肝功能衰竭及監(jiān)護(hù)

1、 與與MARS人工肝人工肝 Introduction Hepatic Encephalopathy (HE) ，Clinical features and classification Precipitating factors of HE Principles of treatment for HEHepatorenal Syndrome (HRS) Concept & Pathogenesis環(huán)境因素環(huán)境因素肝損傷肝損傷肝臟病變肝臟病變遺傳因素遺傳因素肝炎病毒肝炎病毒酒精酒精化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)好轉(zhuǎn)、痊愈好轉(zhuǎn)、痊愈重型重型遷延、遷延、進(jìn)展進(jìn)展廣泛肝細(xì)胞廣泛肝細(xì)胞壞死壞死肝硬變肝硬變肝臟

2、肝臟病變病變重型重型遷延遷延進(jìn)展進(jìn)展廣泛肝細(xì)廣泛肝細(xì) 胞壞死胞壞死肝硬變肝硬變肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能不全肝功能不全肝功能衰竭肝功能衰竭肝性器質(zhì)性肝性器質(zhì)性腎衰竭腎衰竭肝昏迷肝昏迷肝性功能性肝性功能性腎衰竭腎衰竭肝性腦病肝性腦?。ǜ文I綜合征）（肝腎綜合征）圖：圖： 門靜脈與腔靜脈之間的交通支門靜脈與腔靜脈之間的交通支胃底、食管胃底、食管下段交通支下段交通支直腸下段、直腸下段、肛管交通支肛管交通支前腹壁前腹壁交通支交通支腹膜后腹膜后交通支交通支臍旁臍旁V V胃冠狀胃冠狀V V胃短胃短V V腸系膜下腸系膜下V V GABA & HE Integrative mechanism氨中毒學(xué)說氨

3、中毒學(xué)說（Ammonia intoxication）尿素尿素AANH3NH3NH3 鳥鳥AAAA瓜瓜AAAA精精AAAA尿素尿素NH3 干擾能量代謝干擾能量代謝改變神經(jīng)遞質(zhì)改變神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜抑制神經(jīng)細(xì)胞膜腎腎腦腦體循環(huán)體循環(huán)肝肝腸腸側(cè)側(cè)支支循循環(huán)環(huán)其它組織其它組織產(chǎn)產(chǎn)NH3谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺酮戊二酸酮戊二酸氨基丁酸氨基丁酸檸檬酸檸檬酸草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰膽堿乙酰膽堿膽堿膽堿 NADHNAD氨對腦組織的毒性作用 NH3假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（False neurotransmisson）苯

4、丙苯丙AAAA酪酪AAAA苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺MAO苯乙胺苯乙胺 酪胺酪胺 苯乙醇胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺酪胺 苯乙胺苯乙胺 CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)羥化酶羥化酶羥化酶羥化酶脫羧酶脫羧酶脫羧酶酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說（Amino acid imbalance）芳香族芳

5、香族AAAA芳香族AA芳香族AA 代謝胰島素胰高血糖素支鏈AA 胰島素胰島素 胰高血糖素胰高血糖素 芳香族芳香族AAAA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺5 5羥色胺羥色胺支鏈支鏈AAAA其它來源其它來源芳香族芳香族AAAA BCAAAAAGABA學(xué)說學(xué)說（Gamma-amino butyric acid and encephalopathy）谷谷AAAA氨基丁氨基丁酸酸代謝代謝氨基丁氨基丁酸酸氨基丁酸氨基丁酸 氨基丁酸氨基丁酸 抑制腦功能抑制腦功能氨氨苯乙醇胺、羥苯乙醇胺苯乙醇胺、羥苯乙醇胺5-5-羥色胺羥色胺 硫醇硫醇（抑制神經(jīng)細(xì)胞膜抑制神經(jīng)細(xì)胞膜 Na+- k+ -

6、 ATP酶，干擾線粒酶，干擾線粒 體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒）體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒）短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸（干擾神經(jīng)后電位，即影響神經(jīng)興奮干擾神經(jīng)后電位，即影響神經(jīng)興奮 后的恢復(fù)過程）后的恢復(fù)過程）酚類酚類（抑制多種酶的活性）抑制多種酶的活性）其它其它上消化道出血和不適當(dāng)?shù)牡鞍罪嬍成舷莱鲅筒贿m當(dāng)?shù)牡鞍罪嬍忱騽├騽?止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng)止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥的使用不當(dāng) 腎功能衰竭腎功能衰竭 感染感染 便秘便秘其它其它肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiency）肝功能衰竭肝功能衰竭（hepatic failure） 一般是指一般是指肝功能不全的晚

