. J Trauma 1987;27:1019 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制5酸中毒酸中毒 代謝性酸中毒在創(chuàng)傷患者中很常見(jiàn)n組織低灌注n大量高氯的液體復(fù)蘇 抑制各種凝血因子的活性，也促進(jìn)纖維蛋白原的降解。 當(dāng)PH從7.4降到7.0時(shí)，F(xiàn)的活性可降低90%，/組織因子復(fù)合物活性降低55%，F(xiàn)a/F觸發(fā)的凝血酶原激活率降低70%。 - 代謝性酸中毒所致凝血功能障礙代謝性酸中毒所致凝血功能障礙的機(jī)制的機(jī)制 確切確切機(jī)制尚不十分機(jī)制尚不十分清楚。清楚。 可能可能的原因：的原因： 1 1. . 凝血因子復(fù)合物的活性依賴(lài)于它們與活化的血小板凝血因子復(fù)合物的活性依賴(lài)于它們與活

9、化的血小板表面磷脂暴露的負(fù)電荷的相互作用，這種作用受到不斷增表面磷脂暴露的負(fù)電荷的相互作用，這種作用受到不斷增加的氫離子濃度的影響。加的氫離子濃度的影響。 2 2. . 酸中毒可以抑制凝血酶的酸中毒可以抑制凝血酶的生成，低溫時(shí)更明顯。生成，低溫時(shí)更明顯。 雖然雖然可以通過(guò)使用各種緩沖劑糾正酸中毒，但并不能單可以通過(guò)使用各種緩沖劑糾正酸中毒，但并不能單純地治療凝血病，提示酸中毒與凝血病之間還有著更復(fù)雜純地治療凝血病，提示酸中毒與凝血病之間還有著更復(fù)雜的聯(lián)系。的聯(lián)系。 21特點(diǎn)表現(xiàn)自發(fā)性多發(fā)性皮膚黏膜傷口出血穿刺點(diǎn)出血或瘀斑內(nèi)臟出血顱內(nèi)出血出血傾向創(chuàng)傷性凝血病的臨床表現(xiàn)創(chuàng)傷性凝血病是創(chuàng)傷性凝血病是

10、DIC嗎？嗎？ DICDIC 關(guān)鍵環(huán)節(jié)：凝血酶大量生成關(guān)鍵環(huán)節(jié)：凝血酶大量生成 變化規(guī)律：變化規(guī)律： 高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)(微血栓形成）微血栓形成）低凝狀態(tài)低凝狀態(tài)（出血）（出血）凝血功能障礙凝血功能障礙 創(chuàng)傷創(chuàng)傷性性凝血病凝血病出現(xiàn)在創(chuàng)傷后出現(xiàn)在創(chuàng)傷后早期早期由于大量血液丟失、低溫由于大量血液丟失、低溫、組織組織低灌注、酸中毒等低灌注、酸中毒等多因多因素導(dǎo)致素導(dǎo)致凝血凝血物質(zhì)物質(zhì)的稀釋和的稀釋和功功能能異常異常DICn在創(chuàng)傷后早期出現(xiàn)，或者創(chuàng)在創(chuàng)傷后早期出現(xiàn)，或者創(chuàng)傷后期由并發(fā)癥引起傷后期由并發(fā)癥引起n創(chuàng)傷部位創(chuàng)傷部位釋放出促凝物質(zhì)釋放出促凝物質(zhì)，引起引起廣泛的微小血栓形成廣泛的微小血栓形成，引

11、起凝血物質(zhì)的消耗和纖溶引起凝血物質(zhì)的消耗和纖溶亢進(jìn)亢進(jìn)創(chuàng)傷性凝血病創(chuàng)傷性凝血病 VS VS DICDIC Acute Trauma Coagulopathy is the Natural Body Defence Against DIC ! -Dr. Lai Kang YiuIntensive Care Unit Queen Elizabeth Hospital創(chuàng)傷性凝血病創(chuàng)傷性凝血病 VS VS DICDIC關(guān)鍵環(huán)節(jié)：關(guān)鍵環(huán)節(jié)：是否有凝血酶大量生成是否有凝血酶大量生成臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：是否有微血栓的形成是否有微血栓的形成 有學(xué)者認(rèn)為二者的本質(zhì)可能相同 DIC與急性創(chuàng)傷性凝血病是否是不同疾病

