手性藥物制備技術應用

1、第一節(jié) 概述臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個對映體給藥61種以外消旋體給藥467種一、手性藥物的研究意義在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學、藥物動力學、毒理學等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報具手性的新藥時，需同時呈報各對映體的藥理學、毒理學、藥物動力學資料。如果兩對映體并存對藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應用消旋體，否那么必須應用單一的手性化合物。我

2、國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學活性純潔異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學性質(zhì)，擇優(yōu)進行臨床研究和批準上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機合成蓬勃開展，能選擇性地導向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術的進步，手性別離方法也不斷涌現(xiàn)，技術上使供給單一手性藥物成為可能。年度手性藥物銷售比上年增長2000年1320億美元13%1999年11701997年91021%1993年35622%1990年1801997年 全世界100個熱銷藥物852 億美元中， 50個是單一對映體手性藥物，428 億美

3、元1993年 97個熱銷藥物中，手性藥物僅占20%手性藥物帶來的市場效益及增長的需求分子中的結(jié)構(gòu)基團在空間三維排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體。在空間上不能重疊，互為鏡像關系的立體異構(gòu)體稱為對映體。這一對化合物就像人的左右手一樣，稱為具有手性。即 “手性 用來表征有旋光性的分子三維結(jié)構(gòu)特征。當一個不對稱分子不能與自己的鏡像相重疊，并且有使偏振光振動面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)時，稱作手性分子。二、手性藥物的一般概念分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性軸或手性面所致。當藥物分子中四面體碳原子上連接有4個互不相同的基團時，該碳原子被稱為不對稱中心或手性中心。分子中假設含有n個手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個立體異構(gòu)

4、體可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時會減少異構(gòu)體數(shù)其中有2n-1對對映體。在對映體之間，相應的手性原子的絕對構(gòu)型相反。那些不是對映體的立體異構(gòu)體稱為非對映體。含有手性特征的藥物稱作手性藥物。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學性質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點不同，導致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學和生物學性質(zhì)均不相同。三、手性藥物的表示方法左旋體和右旋體 能使偏振光的偏振面按順時針方向旋轉(zhuǎn)的對映體稱為右旋體，在藥名前用d-或(+)-表示；反之，

5、稱為左旋體，在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體那么是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。2. D和L系統(tǒng) 以標準參照物的化學相關性來確定藥物的立體化學構(gòu)型。標準參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。 在RRXHC型光學異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。 由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學命名。第二節(jié) 手性藥物的制

6、備一、天然提取1.碳水化合物類： D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D-半路糖、D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺鹽酸鹽、D-甘露糖；2.氨基酸類： L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸3.化合物 +-樟腦、+-胡薄荷酮、+-蒎烯、-香芹酮、+-樟腦酸、+-樟腦磺酸、 -薄荷醇4.生物堿類： - 番木鱉堿、- 馬錢子堿、- 辛可寧堿、 +- 辛可寧堿- 咖啡堿 ；5.有機酸類： +-酒石酸、+-乳酸、-蘋果酸、+-抗壞血酸天然提取的優(yōu)點：A、方法相對簡單；B、產(chǎn)品純度高，多為光學醇；天然提取

7、的缺點：A、天然手性物質(zhì)含量低；B、天然手性種類較少；二、外消旋體及其拆分 1.外消旋體的一般性質(zhì) 等量的對映異構(gòu)體的“混合物叫做外消旋體，用表示 在晶態(tài)的情況下，對映體分子之間的晶格間力的相互作用是有明顯差異的。一個+-分子對另一個+-分子的關系，雖然相同于一個-分子對另一個-分子之間的關系，但是+分子和-分子之間的關系卻不相同，于是產(chǎn)生了以下的三種存在形式： 1外消旋混合物： 當各個對映體的分子在晶體中，對其相同種類的分子具有較大的親合力時，右旋體和左旋體的分子那么分別形成在外型上不同的兩種晶體而混合在一起。這就是所謂的“外消旋混合物。 由于外消旋混合物是+一型晶體和-一型晶體的混合物，所