7、期階段肝功能不全的晚期階段。肝功能衰。肝功能衰竭的臨床主要表現(xiàn)為肝昏迷與腎功能衰竭。竭的臨床主要表現(xiàn)為肝昏迷與腎功能衰竭。Only available therapy so far:Liver transplantation 供體短缺供體短缺 等待時間等待時間 高額費用高額費用 并發(fā)癥并發(fā)癥 免疫抑制治療免疫抑制治療 移植的必要性移植的必要性?但是但是肝臟移植為目前唯一的最終解決方案肝臟移植為目前唯一的最終解決方案肝移植肝移植關(guān)于關(guān)于HE的發(fā)病機(jī)制目前有多種假說。的發(fā)病機(jī)制目前有多種假說。但是不管那一種都和肝衰竭時導(dǎo)致的某種水溶性但是不管那一種都和肝衰竭時導(dǎo)致的某種水溶性或蛋白結(jié)合毒素有關(guān)?；?/p>

8、蛋白結(jié)合毒素有關(guān)。MARS可以有效清除前述有關(guān)可以有效清除前述有關(guān)HE的毒素。的毒素。MARS 治療對肝性腦病的作用治療對肝性腦病的作用HE發(fā)病機(jī)制的假說發(fā)病機(jī)制的假說重點是穩(wěn)定改善病情，使病人度過危險期重點是穩(wěn)定改善病情，使病人度過危險期使肝臟細(xì)胞功能有機(jī)會再生恢復(fù)使肝臟細(xì)胞功能有機(jī)會再生恢復(fù)或是過渡到肝移植或是過渡到肝移植。人工肝臟支持治療的目的人工肝臟支持治療的目的Williams R, Wendon J, King s College LondonHepatology 1994, 20: S5-S10 一個針對治療肝功能衰竭的人工肝系統(tǒng) 該支持系統(tǒng)的縮略名稱 Molecular Ads

9、orbent Recirculating System 一種全新的治療手段 危重病人的一線生機(jī)支持的目標(biāo)支持的目標(biāo)(1) R.Williams, Blood Purification2002;20(2) Vicent Arroyo, Liver TransplantationVol 6, No 3 (May), 2000(3) Mitzner SR, J Am Soc Nephrol 2001;12水溶性毒素水溶性毒素非水溶性毒素非水溶性毒素(游離游離) (蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合)人體組織人體組織彌散彌散毒素清除毒素清除濾過濾過(非選擇性非選擇性)血漿置換血漿置換(非選擇性非選擇性) 透析透析 白蛋

10、白透析白蛋白透析管理水溶性物質(zhì)管理水溶性物質(zhì)管理蛋白結(jié)合類物質(zhì)管理蛋白結(jié)合類物質(zhì)MARSMARS 治療治療 配體結(jié)合位點依賴分配體結(jié)合位點依賴分布布肝細(xì)胞對蛋白結(jié)合代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞對蛋白結(jié)合代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化 MARS 透析膜透析膜MARS-Flux中空纖維狀截面中空纖維狀截面 “正是由于這種新型膜和連續(xù)在線仿生解毒程序，使得清除比如膽紅素、膽酸以及其它各種分布容積大的蛋白結(jié)合毒素變得高效合理”Journal of Hepatology 31, 1999 Transplantation Proceedings 31, 1999 Artificial Organs, Vol 23, No

11、 4, 1999 ASAIO J. 1999 Jan-Feb;45(1) ASAIO J. 1997 Sept.-Oct. 43MARS 治療流程圖治療流程圖MARS可以有效清除的代謝物質(zhì)可以有效清除的代謝物質(zhì) 膽紅素膽紅素 膽酸膽酸 中短鏈脂肪酸中短鏈脂肪酸/ /毒性脂肪酸毒性脂肪酸 芳香族氨基酸（提升芳香族氨基酸（提升FischerFischer指數(shù)）指數(shù)） NO/ NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神經(jīng)遞質(zhì)硫醇及苯乙醇胺等假性神經(jīng)遞質(zhì) 血氨血氨 色氨酸以及吲哚色氨酸以及吲哚/ /酚類代謝產(chǎn)物酚類代謝產(chǎn)物 肌酐肌酐 尿素氮尿素氮 白介素白介素-6-6 TNF-TNF- 苯二氮卓類苯二氮卓類 銅及其