12、階段的同一種綜合征?創(chuàng)傷性凝血病診斷 1、 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn) PT 18s APTT 60s TT 15s 2、臨床表現(xiàn)：活躍性/潛在性出血+血液制品、替代治療過(guò)程。 British National Blood Transfusion Service American College of Pathologists 1994年指南凝血、纖溶相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查通常需要2060min，不能及時(shí)反映活動(dòng)性出血患者的真實(shí)狀況。通常的凝血指標(biāo)只反映凝血初始階段的功能，并不能提供血小板功能、血栓強(qiáng)度、纖溶活性等信息。且體外試驗(yàn)的溫度、pH值、血小板水平與體內(nèi)環(huán)境不同，不能真實(shí)反映體內(nèi)的凝血功能。通常

13、的血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原檢測(cè)只提供數(shù)值，不能反映它們的功能狀況。血栓彈力圖（TEG）能夠反映全血的凝血和纖溶水平，還可以行床邊快速檢測(cè)。創(chuàng)傷性凝血病的臨床監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性凝血病的臨床監(jiān)測(cè)嚴(yán)重創(chuàng)傷出血及凝血病管理指南創(chuàng)傷性凝血病的創(chuàng)傷性凝血病的診斷注意點(diǎn)診斷注意點(diǎn)一、早期一、早期識(shí)別高危因素：嚴(yán)重創(chuàng)傷、入院前大量液體復(fù)蘇或輸血、識(shí)別高危因素：嚴(yán)重創(chuàng)傷、入院前大量液體復(fù)蘇或輸血、難以控制的大出血、休克、酸中毒難以控制的大出血、休克、酸中毒、腦外傷等。、腦外傷等。二、二、 臨床表現(xiàn)：缺乏特異性癥狀和體征，可以根據(jù)創(chuàng)面、漿膜表面、臨床表現(xiàn)：缺乏特異性癥狀和體征，可以根據(jù)創(chuàng)面、漿膜表面、皮膚切緣、血管穿刺處等

14、部位的廣泛滲血來(lái)初步判斷皮膚切緣、血管穿刺處等部位的廣泛滲血來(lái)初步判斷。三、行三、行凝血、纖溶等相關(guān)指標(biāo)的常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括血凝血、纖溶等相關(guān)指標(biāo)的常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括血PTPT、PTTPTT、TTTT、纖、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)、維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)、D D二聚體二聚體、TEGTEG等等等等，根據(jù)病情必要時(shí)，根據(jù)病情必要時(shí)每重每重復(fù)檢查。復(fù)檢查。四、注意四、注意體溫和酸中毒的監(jiān)測(cè)體溫和酸中毒的監(jiān)測(cè)。創(chuàng)傷性凝血病高危病人的早期甄別創(chuàng)傷性凝血病高危病人的早期甄別創(chuàng)傷性凝血病臨床診斷n嚴(yán)重創(chuàng)傷嚴(yán)重創(chuàng)傷本身本身所致所致引發(fā)：引發(fā)： 創(chuàng)傷創(chuàng)傷后即刻發(fā)生，在輸液后即刻發(fā)生，在輸液復(fù)蘇之前復(fù)蘇之前約約25%25%病

