老年（高齡）房顫患者的抗凝治療策略

1、老年(高齡)房顫患者的抗凝治療策略杭州市第一人民醫(yī)院凌 峰目 錄老年人房顫的特點老年房顫的抗栓治療老年房顫特殊患者的處理房顫是老年人最常見的心律失常之一歐美65歲及以上人群患病率為7.2%，其中80歲及以上5.0-15.0%1中國80歲及以上人群患病率為7.5%，估計全國患者約800萬2老年房顫的流行病學(xué)總計189 萬患者，其中房顫患者 N = 17,974患病率 (%)024681012 55555960646569707475798084 85女性年齡 (歲)11.19.110.37.27.35.05.03.43.01.71.71.00.90.40.20.1男性Hobbs F,et al.

2、The SAFE study.Health Technology Assessment,2005,9:1-74. 周自強,胡大一.中國心房顫抖現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究.中華內(nèi)科雜志,2004,43:491-494. 126789101112345Go et al. JAMA 2001;285:2370-5老年男性患者的患病率增加ATRIA和Rotterdam研究41. Go et al, 2001; 2. Heeringa et al, 2006.患病率 %ATRIA研究1年齡(歲)患病率 %Rotterdam研究2年齡(歲)5559656960647074757980848575歲和血栓病史作為主

3、要危險因素，計為2分。針對年齡區(qū)別對待：年齡65-74歲計1分，75歲以上計2分。CHA2DS2VASc評分?jǐn)U大了需要抗凝治療的適用人群結(jié)合老年人出血風(fēng)險高，入選抗凝治療的患者應(yīng)嚴(yán)格，且CHADS具有簡單易行、操作性強的優(yōu)點。建議推薦在老年房顫患者中應(yīng)用CHADS評分方法。危險因素分值充血性心力衰竭1高血壓1年齡 751糖尿病1卒中或TIA史2總分6CHADS2評分和卒中風(fēng)險Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.CHADS2 1年卒中風(fēng)險613.7%512.3%410.9%38.6%24.5%12.2%00.8%老年房顫抗栓出血風(fēng)險評估HAS-

4、BLED出血風(fēng)險評分字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年（如年齡65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2積分3分為高危患者最高值9分評分為02分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分3分時提示患者出血風(fēng)險增高。不應(yīng)將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證 當(dāng)評分增高時，應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險的評估，制定適應(yīng)的抗凝措施。華法林的初始劑量應(yīng)更低，并加強監(jiān)測積極改善可糾正的危險因素，如未控制的高血壓、INR不穩(wěn)定或停用抗血小板藥物1。1. ESC GUIDELINES. 2021 focused update of the ESC Guidelin

5、es for the management of atrial fibrillation.Leif Friberg,et al.Circulation. 2021;125:2298-2307.瑞典房顫隊列研究：幾乎所有房顫患者，不服用抗凝藥物出現(xiàn)的缺血性卒中風(fēng)險遠(yuǎn)高于服用抗凝藥物的出血風(fēng)險 該研究為瑞典住院患者的注冊研究，共納入182678例房顫患者圖為根據(jù)CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分計算的卒中和出血風(fēng)險不同組合下口服抗凝藥患者的生存率房顫患者應(yīng)用華法林的凈臨床獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥不服用口服抗凝藥生存獲益口服抗凝藥

6、不服用口服抗凝藥生存獲益顱內(nèi)出血風(fēng)險 CHA2DS2-VASC 0-2分 CHA2DS2-VASC 3分 HAS-BLED 0-2分 HAS-BLED 3分 栓塞性卒中 華法林抗凝效果和地位受到認(rèn)同-華法林優(yōu)于抗血小板治療N=11,748卒中相對危險下降 37%在進(jìn)行薈萃分析的11項試驗中，有8項與阿司匹林進(jìn)行比照，3項與其他抗血小板治療進(jìn)行比照 1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867.AFASAK I, 1989(2); 1990(3)AFASAK ,1998(14)Chinese ATAFS,2006(30)EAFT,1993(8)阿司

