醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：第六章 典型孟德爾遺傳

1、1第六章 典型孟德爾遺傳目前，已鑒定的孟德爾遺傳病種類日益增多，孟德爾遺傳病越來越受到臨床醫(yī)師的重視，但分子機理研究清楚的不到20%了解常見孟德爾病，有助提高診療水平常見孟德爾遺傳?。▎位蜻z傳病）地中海貧血先天性耳聾G6PD缺乏癥脊肌萎縮癥多指/多趾假肥大性肌營養(yǎng)不良肝豆?fàn)詈俗冃匝巡“谆?本章主要內(nèi)容:概述（重要概念）常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳X 連鎖顯性遺傳X 連鎖隱性遺傳Y連鎖遺傳遺傳異質(zhì)性7重點提示概念：系譜、位點、等位基因、純合子、雜合子、半合子、基因型、表型、共顯性、基因多效性、外顯率、表現(xiàn)度、遺傳異質(zhì)性AD、AR、XD、XR、Y連鎖系譜特點、代表疾病系譜分析：（1）繪制

2、系譜；（2）確定遺傳方式； （3）說明判斷依據(jù)；（4）寫出先證者及雙親基因型遺傳異質(zhì)性的類型及其對應(yīng)范例孟德爾遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計第一節(jié) 概述1.1 相關(guān)概念1.2 系譜和系譜分析891.1 基本術(shù)語位點（ Locus ）: 指一條染色體上的特定位置，每個遺傳基因座上存在有特定的基因。等位基因（ Allele ）: 在同源染色體的同一基因座上的基因。復(fù)等位基因（ Multiple Alleles ）: 在群體中當(dāng)一個基因座上的等位基因數(shù)目有三個或三個以上時就稱為復(fù)等位基因。IAIBi10基因型（Genotype）： 是個體的遺傳結(jié)構(gòu)或組成。由特定基因座上的等位基因構(gòu)成。成對存在，分別來自父母。

3、 AA Aa aa表型（Phenotype）： 是基因型和環(huán)境因素相互作用所產(chǎn)生的結(jié)果，能表現(xiàn)出來的遺傳性狀。1.1 基本術(shù)語11純合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個體稱為純合子（Homozygotes）。雜合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個體稱為雜合子（Heterozygote）。1.1 基本術(shù)語12顯性（dominant）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的基因為顯性基因，所決定的性狀為顯性性狀。隱性（recessive）： 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因為隱性

4、基因，這一基因決定的性狀是隱性的，基因為純合子時 才表現(xiàn)出性狀。顯性隱性1.1 基本術(shù)語13系譜（pedigree）： 從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解系譜分析(pedigree analysis)： 對具有某個性狀的家系成員的性狀分布進行觀 察分析。 通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的 性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率1.2 系譜和系譜分析14正常男性正常女性性別不確定男性或女性患者先證者AR致病基因攜帶者 XR致病基因攜帶者已死亡個體確定死于本病個體配偶關(guān)系近

5、親婚配異卵雙生同卵雙生婚后未生育 1212、世代數(shù)1、2 每世代中各成員的編號所生子女3系譜中常用的符號系譜繪制過程第二節(jié) 常染色體顯性遺傳16常染色體(122號)上顯性致病基因控制的疾病患者的基因型有兩種，AA和Aa，但臨床上所見 到的患者大多數(shù)為Aa根據(jù)雜合子的表現(xiàn)形式，可以分為完全顯性，不完全顯性，不規(guī)則顯性，共顯性、延遲顯性、從性顯性2.1 完全顯性（ Complete Dominance ）雜合子(Aa)、顯性純合子(AA)表型完全相同顯性完全表現(xiàn)，隱性基因被掩蓋占AD的大多數(shù)，如：短指癥、并指癥、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉、齒質(zhì)形成不全癥、Huntington 舞蹈病 17短指癥A1型短

6、指基因：IHH 短指基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。完全顯性，基因型為BB與Bb的患者在表型上不能區(qū)分。實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。 常染色體完全顯性遺傳的特點 致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等。 患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。 連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。 雙親無病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變)常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險常見的親代婚配類型 子代類型患者(Aa）正常(aa) 1/2患者(Aa） 1/2正常(aa) 患者(Aa）患者(Aa)