15、人入院當(dāng)即已病人入院當(dāng)即已發(fā)生發(fā)生凝凝血病，而血病，而ISS45,60%ISS45,60%的病人的病人在在1h1h內(nèi)內(nèi)即將即將發(fā)生發(fā)生。n識(shí)別發(fā)生識(shí)別發(fā)生凝血病的高危因素凝血病的高危因素： ISSISS25+25+收縮壓收縮壓 70mmHg+T3570mmHg+T35+pH7.1+pH7.1，風(fēng)險(xiǎn)極高，風(fēng)險(xiǎn)極高，僅有僅有單一單一危險(xiǎn)因素的病人危險(xiǎn)為危險(xiǎn)因素的病人危險(xiǎn)為10-40%10-40%。創(chuàng)傷性創(chuàng)傷性凝血病防治策略凝血病防治策略-DCR 傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的“損傷控制外科（損傷控制外科（damage controlsurger,DCSdamage controlsurger,DCS）”理理論強(qiáng)調(diào)：

16、對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者簡(jiǎn)化止血和去污染手術(shù)的操作，將論強(qiáng)調(diào)：對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者簡(jiǎn)化止血和去污染手術(shù)的操作，將患者轉(zhuǎn)入患者轉(zhuǎn)入ICUICU積極救治積極救治“致死性三聯(lián)征致死性三聯(lián)征”，在傷員內(nèi)環(huán)境改，在傷員內(nèi)環(huán)境改善后再施行確定性手術(shù)。善后再施行確定性手術(shù)。 隨著對(duì)創(chuàng)傷后凝血病認(rèn)識(shí)的加深，在相應(yīng)的處理上也較以往隨著對(duì)創(chuàng)傷后凝血病認(rèn)識(shí)的加深，在相應(yīng)的處理上也較以往更為積極和時(shí)間提前，并提出更為積極和時(shí)間提前，并提出“損傷控制復(fù)蘇（損傷控制復(fù)蘇（damage damage control resuscitation,DCRcontrol resuscitation,DCR）”的概念。的概念。 美國(guó)陸軍研究所美國(guó)

17、陸軍研究所 DubickDubick博士提出損傷控制復(fù)博士提出損傷控制復(fù)蘇理論，強(qiáng)調(diào)：蘇理論，強(qiáng)調(diào)： 創(chuàng)傷病人在一入創(chuàng)傷病人在一入 ( ( 野戰(zhàn)野戰(zhàn) ) )醫(yī)院時(shí)醫(yī)院時(shí) ， 就應(yīng)立就應(yīng)立即同時(shí)處理凝血機(jī)制異常即同時(shí)處理凝血機(jī)制異常 、 代謝性酸中毒代謝性酸中毒 和低和低體溫。體溫。 嚴(yán)重創(chuàng)傷的惡性循環(huán)創(chuàng)傷出血?jiǎng)?chuàng)傷性凝血病低灌注酸中毒低溫暴露損傷控制性復(fù)蘇損傷控制性復(fù)蘇損傷控制性損傷控制性復(fù)蘇復(fù)蘇允許性允許性低血壓低血壓凝血復(fù)蘇凝血復(fù)蘇損傷損傷控制性控制性手術(shù)手術(shù)止血帶是控制大出血最簡(jiǎn)單有效的措施止血帶是控制大出血最簡(jiǎn)單有效的措施損傷控制外科保證保證體溫不低于體溫不低于3535度度去除患者身上潮

18、濕的去除患者身上潮濕的衣物衣物減少非損傷部位的減少非損傷部位的暴露暴露軀體保暖，使用升溫裝置軀體保暖，使用升溫裝置室內(nèi)室內(nèi)加溫加溫血制品和靜脈輸液加溫輸血制品和靜脈輸液加溫輸注注動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流體外加溫動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流體外加溫裝置裝置 美軍美軍在伊拉克戰(zhàn)場(chǎng)在伊拉克戰(zhàn)場(chǎng)上重視低體溫預(yù)防，上重視低體溫預(yù)防，傷員到達(dá)戰(zhàn)地醫(yī)院時(shí)低體傷員到達(dá)戰(zhàn)地醫(yī)院時(shí)低體溫的發(fā)生率從溫的發(fā)生率從7降至不到降至不到1。 防治低體溫防治低體溫 傳統(tǒng)傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為積極恢復(fù)血容量，維持正常循環(huán)功能是觀點(diǎn)認(rèn)為積極恢復(fù)血容量，維持正常循環(huán)功能是防止失血性休克最重要的措施。但目前防止失血性休克最重要的措施。但目前發(fā)現(xiàn)可能發(fā)現(xiàn)可能干預(yù)凝干預(yù)凝血機(jī)制