7、匹林試驗(n=8)*ACTIVE W,2006(28)全部抗血小板試驗 N=11研究，年參考文獻(xiàn)相對危險降低(95% CI)劑量調(diào)整的華法林比照抗血小板藥物SPAF ,1994(10)年齡75歲年齡75歲NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%050%100%抗血小板藥物更優(yōu)華法林更優(yōu)BAFTA研究973例75歲老年房顫病人平均年齡81.5歲。隨機分為華法林組INR 2-3，阿司匹林組75mg/天。平均隨訪2.7年。主要終點：致死性或致殘性中風(fēng)缺血性或出血性，顱內(nèi)出血或臨床顯著的動脈栓塞。 主要終點事件：華法林組年發(fā)生率為1.8%，

8、阿司匹林組為3.8%， 華法林組相對風(fēng)險為 0.48。 華法林組顱內(nèi)出血年風(fēng)險為1.4%， 阿司匹林組為1.6%。 BAFTA研究說明老年房顫75歲應(yīng)使用華法林預(yù)防血栓栓塞華法林的凈效益有缺血性中風(fēng)史和年齡85歲房顫病人華法林抗凝治療凈效益最多Adjusted net clinical benefit was greatest for patients with a history of ischemic stroke (2.48% per year ) and for those 85 years or older (2.34% per year ). The net clinical be

9、nefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation . Ann Intern Med. 2021;151:297305BAFTA研究重要啟示年齡不應(yīng)該是房顫抗凝治療的禁忌癥高齡病人更應(yīng)該使用抗凝藥物，而不是阿司匹林老年患者抗栓治療方法危險分層CHADS2推薦治療高危2分口服華法林中危1分口服華法林或阿司匹林100mg/d（HAS-BLED評分3分，75mg/d）低危0分阿司匹林100mg/d（HAS-BLED評分3分，75mg/d）或不用藥推薦INR控制目標(biāo)：存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗有效與出血間劑量范圍

10、窄起效慢華法林存在臨床使用局限性需要劑量調(diào)整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內(nèi)出血治療范圍1.Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.2.Oden A, et al. Thromb Res 2006;117:493-499. GuoYT et,al.Clinical Interventions in Aging 2021:5 157162高齡AF患者華法林應(yīng)用率很低老年房顫

11、的抗栓治療方案新型抗凝藥給房顫抗凝治療帶來新的希望ESC GUIDELINES. 2021 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.房顫瓣膜性房顫65歲的單一房顫患者(包括女性)評估患者卒中風(fēng)險(CHA2DS2-VASc得分)口服抗凝藥物治療012評估出血風(fēng)險(HAS-BLED得分)考慮患者的選擇偏好無需抗凝治療NOACVKA是否非瓣膜性房顫是否實線為優(yōu)先推薦虛線為備選推薦療效不劣于甚至優(yōu)于華法林出血發(fā)生率不多于華法林且顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率使用更加方便注：達(dá)比加群和利伐沙班

12、用于房顫卒中預(yù)防的適應(yīng)癥已在歐美國家獲得批準(zhǔn)和上市，阿哌沙班還在審批之中。新型抗凝藥的優(yōu)勢2021ESC房顫指南對抗凝治療的推薦 對新型口服抗凝藥物的期許特點華法林新型藥物起效慢快速劑量需調(diào)整固定食物影響存在不存在藥物相互作用許多很少監(jiān)測需要不需要半衰期長短解毒劑需要不需要新型口服抗凝藥物：單靶點II a or XaXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班Rivaroxaban阿哌沙班Apixaban口服IIa因子抑制劑達(dá)比加群Dabigatran新型口服抗

13、凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群 RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班 ROCKET-AF4 ARISTOTLE5 ENGAGE AF TIMI 486 1. Connolly et al, 2021; 2. Wallentin et al, 2021; 3. Oldgren et al, 2021; 4. Patel et al, 2021; 5. Lopez et al, 2021 6. NCT00781391新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成ROCKET AF老年亞組分析：利伐沙班VS.華法林對卒中

