Th1Th2漂移在急性冠脈綜合征中的研究進展

1、Th1/Th2漂移在急性冠脈綜合征中的研究進展王蕾，周蘇寧山東中醫(yī)藥大學，250355摘要：本文分別論述了Th1/Th2漂移在動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征病理生理學實驗及臨床研究進展。關鍵詞：Th1/Th2漂移，急性冠脈綜合征，動脈粥樣硬化Abstract:This paper discusses the Th1/Th2 shift in atherosclerosis, acute coronary syndrome in experimental and clinical research.Key words:Th1/Th2 shift,acute coronary syndrome,at

2、herosclerosis 急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina,UA）、非ST段抬高心肌梗死（Non-ST Segment elevate myocardial infarction NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（ST Segment elevate myocardial infarction STEMI）。ACS的病理生理學基礎為在動脈粥樣硬化的基礎上粥樣斑塊破裂或裂隙，發(fā)生血栓，阻塞管腔引起心肌缺血。在諸多引起斑塊破裂的相關因素中，斑塊內(nèi)炎癥是引起斑塊不穩(wěn)定的關鍵因素。炎癥細胞主要通過黏附分子和化

3、學趨化因子被募集到斑塊中并且在氧化脂質(zhì)、細胞因子等作用下被激活。參與炎癥細胞募集和活化的還有血管緊張素活性的增強、升高的動脈血壓、糖尿病、感染以及免疫激活等因素1。其中免疫激活與動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）斑塊形成、斑塊易損性逐漸被重視。以下就Th1/Th2漂移與動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征的相關研究做一綜述。Th1/Th2細胞1.1 T細胞概述 胸腺依賴淋巴細胞（Thymus dependent lymphocyte），也可簡稱為T淋巴細胞。它來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為

4、具有免疫活性的T淋巴細胞。T淋巴細胞在細胞免疫應答中發(fā)揮重要作用。它的效應形式主要有兩種：一種是與HYPERLINK /wiki/靶細胞靶細胞特異性結(jié)合，破壞靶細胞膜，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應擴大和增強。根據(jù)T細胞免疫應答的功能不同，可將其分為三個亞群：輔助性T細胞（Helper Tcells，Th）、抑制性T細胞（Suppressor Tcells，Ts）和細胞毒性T細胞（Cytotoxic Tcells，Tc）。Th細胞沒有細胞毒或吞噬活性，因此他們不能殺死被感染的宿主細胞或病原體。但是，它們在形成和放大免疫系統(tǒng)作用中發(fā)揮重要作用。在決定B細胞抗體類型轉(zhuǎn)換、細胞

5、毒T細胞活化及增殖、激活像巨噬細胞一類的殺菌活性等方面均有重要作用。因為成熟的Th細胞會表達CD4表面蛋白，因此Th細胞也被稱為CD4+T細胞。1.2 Th1/Th2細胞的發(fā)現(xiàn)及功能1986年，Mosmann2等根據(jù)小鼠CD4+T細胞克隆產(chǎn)生細胞因子類型的不同，將CD4+T細胞分為Th1和Th2兩種類型，隨后Romagnani3等人證實人體也存在相應的Th1和Th2亞群。其中，以表達白細胞介素2（IL-2）和干擾素-（INF-）為主的Th1型細胞，可以增強殺傷細胞的細胞毒性作用，激發(fā)遲發(fā)型超敏反應，介導細胞免疫應答；以表達白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素10（IL-10）為主

6、的Th2型細胞，可以促進抗體的產(chǎn)生，介導體液免疫應答。1.3 Th1/Th2漂移的概念 正常情況下，Th1/Th2細胞處于平衡狀態(tài)，如果Th1/Th2平衡失調(diào)并向Th1/Th2轉(zhuǎn)化的趨勢稱為 Th1/Th2漂移。機體Th1/Th2漂移，與腫瘤免疫逃逸、細菌、病毒等微生物感染有一定關系，并參與變態(tài)反應性疾病、自身免疫性疾病及移植排斥反應的發(fā)生。 AS AS作為冠狀動脈疾病的發(fā)病學基礎，Th1/Th2漂移在介導AS病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。2.1 AS與Th1/Th2漂移早在1986年，L Jonasson4等便通過免疫技術的方法分析人類AS斑塊的細胞組成，發(fā)現(xiàn)纖維帽中存在大量T細胞。隨后，G

