肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展

1、會計學(xué)1肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展第1頁/共92頁v2000萬人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell. 第2頁/共92頁Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿氯仿, and 5 gallons 甲苯甲苯. Hol

2、d at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then brin

3、g to boil.Filter solids and assay for heparin content. 第3頁/共92頁第4頁/共92頁肝素作用機制的研究歷程肝素作用機制的研究歷程1968-73 1968-73 肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用（肝素純化肝素純化 凝血瀑布）凝血瀑布）1976 1976 1976 1976 1976 1976 只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與ATATATATATAT結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-5

4、0%)(30-50%)1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)197619761976197619761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明1981-82 198

5、1-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATATATATATAT的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點第5頁/共92頁XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑接觸性血栓途徑自身血栓途徑自身血栓途徑肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮抗凝作用發(fā)揮抗凝作用肝素肝素第6頁/共92頁只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與ATAT

6、結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)第7頁/共92頁UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾物理：過濾化學(xué)：解聚化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶酶學(xué)：肝素酶第8頁/共92頁肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第9頁/共92頁肝素作用機制的研究歷程肝素作用機制的研究歷程1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過ATATATATATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 19

7、76 1976 1976 1976 1976 只有部分肝素與只有部分肝素與只有部分肝素與只有部分肝素與只有部分肝素與只有部分肝素與ATATATATATAT結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明（8585年、年、9595年）年） 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 1981-82 特殊的

8、戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATATATATATAT的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點的結(jié)合位點第10頁/共92頁低分子肝素的制備方法低分子肝素的制備方法第11頁/共92頁普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性第12頁/共92頁肝素作用機制的研究歷程肝素作用機制的研究歷程1968-731968-731968-7319

9、68-731968-731968-73 肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過肝素通過ATATATATATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 1976 1976 1976 1976 1976 肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與ATATATATATAT結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合(30-(30-(30-(30-(30-(30-50%)50%)50%)50%)50%)50%)1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性與肝素分子長度有活性與肝素分子長度有活性

10、與肝素分子長度有活性與肝素分子長度有活性與肝素分子長度有活性與肝素分子長度有關(guān)關(guān)關(guān)關(guān)關(guān)關(guān) 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性與肝素分子長度無活性與肝素分子長度無活性與肝素分子長度無活性與肝素分子長度無活性與肝素分子長度無活性與肝素分子長度無關(guān)關(guān)關(guān)關(guān)關(guān)關(guān)197619761976197619761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明 （858585858585年年年年年年 95 95 95 95 95 95年）年）年）年）年）年） 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與 ATAT的結(jié)合位

11、點的結(jié)合位點第13頁/共92頁特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點的結(jié)合位點六糖六糖五糖五糖八糖八糖第14頁/共92頁1983-84 75個步驟人工合成戊糖第15頁/共92頁19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondaparinux19951995年年 開始臨床研究開始臨床研究 第16頁/共92頁普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性第17頁

12、/共92頁肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉11.以以第18頁/共92頁免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活第19頁/共

13、92頁肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉10.半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h11.魚精蛋白中和魚精蛋白中和可以可以部分部分不不可以可以第20頁/共92頁Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:14747在治療劑量，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)AT III得到充分利用有關(guān)磺達肝癸鈉濃度磺達肝癸鈉濃度 (g/mL) 抑制凝血酶產(chǎn)生率抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍治療劑量范圍

14、磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬第21頁/共92頁肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉10.半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h11.魚精蛋白中和魚精蛋白中和可以可以部分部分不不可以可以第22頁/共92頁磺達肝癸鈉的臨床循證過程磺達肝癸鈉的臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部

15、手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第23頁/共92頁Ephesus試驗N = 1817Pentathlon 2000試驗N = 1584Penthifra試驗N = 1250Pentamaks試驗N = 724總的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺達肝癸鈉更好磺達肝癸鈉更好依諾肝素更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.00000000000

16、0000001近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6; 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 第24頁/共92頁磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT/PE的發(fā)生1.5%2.1%2.3%4.2%安卓安卓*達肝素達肝素依諾肝素依諾肝素UFHShorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.* 與所有其它對照藥物相比 p 50 000 例患者例患者第26頁/共92頁R 5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (I

17、NR 2-3) 90 7 days 5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)Open-label 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)RDouble-blindPrimary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVTPrincipal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Cl

18、inically relevant nonmajor bleed * 5 mg if body weight 100 kgMATISSEMATISSE系列系列 試驗設(shè)計試驗設(shè)計第27頁/共92頁Fondaparinux (n=1,098)LMWH (n=1,107)MATISSE DVT2Fatal PE 5 (0.5%) 5 (0.5%) Nonfatal PE or DVT 38 (3.5%) 40 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9%) 45 (4.1%)-0.15% =3.5%0 1.5% -1.8% Fondaparinux -

19、 LMWH (95% CI)Fondaparinux (n=1,103)UFH (n=1,110)Fondaparinux - UFH (95% CI)MATISSE PE1-1.2% =3.5%0 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5%) 15 (1.4%) Nonfatal PE or DVT 26 (2.4%) 41 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8%) 56 (5.0%)1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The M

20、atisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004第28頁/共92頁MATISSE DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8% 3.7%Major bleedClinically relevant nonmajor bleedFondaparinuxUFHMATISSE PE1 1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5 %6.3 %1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The M

21、atisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004第29頁/共92頁結(jié)結(jié) 論論第30頁/共92頁磺達肝癸鈉臨床循證過程磺達肝癸鈉臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPE

22、NTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者第31頁/共92頁NSTE ACS患者，胸部不適患者，胸部不適60歲，歲，ST段段，心肌壞死標(biāo)志物，心肌壞死標(biāo)志物磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉OASIS5 研究設(shè)計：隨機、雙盲研究設(shè)計：隨機、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃計劃 隨機分組隨機分組依諾肝素依諾肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要終點：主要終點：療效：療效：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、難治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第

23、9天嚴(yán)重出血天嚴(yán)重出血風(fēng)險獲益：風(fēng)險獲益：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血次要終點：次要終點：在在30天和天和6個月個月分別分別觀察上面每一組分觀察上面每一組分 假設(shè)：假設(shè)：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果結(jié)果PCI 6 h， IV UFH同時用同時用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 100 U/kgPCI 6 h： IV磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉2.5 mg同時用同時用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制劑抑制劑排除排除年齡年齡 21歲歲 存在任何依諾

24、肝素禁忌存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次第32頁/共92頁天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素風(fēng)險比風(fēng)險比 1.01 95% CI 0.90-1.13第33頁/共92頁天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比風(fēng)險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001依諾肝素第34頁/共92頁出血發(fā)生率：第出血發(fā)生率：第9 9天天結(jié)果結(jié)果依諾肝素依諾肝素(%)(%)風(fēng)險比風(fēng)險比 (

25、95% CI)P值值隨機分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001嚴(yán)重出血發(fā)生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001TIMI嚴(yán)重出血發(fā)生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001第35頁/共92頁天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險比風(fēng)險比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉第36頁/共92頁天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)

26、險比0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比風(fēng)險比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022依諾肝素磺達肝素第37頁/共92頁天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.020.040.06020406080100120140160180風(fēng)險比風(fēng)險比 0.8995% CI 0.79-0.99 p=0.037依諾肝素磺達肝癸鈉第38頁/共92頁天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風(fēng)險比風(fēng)險比 0.9195% CI 0.84-0.99 p=0.036依諾肝素磺達

27、肝癸鈉第39頁/共92頁患者并發(fā)出血情患者并發(fā)出血情況況依諾肝素依諾肝素磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉差異差異無出血無出血526523-3非嚴(yán)重出血非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血7938-41共計共計638574-64180天時死亡例數(shù)天時死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006第40頁/共92頁30天事件天事件依諾肝素依諾肝素(%)磺達肝癸磺達肝癸鈉鈉(%)風(fēng)險比風(fēng)險比 (95% CI)P value隨機分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動脈-各種并發(fā)癥8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18急性閉塞1

28、.11.51.33 (0.86-2.06)0.20血管穿刺處8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001假性動脈瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039大的血腫4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001導(dǎo)管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001*對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導(dǎo)管血栓第41頁/共92頁第42頁/共92頁肝素類藥物抗肝素類藥物抗IIa活性差活性差異異 產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：達肝素

29、5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依諾肝素3200100：25 Fondparinux：磺達肝睽鈉1728100：0第43頁/共92頁IIa生成速度或生成速度或IIa生成總量生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力第44頁/共92頁第45頁/共92頁第46頁/共92頁12,000 STEMI 患者患者 1.8, 妊娠妊娠, ICH12 mo.隨機隨機隨機隨機磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉2.5 mg安慰劑安慰劑磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉2.5 mgUFH第47頁/共92頁天天Cumulative Haza

30、rd0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=0.008第48頁/共92頁天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029第49頁/共92頁第50頁/共92頁Interaction P value0.50.7 0

31、.81.0 1.2 1.4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部無無溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療起始再灌注治療GRACE 危險評分危險評分NUFH/PlaceboFondaFonda better 第51頁/共92頁1. 與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低STEMI患患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。者死亡和再梗，即使

32、聯(lián)合溶栓治療不增加出血。2. 嚴(yán)重出血有減少的趨勢。嚴(yán)重出血有減少的趨勢。2. 療效從治療第療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。天。3. 直接直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。4. 在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天天21% RRR)。5. 死亡率明顯降低。死亡率明顯降低。 第52頁/共92頁第53頁/共92頁如何理解戊糖的抗栓機制如何理解戊糖的抗栓機制第54頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系

33、統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIa第55頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 凝血機制的新認(rèn)識凝血機制的新認(rèn)識XIIa血小板血小板激活激活第56頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 修訂的凝血模式修訂的凝血模式XIIa血小板血小板激活激活第57頁/共92頁XIaIXaVIIa - I

34、IIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類新的血栓分類XIIa血小板血小板激活激活第58頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類新的血栓分類XIIa血小板血小板激活激活第59頁/共92頁兩類血栓的特點有很大區(qū)別兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓第6

35、0頁/共92頁XII因子缺乏因子缺乏接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓第61頁/共92頁VII因子缺乏因子缺乏自身性血栓自身性血栓接觸性血栓接觸性血栓第62頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白Xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）XIIa抗凝血酶III第63頁/共92頁普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaX

36、a大于大于IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性第64頁/共92頁第65頁/共92頁XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白纖維蛋白原原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）ACT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力力XIIaACT：白陶土：白陶土+全全血血APTT:白陶土白陶土+血血漿漿第66頁/共92頁第67頁/共92頁只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素可明顯延長活性的水蛭素可明顯延長ACTACT第68頁/共92頁只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖不延長活性的戊糖不延長ACTACT第69頁/共92頁第70頁/共92頁同時具有抗同時具有抗XaXa與與IIaIIa活性