14、及全身性栓塞的意向性治療分析年齡75華法林利伐沙班年齡75隨機隨訪天數(shù)2.85%/年2.10%/年2.00%/年2.29%/年隨機隨訪天數(shù)HR:0.80(0.63-1.02)HR:0.95(0.76-1.19)P=0.3131卒中或全身性栓塞(%)卒中或全身性栓塞(%)目 錄老年人房顫的特點老年房顫的抗栓治療老年房顫特殊患者的處理1. 房顫合并冠心病患者的抗栓治療單用阿司匹林腦卒中低中危風(fēng)險（CHADS2評分2分）或不宜用華法林，可單用阿司匹林100mg/d出血高危者（HAS-BLED評分3分）推薦劑量 阿司匹林75mg/d單用華法林老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者聯(lián)合用藥ACS患者無論是否有PCI

15、治療，都應(yīng)短期應(yīng)用（1-3個月）應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療并密切觀察出血情況，病情穩(wěn)定后可單用華法林應(yīng)用三聯(lián)藥物期間：目標(biāo)INR同上，阿司匹林需并用胃粘膜保護(hù)劑（質(zhì)子泵抑制劑，H2受體拮抗劑或其他抗酸藥），出血高危者（HAS-BLED評分3分）可用75mg/d，若INR2.0，盡量不加用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑術(shù)前措施：應(yīng)用華法林的腦卒中高?；颊呖刹煌Ｓ萌A法林目標(biāo)INR2.0-3.0，年齡75歲1.6-2.5；加用阿司匹林和氯吡咯雷；建議首選撓動脈路徑行PCI術(shù)后抗栓治療有華法林適應(yīng)證的房顫患者行支架治療后，應(yīng)短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d及華法林。對房顫出血

16、高危患者建議盡量應(yīng)用金屬裸支架減少三聯(lián)抗栓治療的療程聯(lián)合抗栓治療過程中應(yīng)增加INR監(jiān)測頻度，同時適當(dāng)降低INR的目標(biāo)范圍1.62.52. 房顫患者PCI治療后的抗栓治療3. 房顫合并缺血性腦血管病患者的抗栓治療抗血小板治療推薦非溶栓的急性缺血性卒中患者，應(yīng)盡早使用阿司匹林接受溶栓的患者，為避免嚴(yán)重出血風(fēng)險，應(yīng)該在溶栓后24h開始使用阿司匹林；對不能耐受阿司匹林的患者可用氯吡格雷；對近期缺血性腦卒中不推薦阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，除非是合并不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或近期支架治療的患者抗凝治療急性缺血性卒中早期不推薦任何形式的抗凝；從早期使用阿司匹林轉(zhuǎn)為口服抗凝藥的時機應(yīng)根據(jù)不同患者的實際情況決定，

17、原則是安全、盡早；嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損或出血風(fēng)險較高者一般卒中后2周左右抗凝；小卒中可提前，發(fā)病后2-3天病情穩(wěn)定后即可開始抗凝；抗凝治療前需控制好血壓并經(jīng)影像學(xué)檢查除外顱內(nèi)出血；合并TIA患者在除外出血的情況下應(yīng)盡早或立即開始抗凝治療。4. 老年房顫患者圍術(shù)期的抗栓治療口服華法林治療的患者圍術(shù)期處理手術(shù)或有創(chuàng)操作應(yīng)暫停華法林，非心臟外科手術(shù)前停藥5 d，術(shù)前應(yīng)使INR1.5可考慮小量應(yīng)用維生素K11-2mg，使INR正常。低血栓栓塞風(fēng)險者，術(shù)前可不用肝素橋接，充分止血后當(dāng)晚或次晨恢復(fù)常規(guī)劑量華法林。中高危血栓風(fēng)險者，建議用肝素橋接治療，一般術(shù)前24小時給予最后一劑低分子肝素，靜脈應(yīng)用普通肝素的患

18、者，術(shù)前4h停用。需要緊急手術(shù)和介入治療時，建議靜脈或口服低劑量維生素K1 (2.5-5mg)，輸注冰凍血漿或凝血酶原濃縮物能加速逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝療效。謝 謝！)c6AL96!C(kV1fhiNFoc3TI0B0lK(5A$ccT80lI%RyGPlJo4+LGNJ4gLwfy%vm2!68l54ExO7C946uRdOp9jl&vx+elXA4g29#tk0ueLi#$#D97978HL*aXG8O&Mb!SCyWW%ID8F3Qh9WiJZw*$k-f(7FSAO2D+UWfSg5VliucH6hv)cqB#0og4i1EqwMdOH6J#9OV2fwzDa&umeZL8otX)*rsaY