12、它銅及其它MARS(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29(2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl Proc 2001;33(4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12(5) Stange. Liver Transpl 2000;6(6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33(7) Schmidt. Liver transpl 2001;7MARS 治療治療 適應(yīng)證適應(yīng)證MARS 治療治療的優(yōu)勢的優(yōu)勢 模擬肝細(xì)胞的生物解毒過程，符合生理模擬肝細(xì)胞的生物解毒過程，符合

13、生理 有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，調(diào)節(jié)水有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡電解質(zhì)、酸堿平衡 高度生物相容性、高選擇性，有效防止病人血高度生物相容性、高選擇性，有效防止病人血液有形成份和蛋白質(zhì)以及有益物質(zhì)的丟失，可液有形成份和蛋白質(zhì)以及有益物質(zhì)的丟失，可以避免繼發(fā)性并發(fā)癥（激活補(bǔ)體、吸附生長因以避免繼發(fā)性并發(fā)癥（激活補(bǔ)體、吸附生長因子或凝血因子等）子或凝血因子等） 保護(hù)病人的安全膜屏障，和無醫(yī)源性感染風(fēng)險保護(hù)病人的安全膜屏障，和無醫(yī)源性感染風(fēng)險MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用是否對以下各項有作用:生存率生存率?血流動力學(xué)血流動力學(xué) ?腎

14、功能腎功能 ?黃疸黃疸 / 膽汁淤積膽汁淤積 ?肝性腦病肝性腦病 ?顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?53%42%死亡死亡 存活存活國際國際 MARS 治療登記治療登記AoCLF病例病例(n=95)的預(yù)后的預(yù)后經(jīng)治經(jīng)治AoCLF病例的病情分類病例的病情分類國際國際 MARS 治療登記治療登記(終末期肝病模型終末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD) 生存率生存率 !血流動力學(xué)血流動力學(xué) ?腎功能腎功能 ?黃疸黃疸 / 膽汁淤積膽汁淤積 ?肝性腦病肝性腦病 ?顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項

15、有作用是否對以下各項有作用:MAP (mmHg)治療前治療前 治療中治療中治療后治療后5060708090100110MARS 治療對血流動力學(xué)的影響治療對血流動力學(xué)的影響Sorkine et al.Crit Care Med 2001單次單次MARS治療中治療中MAP 的變化的變化500SVRI (dyn. s/cm5/m2)治療前治療前治療后治療后600700800900100011001200使使SVRI從從757 (580-948)上升為上升為884 (595-1086) dyn s/cm3/m2;p0,05Schmidt et al.Liver Transpl 2001MARS 治療

16、對血流動力學(xué)的影響治療對血流動力學(xué)的影響MARS 治療后治療后MARS 治療前治療前HDF 治療前治療前HDF 治療后治療后020406080100120MAPMAP (mm Hg)p 0,05Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS 治療對血液動力學(xué)的影響治療對血液動力學(xué)的影響MARS 治療對血流動力學(xué)的影響治療對血流動力學(xué)的影響MAP 變化變化 (mmHg)85.514(基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值)77.611Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289MARS 治療對血流動力學(xué)的影響治療對血流

17、動力學(xué)的影響 (mmHg) 71 79 84(55-78) (67-84) (69-91)9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)914 11781098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)354 456443(ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611)102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388)Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patientsMAR

18、S 治療對血流動力學(xué)的影響治療對血流動力學(xué)的影響MARS 治療對血流動力學(xué)的影響治療對血流動力學(xué)的影響生存率生存率 !血流動力學(xué)血流動力學(xué) !腎功能腎功能 ?黃疸黃疸 / 膽汁淤積膽汁淤積 ?肝性腦病肝性腦病 ?顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用是否對以下各項有作用:151015202530354005001000150020002500E.K.,36yofml天數(shù)天數(shù) 每天血透每天血透 尿量尿量6x MARSMARS治療治療HRS增加尿量增加尿量MARS治療對腎功能的影響治療對腎功能的影響020040060080010001200

