藥物性肝損講課

1、藥物性肝損的治療Treatment of DILI上海市東方醫(yī)院腫瘤血液科高勇 教授1WhatWhat is DILI?2WhyWhy does DILI happen?3WhatWhat are the symptoms of DILI?4HowHow to treat DILI?1What is DILI？2Why does DILI happen?3What are the symptoms of DILI?4How treat DILI?What？藥物性肝病，或稱藥物性肝損害(Drug Induced Liver Injury, DILI)，是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可

2、以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害DILI5流行病學(xué) 6流行病學(xué)其它肝炎90藥物性肝損害10藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60藥物性肝損害40藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）7流行病學(xué)50% 死亡藥物性25藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例1What is DILI？3What are the symptoms of DILI?4How to treat DILI?2Why does DILI happen?Why？9藥物在肝內(nèi)的代謝 藥物藥物脂溶性 水溶性第一相反應(yīng) P450，氧化、還原、水解 加入-OH、-COOH、-

3、NH2、-SH 水溶性化合物第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄膽汁排泄原形分子量300三相三相轉(zhuǎn)運蛋白機體對藥物的反應(yīng)耐受 Tolerators適應(yīng) Adaptors敏感 Susceptibles28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Steering Group11Drug-Induced Liver Injury (DILI)“tolerators”28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Stee

4、ring Group12Drug-Induced Liver Injury (DILI)“adaptors”28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Steering Group13Drug-Induced Liver Injury (DILI)“susceptibles”藥物性肝損傷的發(fā)病機制藥物性肝損傷的發(fā)病機制藥物藥物進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活代謝激活 （第一相（第一相反應(yīng)）反應(yīng)）活性中間體活性中間體CYP450遺傳因素遺傳因素細胞壞死細胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化共價

5、結(jié)合共價結(jié)合 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)膜功能損害膜功能損害酶功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相滅活解毒（第二相反應(yīng)）反應(yīng)）谷胱甘肽谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化水解酶環(huán)氧化水解酶 穩(wěn)定代謝產(chǎn)物穩(wěn)定代謝產(chǎn)物獲得抗原性獲得抗原性基因突變基因突變變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)癌變，致畸癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外從腎臟，皮膚，乳汁排出體外細胞壞死細胞壞死凋亡凋亡重癥肝炎重癥肝炎半抗原半抗原T淋巴細胞淋巴細胞直接肝損傷直接肝損傷特發(fā)性肝損傷特發(fā)性肝損傷直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷、斑蝥間接毒性作用藥

6、物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反藥物性肝損發(fā)病機制16引起肝損的藥物肝損害構(gòu)成比（%）西藥55中草藥45203例藥物性肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9烷化劑：氮芥（如環(huán)磷酰胺）；烷基硫化物； 亞硝基脲抗代謝藥： 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、 硫唑嘌呤、 吉西他濱抗腫瘤抗生素：阿霉素

7、、柔紅霉素、放線菌素D鉑類：順鉑、卡鉑拓撲異構(gòu)酶抑制劑：伊立替康、依托泊苷其他： 紫杉醇、左旋門冬酰胺酶、干擾素易導(dǎo)致肝損傷的抗腫瘤藥1What is DILI？4How to treat DILI?2Why does DILI happen?3What are the symptoms of DILI?What？12341234前驅(qū)期癥狀肝外表現(xiàn)肝衰竭肝良惡性腫瘤臨床表現(xiàn)藥物性肝損的診斷為排除性診斷診斷藥物性肝損傷初步診斷方法(診斷標(biāo)準(zhǔn))初次用藥：590天(特異質(zhì)反應(yīng)和慢代謝藥物除外)停藥后：HC 15天， CS/MIXED 30天符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的，或前3項中有2項符合，加上第項，均可確診