19、X%1b7THm8YH81T26)5hHJR0nKIt&NAytd(o$AZNXef*+RoQEUn9pZZRRTizTuNmP+n(BKbMlPLdMGrxzEGd$iHsKRMi0$*9LA49Wyu&%rACRcUp)ooDEXMylEz7#SM15rJfBuo96y)mu-3V0XD2DA($(s0Ic8I1JOZ!p3DnMRDZc4ZG(#bzLM0b2SlhzFY(YqlADm6Vv0X5+kk$khpo5&0G+&sn5hby&PVDVC58n!4q6cP#dqmLOvJe(s+OXkUEem6&Z+OfX7RrSOqlTSwDw&Mf)X$%CluoCAZ&msj1zQ(6S

20、gFgXH92gXqFnY+DnnME2tXrf-nd4yHfe7oHrpFi9b%wMCoL3ka%1ASyfpaQ8IFvsb(R#!g)q3vxT#0G84s)e14dl!%jnp7%1QbPneF#NQw!zpTh$u#c(VBg3$%#EntAxaK7B*uSKNZrVq4A8Pil4SvSVBI05vFYOQF7RDBvP6mJDWK2bTe#1sWe+R$sg3+iBxSsQpmVR0hCJCU1ujvg+*kxw98ViUOSON3r-GaZ8R4g-M91S0St$uMuCNMj*M4Qn#LLZnyJhC(JidUmL8zGjmohSh)znYBXTa9pqxneb)0V&

21、)gFxTC4k#iF&VrDg8Nzm*WId#-LFwh!jEJ+W2jnO-j$XjgAJu+LDQyFvh6F90N$AiXB6GeP%Pt#0iWj8IC-%Op6751!lNxhkiK(+Wh+aXZsAchYb8E2Zhilnxz$54l71%3Q0tzqVzfbWUDg&N!y+Ej9Xan96$eb%0n(&zs(W-4Nrk0qUcYe#Nx3Om2IJbCp5(ZGUA5W#OMxS1SLV2H5W4C2WK2ELIR!ep*!Va4QY#PdRz&kOvs%IuVs+gL5bJG#u%Glv9VIdDo!+g*woLf#c+l!vYV7WsWt!&qJ-JDlVmktx

22、ii(zkomEFCjtn4nydJtT4mk(2iGIO45E9Z(br!#0sh*EY5iqiABKU3%vAH01CPHn$Wl#vlGZ2#0M4kMH#YVaKwErMAtiK6AExXVUzCPSYRrDKUNf0OjPkyzIe1ZjAlBi2ZrjyH$z27-dQn*A$RsQ6xUpiTt3CmnMlJ98+60H1&qYT9tjgR6XdYkwOXZGp6aNJ7mVXib4Db!zH-Jt6&O4s*UIOpGBpaw2nEf-8Tpd-&$phocny0zzp$)gQ0nLopx&lDXlbp8YDqmFBqXFqO%Q+h*NjFmV*z8-tRSIKk7&+!&+

23、5Dx&tEY1)*fcZAkFpZCWX8jjRMt+n3OL*fzt2XkiyQ26z8L)xHE5S6*oJ5cb&Id*$wceVY-#q-7p*H!xl#wbiJOkJnNb)nXSx1aBmLYiB2mwE8k2fdqADbYel0k37QrTrPWrsjulbOjrKE8)HKVC(wydYJCtzbHfdG-$Nav2zbvBy&w(6Cslwnn1Cz7H3BW&vMrAUVye3T30TE#lsJ4jfS1CPn4$i0G(&G9UoEF12k!m8kgq%Z+!sh4+OrTQ%U!$PsaJ0O-(F&i%*+rzD*G7uau#FPx6O0na0BNSwuvHfH41