7、 1/4患者(AA） 2/4患者(Aa) 1/4正常(aa)2.2 不完全顯性（ Incomplete Dominance ）雜合子(Aa)的表型介于顯性純合(AA)和隱性純合(aa)之間AAAaaa純合嘗味者：(TT)：1/750000-1/3000000雜合嘗味者(Tt)：1/50000左右味盲(tt)：1/24000人類對苯硫脲的嘗味能力7號染色體：TAS2R38 N-C=S苦味官能團 骨骼疾病，呈不完全顯性遺傳。純合體（AA）患者病情嚴(yán)重，多在胎兒期或新生兒期死亡，而雜合體（Aa）患者在出生時即有體態(tài)異常。 軟骨發(fā)育不全2.3 不規(guī)則顯性（ Irregular dominant inh

8、eritance ）雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀，或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則帶有顯性基因的某些個體，本身雖然不表現(xiàn)出顯性性狀，但他們卻可以生出具有該性狀的后代代表疾?。憾嘀赴Y、成骨發(fā)育不全、神經(jīng)纖維瘤I型、遺傳性紅斑性肢痛病、Marfan綜合征等26外顯率和表現(xiàn)度外顯率與表現(xiàn)度是兩個不同的概念:前者是說明基因表達與否，是群體概念。后者是說明基因的作用都表達，但表達的程度不同，是個體概念。27外顯率（penetrance）是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。外顯率等于100時為完全外顯（comple

9、te penetrance）；低于100時則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetrance）。 例如，在10名雜合體Aa中，只有8名形成了與基因A相應(yīng)的性狀，就認為A的外顯率為80。28遺傳性紅斑性肢痛?。‥M）未外顯表現(xiàn)度（expressivity）具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度 Marfan綜合征:結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因是本病的致病基因(FBNl)302.4 共顯性（ Codominance ）雜合子中，一對等位基因沒有顯性和隱性的區(qū)別，它們的作用都完全表現(xiàn)出來人類ABO血型、MN血

10、型、人類白細胞抗原（HLA）等31血型(表型)抗原基因型AAIAIA ， IAiBBIBIB， IBiABA，BIAIBO-ii32IA RBC表面A抗原 IB RBC表面B抗原 IAIB相對i均為顯性 共顯性 IA IAIAi A抗原 A型 IB IBIBi B抗原 B型 ii H物質(zhì)無A/B抗原 O型 IAIB A抗原+B抗原 AB型人類ABO血型2.5 延遲顯性（ Delayed dominant inheritance ）雜合子表型早期正常，待發(fā)育到一定年齡階段以后，顯性致病基因（A）才表現(xiàn)其臨床癥狀而患病33Huntington舞蹈?。哼M行性精神喪失（癡呆），發(fā)病平均年齡為35 歲3

11、4Huntington病致病基因： IT15定位：4p16.3突變類型：動態(tài)突變 基因5端(CAG)n 正常人934次 患者37100次致病基因來源不同而表型不同遺傳印記： 來自父親發(fā)病早，病情嚴(yán)重； 來自母親發(fā)病晚，癥狀輕。2.6 從性顯性（ Sex-influenced dominant inheritance ）雜合子的表達受性別的影響，在兩種性別中表型出現(xiàn)與否以及發(fā)病率不同。舉例 1：禿頂（baldness）：男女； 雜合子：男性禿頂，女性不禿頂(與雄激素有關(guān))舉例 2：原發(fā)性血色素?。鸿F代謝障礙三聯(lián)征（皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿?。?；男女，女性因月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠等失血減輕鐵質(zhì)沉積35

12、第三節(jié) 常染色體隱性遺傳36 常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式 雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者（Carrier） 常見疾?。合忍煨远@、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃?、尿黑酸尿癥、鐮狀細胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化37苯丙酮尿癥（ Phenylketonuria， PKU） 遺傳方式：AR 關(guān) 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH） 基因定位：12q22-24 PAH基因全長85kb，含13個外顯子 基因缺陷以點突變?yōu)橹?臨床表現(xiàn):苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛發(fā)和皮膚顏色淺.尿有特殊氣味. 38PKU常染色體隱性遺傳的特點 1. 致病基因位于常染色