8、為藥物性肝損傷。HC:8天內(nèi)下降50(高度提示) 30天內(nèi)下降50(提示)CS/MIXED:180天內(nèi)下降50 (提示)藥物性肝損傷初步診斷方法(排除標(biāo)準(zhǔn))。有導(dǎo)致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據(jù)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期停藥后肝臟生化異常升高的指標(biāo)不能迅速恢復(fù)如果具備第項，且具備兩項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷: HC15天， CS/MIXED30天HC:30天內(nèi)下降50%；CS/MIXED:180天內(nèi)下降50%1What is DILI？2Why does DILI happen?3What are the symp

9、toms of DILI?4How to treat DILI?How？12341234停用有關(guān)藥物和可疑藥物促進藥物清除解毒劑肝功衰竭治療治療1、膜穩(wěn)定保護藥物2、解毒保肝藥物3、抗炎保肝藥物4、植物藥5、生物制劑12345藥物治療藥物治療必需磷脂:肝得健、易善力多烯磷脂酰膽堿:易善復(fù)膜穩(wěn)定保護藥物肝細胞膜的重要成分為肝細胞提供能量改善膽汁中膽固醇和磷脂的比值B族維生素可促進其作用補充肝細胞膜上的重要成分為肝細胞提供能量有助膜的修復(fù)，改善其流動性27膜穩(wěn)定保護藥物藥物釋出酶類大分子蛋白共價結(jié)合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶損害肝細胞結(jié)構(gòu)和功能Ca+自穩(wěn)抗

10、制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡 修復(fù)細胞膜修復(fù)細胞膜修復(fù)細胞器膜恢復(fù)細胞功能改善細胞代謝促進解毒功能解毒保肝藥物硫普羅寧還原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸內(nèi)酯抗自由基，減輕脂質(zhì)過氧化參與三羧酸循環(huán)和糖代謝參與體內(nèi)氧化還原過程提供巰基，清除自由基提供甘氨酸參與嘌呤環(huán)合成抗組胺作用進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟侨┧崤c毒物結(jié)合形成無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物鳥氨酰門冬氨酸參與肝細胞核酸合成，促進三羧酸循環(huán)加速鳥氨酸循環(huán)，增強肝臟解毒谷胱甘肽臨床應(yīng)用急性肝炎清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起的急性肝損傷清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起的急性肝損傷ROOH GSH NADP+ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH

11、-PX(H2O2)(H2O)谷胱甘肽臨床應(yīng)用慢性活動性肝炎減輕肝細胞氧化損傷加強肝細胞解毒功能加強肝細胞轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)預(yù)防肝纖維化谷胱甘肽臨床應(yīng)用慢性活動性肝炎加強肝細胞解毒功能藥物、毒物氧化、羥化與GSH結(jié)合肝臟細胞色素 P 代謝酶系 直接結(jié)合小分子結(jié)合物 膽汁排出 大分子結(jié)合物降解后腎排出 潛在致癌物的滅活清除轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)合成輔酶A合成肉毒堿滅活雌激素轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)合成蛋白質(zhì)合成多胺類合成核糖核酸谷胱甘肽臨床應(yīng)用慢性活動性肝炎加強肝細胞轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)谷胱甘肽臨床應(yīng)用慢性活動性肝炎預(yù)防肝纖維化 氧化應(yīng)激NF-KB激活Kupffer細胞發(fā)揮效應(yīng) 星狀細胞激活 肌成纖維細胞 纖維化產(chǎn)生肝細胞損傷肝細胞損傷GSH抗炎保肝藥膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸膽堿花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸膽堿甘草次酸抑制抑制脂加氧酶環(huán)加氧酶白三烯前列腺素炎癥磷脂酶A2 穩(wěn)定肝細胞膜，保護肝細胞不受侵害抗炎癥反應(yīng)清除氧自由基，減輕有毒物質(zhì)引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)刺激肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的生物合成，促進受損肝細胞復(fù)原直接及間接抗纖維化作用，防止肝硬化的出現(xiàn)，延緩肝硬化進程植物類水