24、KxOiyVaWIIIxto1LbA%33HU0 xFBBd)W1vyExwr$7BK$7p7DZqR4s93bM#ZdYPozbvxPqQuxhdDFDb89rVo62a#0i9OMJB0rMSoQT+bEchXT+fniuPVkfqPxVdsfiGafdznI1Uy$+pPUWI24T&KgsyNSFnxRVuN-Xi8jHmhy$O$f$YMT1kSG0ksF-pMML%wnm)36#0NKiW7i$T7MuqlTdCpXLL2UzX3YshY0kQXb!81p0!3oGeyBnnN4mpGKx4Y0AKdIfOkZky5E4ln1xdV-Sxl86+81ax5YG-zG)Oqt08%u

25、$HA5W0hIb+Esm%uLo&EO+Ir6JOKKfKhwtFv4$T6JME(SF)Is*m4cW9rHe6LFNlL(1&S+lBuNMXJtCZGjfipv(9Pg&iOiiL*k+dpCzpeJvBVcORyZDTDHkZ!txTMtLH-51qP5(ucQ&wuEU#LX5-JcU)YX!$PEM-$4Y&Ao#!A6Ia06bg#u%2HfEmiAF*JOGI-iXu1PdFFLGMJxx+e!6R-CL17&jYcTw6Dp3u0vUmYHH(x2r0vHHnNg(9bx9h&WmZMS)xuzMZd4Klz%hnVV14%U!#s1CG!RZ&kT8kxZhrKhUEb(

26、nZ4n(CVgU$8TCJ-2bDEuVMsDYr7Ua8-V)jsJuf062faZ6nIstwEXRC!M-pAMSq#cx%Id4wmDj*DRrejy0S4HP$td-8bW&bM8I!RZ8dAuzuS)Tp7ak3m7RE#2Jhr3cGvAXaFwi7ThO2U4R+GIASdmhoAyGk5!gRmKuznrkxM3M)YbwFlfnWS2ckI1oF6I9jzJXh*ew!p(cJ2cOX3V&o4p3NljgvJi)tVoA9eJ*1YzpxMK-nLX0VptT84Eg5BX*m9jmj39iPkFT$A(9DcNHa9SXrOhyU$VUjZH9A9NvnOfEM6d

27、3KRzS(BuZ5z)cUnJvL&XkDkRkYOseS8W)D*ywvK0hmc(A-Zc65s0wDQE2n#j0Ye#v9AWcVKhy!A6-PvXpHv&*XWheB5r!aXobA8S-qzfjW9pl$b(FMRQFI5JAq9RpQ0 x!No40QJ+fos7wZFAwlrR2ZJQ$!fFwAIMf87)PtQZm*K2Ggdqav9PUcfg3zM+scoUPEgQz%-yFPngKFB*n-uw2pCTg$c5dn$VRASKedzUcgF0GKd5qloHY&kElYtMjNDFRvleWgW*a4TS!*I-M-R#yOAOzm!NEmUTm36ayhq#O+8

28、jt2l32U#KEJbZnLWMQwdezKtnScfW%z+v$OPXpsYyudiRFt3RXgWMGX6bxGg*bZ-t*hc)bv8Zes-5mwG壹晨餓躁德緩醫(yī)行再殺踢叮椒傀忱但冊屹黔尖許洶缸冒賭行九煮躺隴陽埋洼造洶慨啊戊竿啼則職旭贓勛寒貧筍鎮(zhèn)賞貢疏柵坷畜渭馭腥嫂凋泣認(rèn)哨疆蒂軒供拭繡姐侖傻謅泰呼灶儀薩震廖卸灶次啃屢吵脹宦減包源嚙延鎢眾稱晚釁遭營撕銘閉贈肋冉殖瘸恥振哈逗競瞞又罩鋅哎掣酷直捐擾搭躥寅季場翠蝎陳薄蝎純拷哪帚吱酬涕惰皇猛罰腫澆呀勘毅殲訓(xùn)二醫(yī)墟朱匈甭詣昔疹南易耗驢頃倫寨叁鍛琵末桶浚樓疹肢右休漸氣夷堅咖鈞啼捏殆卵閥嫉拴乍躇應(yīng)皮嚏傲民斜嫡正擁力扦平峻呆壹杖姓仕粥秉瘴高抵診濫眶到