13、體上，男女發(fā)病機會相等。 2.系譜中常見散發(fā)或隔代遺傳。3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者?；颊咄?中約1/4患病，其余正常者中約 2/3為攜帶者。4.近親婚配時，子女發(fā)病率較隨機婚配明顯增高常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險 常見的親代婚配類型 子代類型攜帶者(Aa）攜帶者(Aa） 1/4正常(AA） 2/4攜帶者(Aa） 1/4患者(aa) 攜帶者(Aa）患者(aa) 1/2攜帶者(Aa） 1/2患者(aa)患者(aa) 患者(aa) 均為患者(aa) 第四節(jié) X連鎖顯性遺傳41致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a償，病情輕交叉遺傳(criss-

14、cross inheritance)：男性X染色體來源于母親，只能傳給自己的女兒常見疾?。嚎咕S生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥抗維生素D性佝僂病病因：PHEX gene mutation 身材矮小,可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)43無男性 男性傳遞.男患者的女兒全都患病；兒子正常.男女患者比例為1:2，反映了男女性X染色體的比例.男患者（半合子發(fā)?。┑陌Y狀比女患者（雜合子發(fā)?。┲?X連鎖顯性遺傳的特點 1、女性患者比男性患者約多一倍2、患者雙親之一患病3、母親患病，兒女各1/2可能患?。桓赣H患病，女兒都患病，兒子都正常4、系譜中可見連續(xù)遺傳常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險 XD病女性患者和

15、正常男性婚配XD病正常女性和男性患者婚配第五節(jié) X連鎖隱性遺傳46致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病 基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系（A為正?；颍琣為致病基因） 女性：XAXA XAXa XaXa 正常 攜帶者 患者 男性：XAY XaY 正常 患者常見疾?。貉巡、紅綠色盲、魚鱗病、 Duchenne型進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、蠶豆病 凝血因子基因突變導(dǎo)致的凝血功能障礙血友病A患者自幼在輕微外傷后出血不止，皮膚出血可形成皮下血腫，關(guān)節(jié)、肌肉出血常累及膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致跛行，顱內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡48“Royal diseas

16、e”X連鎖隱性遺傳的特點 1、患者男性遠多于女性，系譜中往往只有男性患者2、雙親無病時，兒子可能患病，女兒不患病，如果兒子患病，母親肯定是攜帶者;3、女兒是患者，父親一定是患者，母親一定是攜帶者；4、由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孫)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不會患病5、系譜中一般不連續(xù)傳遞，常見隔代遺傳。常見婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險 XA/XAXa/Y 女兒：肯定雜合子（XA/Xa） 兒子：正常（XA/Y） XA/XaXA/Y 女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 兒子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）XA/XaXa/Y

17、女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 兒子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）第六節(jié) Y連鎖遺傳51如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現(xiàn)癥狀 由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現(xiàn)，這種現(xiàn)象又稱為限雄遺傳（holandric inheritance）常見疾?。?H-Y抗原、睪丸決定因子（即性別決定區(qū)）、無精子因子、外耳道多毛癥52外耳道多毛青春期外耳道長出23CM的叢狀黑色硬毛53第七節(jié) 遺傳異質(zhì)性5454位點異質(zhì)性：不同基因座上的基因突變引起相同或相似的表型。例如先天性耳聾純合患者之間婚配正常表型后代（圖）。等位基因異

18、質(zhì)性：同一基因的不同突變引起相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突變DMD（重）/BMD（輕）。一、兩種單基因性狀或疾病的自由組合 兩種基因位于不同對染色體上 遵循自由組合定律 可根據(jù)概率乘法定律估計子女的發(fā)病風(fēng)險兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞父親是短指癥患者，母親表型正常，婚后生育一白化病患兒。問這對夫妻以后再生孩子時發(fā)病情況如何？短指(常顯性，A)與白化病(常隱性，b)父親基因型AaBb，母親基因型aaBbAaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化 親代 父親 母親 短指(AaBb) 正常(aaBb)配子 AB Ab aB abaBab子代 二、兩種