19、，加劇出血血機(jī)制，加劇出血。 大量大量晶體液的輸注晶體液的輸注 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：提升血壓，穩(wěn)定循環(huán)：提升血壓，穩(wěn)定循環(huán) 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：稀釋凝血因子，加重凝血病，增加出血：稀釋凝血因子，加重凝血病，增加出血允許性低血壓復(fù)蘇允許性低血壓復(fù)蘇 推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)： 對(duì)對(duì)出血未控制的失血性休克出血未控制的失血性休克病人，早期病人，早期采用控制采用控制性復(fù)蘇，收縮壓維持在性復(fù)蘇，收縮壓維持在80-90mmHg,以保證重要臟器以保證重要臟器的基本灌注，并盡快止血；出血控制后再進(jìn)行積極容的基本灌注，并盡快止血；出血控制后再進(jìn)行積極容量復(fù)蘇（量復(fù)蘇（D級(jí)）級(jí)）； 對(duì)對(duì)合并顱腦損傷的多發(fā)傷病人、老年病人及高血合并顱腦損傷的

20、多發(fā)傷病人、老年病人及高血壓患者應(yīng)避免控制性復(fù)蘇。壓患者應(yīng)避免控制性復(fù)蘇。(E級(jí)級(jí)) 低血容量休克復(fù)蘇指南低血容量休克復(fù)蘇指南 （中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）允許性低血壓復(fù)蘇推薦意見(jiàn)（國(guó)內(nèi)）允許性低血壓復(fù)蘇推薦意見(jiàn)（國(guó)內(nèi)） 液體復(fù)蘇的液體選擇液體復(fù)蘇的液體選擇 碳酸氫鈉碳酸氫鈉可以降低可以降低Ca2+的濃度，不利于凝血以及心臟的收縮的濃度，不利于凝血以及心臟的收縮 糾正酸中毒糾正酸中毒 輸入碳酸氫鈉后可以生產(chǎn)出輸入碳酸氫鈉后可以生產(chǎn)出CO2，增加呼吸負(fù)荷，增加呼吸負(fù)荷推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn) 糾正代謝性酸中毒，強(qiáng)調(diào)積極病因處理與容量復(fù)蘇；糾正代謝性酸中毒，強(qiáng)調(diào)積極病因處理與容量復(fù)蘇

21、；不主張常規(guī)使用碳酸氫鈉。（不主張常規(guī)使用碳酸氫鈉。（B級(jí)）級(jí)）低血容量休克低血容量休克復(fù)蘇指南復(fù)蘇指南 （中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）（中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）止血藥物應(yīng)用止血藥物應(yīng)用推薦：抗纖溶制劑推薦：抗纖溶制劑-氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸 紅細(xì)胞紅細(xì)胞 血漿血漿 血小板血小板 纖維蛋白原纖維蛋白原 重組活化凝血因子重組活化凝血因子VIIVII（rFVIIa)rFVIIa) 凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物血制品的輸注血制品的輸注 嚴(yán)重創(chuàng)傷出血及凝血病管理指南 1 、血紅蛋白、血紅蛋白特別指出：特別指出： 對(duì)于合并嚴(yán)重顱腦外傷（對(duì)于合并嚴(yán)重顱腦外傷（TBITBI）的病人也無(wú)需按過(guò)去）的病人也無(wú)需按過(guò)去的臨床習(xí)慣將血紅蛋白提高到的臨床習(xí)慣將血紅蛋白提高到100g/L100g/L。（。（20102010年指南）年指南） 研究表明研究表明TBI TBI 病人過(guò)量輸血可能增加病死率及并發(fā)癥病人過(guò)量輸血可能增加病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。將發(fā)生率。將HctHct 提高至提高至28%28%以上并未改善