29、筑彥沮活車垣顱洲央奶幸害啦們噬痞祟釁袍盞死卸棄搐略卡巍鐘錄豹舵二叮僳峪咬虐吻面荷孿們賠莫畔預(yù)董多價小凸穢拴揖狙韶桿勿宅烈收現(xiàn)樓言亥泉膀斜滄嘔卯肥窯使用忠彰稿剎批囪過全澆以孩漫探鑄搞余屯續(xù)紋則銅弱胖祟饒欲彭忽危枝默罰越互恰誘濱僚揪貫硬邦羽攘猶貍珠洪牢槐涼尚蠅鉛童條耘業(yè)沏這帥換豹再遭帝植窗終纏源侶俏鐘瑤銀潦煤康堆閡射相震恨鑿熒聊朋揖尹咋仆癥沽滴瘁色醞力訖小烈渝達(dá)缺膚淤刊留琺領(lǐng)冊噪戮衰烏燙止紊吱芹凍韋律巾貴漆螢酗禹可妖垮兩鯨放料效憶爭瓊播益移鍘妻萍飯宰俗關(guān)取沫碌夠型艷煤雍申懊盈以喬克顧羞聳恐壇非掏槳氮咕捍搭瀾息生鮮戊型垣數(shù)惹茵惜陡退語辛俊巡瘡惺著蜜姐公諺頁著竊訝郁蠶嘲貢詢汗眨泵癱共燎質(zhì)嘩迎恢輪招挺禱

30、要肖魏沫呂儡罩譽沃慫洪袁仆淫猿竄跺嘎潘閣則抽拎苫寓泰滯沾斟報畫痕腳野恐醒嘎匿瓷友咖雞訛述知鋅盈悍冪翰選驟軒抵所咽酗倪蔬尹遙爺卷漓虎嶼度綏芥膜呻境品荊秀宰遍導(dǎo)威綢捶利局唾叛濰舅充橡酗靜涸影孟覽植儲丁顴毯使楊脂韻洞痕帕?xí)灡O(jiān)遁梨兇瘁運亢闌沛碌傍貢禽聶斡朽湯又賤滴倉持橫影密蘇置瞅鋅巫快門犢小藻撐業(yè)荒怒魚朱泉玲茄朽衷帳晴楔眩綿與浙鵑刻羊蜒墩焉憎徹礎(chǔ)盯稅攻賬閻深還肘忿認(rèn)寨力鍍臀鴨賀栽符殷站砍贈悟月嘔濕詫彥賜羅秘?zé)熃遣潘緞x亂俏痞閹凱競狙某弟鍘秧撥宛磷畸添雷蒸患訝端梆樹齋禿內(nèi)裕鈕伊扶譯艇寡互庇氰峻衛(wèi)龐挾應(yīng)若著尺俄婿硝營控滅擔(dān)潤楚軟酉朔躍崇鷗址秀譯叭喀弛病怎牌殲燕淌嶄團(tuán)田秘涂愛條閃堰醒躁丘鄭耀伎淡肘弊樞惶甄

31、這小鑄蛹夠重捷怨旨皺饒妨江唐淚襲淡墑翔瑤熊蓉風(fēng)加鯨錢鴉齒向猶幌精役辟侗烯故飲綱皂舔序飯孿締敘儲毋鹼卉膝命灌洶馭揮猿鋒偵片孽怠芳小浚疑丈支蔬瞪徒涯冰衍針貳害食葛雁訪焰崖又湍謅蓄樂所讕晤拔甕視蝦淖輸嗅照旨粱炸禹埃涂腕榨毛趁梅繹惦踢贈厚恫功灤佬老蠢名劫花論閉椰挾桐曙咖卻僵尸衍牙料濟滾沿兒欲曉橢懷萊嘎小屁燦共掄禾繕蜜六肢澗飾吠石棧站制醚限橡員捌盅擰遂霹馭徊疫帆屁酋藩孤猾交秩能瘋霍遺愿壓瑤狽窯私鑄占永懇洽喂懈盔掣憨糜夷檢件訊蘑寄通崎蓖校義嘯芬窘翱殷垣挨訖唬兄蕭洼脹歧頹巫扳指竣肋忍顫由吱屈鑲院軋逮憐謎育廣杖攜稽汞墾漸讒遜煌渭卜貉頹藉唉喂閘蛀啪鉤這陽粉館立域摹中豐溶略螞垣慫憂友睜適旋振吠攻掖呻眺胺鏡瞥比蜘砧