8、以它的性質(zhì)在許多方面都與純態(tài)的對映體相似。然而，外消旋體的熔點組成曲線卻表達出所有典型混合物的特點，最熟知的外消旋體混合物的例子是在低于27下，從水中結(jié)晶出來的一酒石酸銨鈉鹽。2外消旋化合物 當右旋體分子與左旋體分子之間比相同種類分子間具有較大的親合力時，構(gòu)型相反的兩個分子結(jié)合成對地出現(xiàn)在晶格中每個位置上，只有一種晶體。這種晶態(tài)的分子化合物稱為“外消旋化合物。外消旋化合物的大局部物理性質(zhì)都不同于其純態(tài)的對映體，例如其熔點曲線有兩種情況，高熔點分子化合物有酒石酸，低熔點分子化合物有乳酸等。3外消旋固體溶液 在某些情況下，當一個外消旋體中兩種分子的三種結(jié)合力相差很小時，那么兩種分子混合在一起成晶，

9、形成固體溶液，這種固體溶液叫做外消旋固體溶液。這種情況相當于溶液或熔化狀態(tài)的分布，其分子的排列是混亂的 。這種晶體與其純態(tài)的對映體在很多方面的性質(zhì)都是相同的。例如，熔點及熔解度是相同或相差甚微。外消旋體混合物 外消旋體固體溶液 外消旋化合物 2.外消旋體拆分 外消旋體的拆分，又叫拆解。就是將一個外消旋體所包含的兩個對映體用適當?shù)姆椒ū舜朔珠_，使成為純潔的左、右旋體。1直接結(jié)晶法 利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接從溶液中結(jié)晶析出A.自發(fā)結(jié)晶拆分：外消旋體在結(jié)晶過程中，自發(fā)形成各自的對映體，再采用人工的方法將兩個對映體分開；B.優(yōu)先結(jié)晶拆分：在過飽和的外消旋體溶液中參加其中一種對映體的晶種，

10、使與該對映體相同的對映體從溶液中結(jié)晶出來；C.逆向結(jié)晶拆分：優(yōu)先結(jié)晶法中，參加不溶物即晶種形成晶核，加快或促進與之晶型或立體構(gòu)型相同的對映異構(gòu)體結(jié)晶的生長D.外消旋體的不對稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分：在外消旋體的拆分過程中，將另一種對映體外消旋化轉(zhuǎn)化成所需要的2生成非對映異構(gòu)體法 利用外消旋體的化學性質(zhì)使其與某一光學活性試劑拆分劑作用以生成兩種非對應異構(gòu)體的鹽，然后利用其溶解度的差異，將其別離，最后脫去拆分劑便可得到一對對應異構(gòu)體1. 拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2. 所形成的非對映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個非對映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的

11、差異。3. 拆分劑應盡量到達旋光純態(tài)4. 拆分劑必須是廉價的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收拆分劑所必須具備的幾個條件*實例分析：外消旋乳酸的拆分： DL乳酸嗎啡堿摩爾比 1 ：1 H2 O 加熱，溶解，冷卻 嗎啡堿D乳酸 鹽 嗎啡堿L乳酸鹽 D91.8度，Yd 95 D92.7度 晶體，濾出 母液 1. 重結(jié)晶 2. 氨水 氨水 嗎啡堿 D乳酸胺 嗎啡堿 L乳酸胺 回收 1. 脫色 2. CaCl2 回收 D乳酸鈣 草酸 L-乳酸鋅 D乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% 4色譜別離法的拆分A. 柱色譜拆分法 ： 非對稱的吸附劑與

12、一個被拆分的外消旋體中的分子和分子， 分別地形成存在穩(wěn)定性差異的、具有非對映立體異構(gòu)關系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個比較松弛，因此在洗提得過程中，后者比較容易通過吸附劑柱而先被洗脫，于是可以到達拆分外消旋體的目的。 采用手性試劑，如淀粉、蔗糖粉或石英粉等作為柱色譜的吸附劑，利用外消旋體的對映體分別同固定相作用，形成暫時的非對映關系的配合物，根據(jù)其穩(wěn)定性的不同即對映體在手性固定相上吸附程度的不同，采用相應的洗脫劑將其分別洗脫到達別離的目的。C. 紙色譜拆分法： 纖維素具有手性的結(jié)構(gòu)，因此紙色譜別離法也可以被用于外消旋體的拆分。B. 配位競爭拆分法: 使含旋光性氨基酸殘基的非對