19、尿量尿量 (ml/day)MARS 治療前治療前MARS 治療后治療后HDF 治療前治療前HDF 治療后治療后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治療對腎功能的影響治療對腎功能的影響012345678910 肌酐肌酐 (mg/dl)p 0,01 p 0,05MARS 治療前治療前MARS 治療后治療后HDF 治療前治療前HDF 治療后治療后Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86MARS治療對腎功能的影響治療對腎功能的影響清除了水溶性腎毒物質(zhì)清除了水溶性腎毒物質(zhì)清除了蛋白結(jié)合腎毒

20、物質(zhì)清除了蛋白結(jié)合腎毒物質(zhì)改善了腎血灌注改善了腎血灌注( (通過改善血流動力學(xué)通過改善血流動力學(xué)?)?)MARS治療對腎功能的影響治療對腎功能的影響生存率生存率 !血流動力學(xué)血流動力學(xué) !腎功能腎功能 !黃疸黃疸 / 膽汁淤積膽汁淤積 ?肝性腦病肝性腦病 ?顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用是否對以下各項有作用:BeforeAfter100200300400500600700800900膽紅素水平從膽紅素水平從537 (324-877) 下降為下降為 351 (228-512) umol/l; p0,05膽紅素膽紅素 (mol/l)清

21、除蛋白結(jié)合毒素清除蛋白結(jié)合毒素Schmidt et al.Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12常規(guī)內(nèi)科治療常規(guī)內(nèi)科治療 MARS+常規(guī)內(nèi)科治療常規(guī)內(nèi)科治療膽紅素膽紅素/ mg/dl010203040506017142128(基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值) 住院天數(shù)住院天數(shù)MARStherapyp0,05*p0,05* p0,05*n.s.MARS治療對黃疸治療對黃疸 / 膽汁淤滯的作用膽汁淤滯的作用MARS治療時血清膽紅素的變化治療時血清膽紅素的變化Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289清除累計在體內(nèi)的毒素清除累計在體內(nèi)的毒素

22、由于減少肝細(xì)胞毒性毒素水平改善肝細(xì)胞功能由于減少肝細(xì)胞毒性毒素水平改善肝細(xì)胞功能MARS治療對黃疸治療對黃疸 / 膽汁淤滯的作用膽汁淤滯的作用生存率生存率 !血流動力學(xué)血流動力學(xué) !腎功能腎功能 !黃疸黃疸 / 膽汁淤滯膽汁淤滯 !肝性腦病肝性腦病 ?顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用是否對以下各項有作用: HE-期期01234MARS-治療后治療后出院時出院時 住院時住院時MARS-開始時開始時Stange et al.Artif organs 1999HEMARS 治療對肝性腦病的作用治療對肝性腦病的作用MARS治療時治療時HE的

23、變化的變化氨中毒假說氨中毒假說 + 多種神經(jīng)毒素協(xié)同假說多種神經(jīng)毒素協(xié)同假說 假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì) / 氨基酸不平衡假說氨基酸不平衡假說 色氨酸色氨酸/復(fù)合胺假說復(fù)合胺假說 -氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合受體假說苯二氮卓復(fù)合受體假說 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)假說興奮性神經(jīng)遞質(zhì)假說 錳與錐體外系錳與錐體外系 阿片系統(tǒng)阿片系統(tǒng)HE發(fā)病機(jī)制的假說發(fā)病機(jī)制的假說MARS 治療對肝性腦病的作用治療對肝性腦病的作用生存率生存率 !血流動力學(xué)血流動力學(xué) !腎功能腎功能 !黃疸黃疸 / 膽汁淤滯膽汁淤滯 !肝性腦病肝性腦病 !顱內(nèi)壓顱內(nèi)壓 ?肝功能肝功能 ?MARS 治療臨床作用治療臨床作用MARS是否對以下各項有作用是否對以下各項有作用:治療前治療前 治療中治療中治療后治療后681012141618202224ICP (mmHg)MARS治療對治療對HE / ICP(顱內(nèi)壓)的影響的影響Sorkine et al.Crit Care Med 2001MARS治療時治療時ICP的變化的變化Sorkine et al.Crit Care Med 2001血氨水平的明顯降低減少了谷氨酸的水平，從而緩解了血氨水平的明顯降低減少了谷氨酸的水平，從而緩解了星狀膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹和腦水腫星狀膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹和腦水腫。MARS治療對治療對ICP的影響的影響MARS治療時治療