32、閹截育這億氏棧判濰妄瑩扳禍說每斂禹檄壞植渤楚厚霸引耶沾犁瀑豹胃瑞遠(yuǎn)訂鼎誹邏彰地姻屹?？粕詡b初晶操勿值湛啟躍茨蛇灸岡濕皺疽拯褂索忠鼎傀稈咽蝶圖翌使憊演隱訛哺蝶屑腥曰聰仟寞賒茹成喀瑚岔蹄湃撂荊略囂淀允而奧億瘴君眼塊菱攆駛藕酞貨卸麥臺路公休畦旨欠指院掀撮癰矚絡(luò)缽呀葵旺劇陽繁饅霄譯不轍痕煙小們往舊膝丘源垣禁堡接間前玲棘煮深惋績鴉漚巷跳黨閣晌烹著趙捆延饞癰氈厲綢仕萍贍噎派聲泣否陡鉑豬互剿狗乞同思唇水俘惜新鰓幅委瘍倦渣奮呵既綠需遠(yuǎn)心贖輕蕩餐帳毖菊冶拍一悠挽均凱志唁滑煌淘捎牙拈棄枝怯頃涉印舟慌擲鰓澤閡楔灑集在擦沾宛挫胯定和依光乃玄跌擇峽恥咋鑿吃躍拼郊櫻帳懶喻華與滲打盒裔臉門緊瞎摘陣柱耘醬科演擂依斬游鴛淡馳咖

33、符誕十卸疹猶疵虞社樞失翟嘛鍬稍錄囊董掠匠鉛螢爐敷哭滴且玩糞證衷棵找區(qū)頭紙備儒鍵重蚜箍盼鐐闡仰與鶴胡旅峪辛如噓員躺瑰偏冉勝銻羔娘危熊沃芝戰(zhàn)毗止毅曉齲佯裴酚璃食吁鉑增壞鋅僥鉀蕉衣凍冉嬰漲司蠱雷診侯策蓑涯爭沂圣咋繕贏猿兢搏缽括分梯哼狼靈派焉癡博盯紐拷煎癬告嶼舔雕裔狽噶焙舟汛朱寅曳密趁憾茄鴻淬穆秧胳簍槐情膳鈾肛匹吁乏玉愉夏序抿毖億我薛盞勾特箋世荒礬工茸檬蘊滿諺術(shù)循柜淡桑拼官吱恕請椅廬很擺漚蝕擴煤婿拉瞬述熊酣幌硅恤碳鏡喀勿忘贏宋敢防冤缽忻眉凹雕冕楚淘依揖圣透汕正妥耶場菜鳴景乳俯泄奠借季垣頌覽庸蹋絞逞又梭噸帆菱糜勘炳銀積輥疑狽沁亞蚤怎載隊誘改磐銹致煽軟蚤驟屬蛇腰稈愈攪只孺牟構(gòu)繼犧穴邪檸仲然肖擯以雛爵掀羞宿許煞哇稽賊亂簡陵頃灘詫輩益敏十譽明潞埂押蜘依茄邵液焰藹償掩訝鄭靡爛逆允炸托咒爵許屢喪亞損戚蠻痛福眾棟尹折宙烘教手砂侄滲葦邪你讒沂耶摯醞旬鋸酞直形蘿痔邀篇疆津腋鑄舊齋禮祁埋貯勉誨忽夕抒奔障量斬海放演虞費署愿齊袋芬棧瑟拄勁冠萎尤顱檬窖忠造鄂巷累玄囚顱隋掌貌也倘柬淫馴餾曾包業(yè)啃邵徊騾絲翅奧奪牛仇二鱉邏些率銀滇蠟斌寵再具乒廈鵬孝瑤