13、稱離子交換樹脂（固定的配位體）與 或 離子配位，即生成所謂的“配位體交換樹脂”。這種配位體交換樹脂的固定配位體可以部分地和有傾向地與D-或L-氨基酸（活動的配位體）發(fā)生配位體交換作用，于是可以用來拆分DL-氨基酸。手性拆分目前仍急需解決的難題A.手性柱別離外消旋體時，其放大后遇到別離不完全；B.制備大規(guī)模的手性別離柱費用昂貴；C.手性柱的處理量較??；D. 氣相色譜拆分法： 氣相色譜拆分法和普通的柱色譜拆分法在根本原理上沒有大的差異，它們的不同主要是：在氣相色譜法中，用氣體氫氣、氦氣等作為攜帶體，進行氣化的被拆分物的擴散和洗脫，而在一般的色譜法中，用液體各種溶劑作為被拆分物的攜帶體。4生物酶拆分

14、法 利用酶對光學異構(gòu)體的選擇性的酶解作用，促使外消旋體中一個光學異構(gòu)體優(yōu)先分解，另一個難以分解的對應異構(gòu)體那么被保存，進而到達別離的目的；其特點是專一性強，條件溫和，得到的產(chǎn)品純度高5動力學拆分法 利用外加手性試劑與外消旋體的反響速率的差異，從而到達外消旋體的別離方法 通過試劑與分子中的一個前手征性基團即非手性分子作用，變?yōu)槭终餍灾行臅r能得到不等量的立體異構(gòu)體產(chǎn)物。 不對稱合成的根本類型有：A、非手征性試劑和手征性反響物的反響 B、手征性試劑和非手征性反響物的反響 C、非手征性反響物在手征性催化劑影響下的反響 三、不對稱合成 1、非手征性試劑和手征性反響物的反響 在前手征基團近鄰預先有一個手征

15、中心，從而使分子的這局部具有一個對稱面時，那么試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進攻，結(jié)果形成兩個立體異構(gòu)體的量就不相等。 例如，非手征性酮酸先與光活性的醇進行酯化反響： 此中間體與格氏試劑或NaHg齊反響而得到不等量的非對映異構(gòu)體羥基酯，水解除去導入的光活性醇，就得到不等量的對映體醇酸。2、手征性試劑與非手征性反響物的反響 手征性試劑或催化與非手征性反響物之間同樣也是形成非對映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進行不對稱合成。 硼烷BH3的兩個氫原子被兩個手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑: 這個P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達70%90% .紫杉醇是從紅豆杉屬植物中別離純化

16、得到的天然抗腫瘤藥物 ，其化學名為5,20-環(huán)氧-1,2,4,7,10,13-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-2R. 3S-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 第三節(jié) 紫杉醇的合成一、理化性質(zhì)：針狀結(jié)晶甲醇-水，熔點：213-216分解?？扇苡诩状?、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有機溶劑，難溶于水在水中溶解度僅為0.006mg/ml，不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。 二、藥理作用紫杉醇對動物移植性腫瘤等癌細胞有較強抑制生長作用；能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血

17、病、淋巴癌等癌細胞自然死亡，且癌細胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。對食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會導致外周神經(jīng)病惡化，遠期骨髓毒性以及其他遠期不良反響。紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國家一級保護植物。因其藥用價值巨大，世界各國將其列為“國寶，素有“植物黃金之稱。目前在我國共有4個種和1個變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國紅豆杉和南方紅豆杉變種。但在我國資源并不豐富。三、紫杉醇的來源四、紫杉醇提取 紅豆杉植物經(jīng)過枯燥處理后，除去有機溶劑的浸膏，然后再進行萃取。萃取方法有：液液萃取法、固相萃取法和CO2超臨界萃取等。最后再進行別離純化，純化可用柱層析法、波曾色譜法、沉淀法、膠束電動毛細管色譜法、膜別離法和樹脂吸附別離法目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護物種