7、K Hansson56等發(fā)現(xiàn)在AS斑塊中存在主要組織相容性復合物II類抗原（Major histocompatibility complex antigen II， MHCAII）的表達，并發(fā)現(xiàn)INF-可以抑制血管平滑肌細胞增殖并且促使血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells,VSMC）產(chǎn)生MHCAII。AS斑塊中活化T細胞的發(fā)現(xiàn)，以及INF-、ox-LDL抗體的相繼發(fā)現(xiàn)，證明在AS過程中存在適應性免疫，并與AS斑塊的增大及繼發(fā)破裂、血栓形成等有關78。Frostegard9等通過對AS斑塊中細胞因子表達的分析，認為CD4+T細胞與CD8+T細胞均存在于AS中，

8、CD4+T細胞占大多數(shù)。AS斑塊中存在的CD4+T細胞在免疫反應中起重要的調(diào)節(jié)作用，當Th細胞被激活后，便釋放出多種細胞因子，來調(diào)節(jié)免疫反應，并控制像巨噬細胞等免疫效應細胞免疫學效應及相關細胞因子的釋放。Th1細胞有致AS作用，而Th2細胞則有抗AS形成的作用1011。在AS斑塊中存在的Th細胞表現(xiàn)出釋放 INF-的Th1細胞的特性，在AS斑塊中幾乎不含Th2分泌的細胞因子（IL-4，IL-5，IL-10）12。并且斑塊中還同時存在IL-12、IL-18等Th1細胞刺激因子1315。HYPERLINK /pubmed?term=%22Frosteg?rd%20J%22AuthorFrosteg

9、ard J16等利用免疫組化和逆轉(zhuǎn)錄PCR分析經(jīng)動脈內(nèi)膜切除術取下的晚期人類AS中由免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子，發(fā)現(xiàn)前炎癥細胞因子IL-2和IL-7大量存在于斑塊中，而IL-4和IL-5則很少。從而證明晚期AS斑塊中Th1細胞反應占主導地位。 Stephanie Schulte17等利用apoE-/-C57BL/6和apoE-/-BALB/c兩種分別具有Th1、Th2急性偏移特性的小鼠，其中ApoE-/-BL/6小鼠主要表現(xiàn)為Th1樣免疫反應并且產(chǎn)生ox-LDL IgG2a抗體，而ApoE-/- BALB/c小鼠則主要表現(xiàn)為Th2樣免疫反應并且產(chǎn)生ox-LDL IgG1a抗體。同時給予兩組小鼠高膽

10、固醇飲食，發(fā)現(xiàn)apoE-/-C57BL/6小鼠主動脈根部及腹主動脈動脈粥樣硬化斑塊均比apoE-/-BALB/c小鼠明顯，由此可以得出Th1細胞免疫促進動脈粥樣硬化的形成。與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)apoE-/-C57BL/6小鼠血液中IL-6、CRP、SAA等炎癥因子均較apoE-/-BALB/c小鼠血液中含量高。因此，說明除了高膽固醇血癥，免疫反應及炎癥反應也參與了動脈粥樣硬化的形成過程。2.2 AS與Th1/Th2細胞相關細胞因子關系的研究 Th1/Th2細胞本身無吞噬或細胞毒活性，其免疫功能的發(fā)揮與其分泌的細胞因子密切相關。一些可以被識別的細胞因子在AS形成過程中發(fā)揮重要作用。2.2.1

11、 INF-在人類AS斑塊中，INF-是Th1細胞分泌的主要細胞因子之一。有實驗表明，INF-缺乏和INF-受體缺乏的小鼠均表現(xiàn)出細小的AS斑塊，但如給小鼠注射重組INF-便可使AS斑塊增大1821。INF-對免疫細胞及其他細胞的作用表明它可增強AS過程中各個階段的炎癥反應。它的致AS作用表現(xiàn)在增強T細胞及巨噬細胞向AS斑塊的聚集，增強巨噬細胞吞噬脂質(zhì)的能力，導致泡沫細胞生成增多，增強APC細胞的活性，并且增強Th1介導細胞因子的釋放，反過來增強上述過程。此外，INF-通過減少平滑肌細胞的浸入和再生、減少膠原的合成、增加細胞外基質(zhì)降解蛋白的表達導致AS斑塊纖維帽變薄并且抑制纖維帽的形成，從而促進

12、易損斑塊形成2223。2.2.2 IL-2IL-2主要由Th1細胞分泌，是決定Th1細胞分化和增生的自分泌刺激因子，可導致T細胞向Th1細胞漂移。UpadhyaS24等通過分別向致AS飲食的apoE-小鼠腹腔內(nèi)注射IL-2、IL-2抗體、安慰劑6周，取主動脈斑塊進行分析，發(fā)現(xiàn)注射IL-2的小鼠主動脈AS斑塊面積較對照組大，而注射IL-2抗體的小鼠AS斑塊面積較對照組小，從而證明IL-2為一種致AS物質(zhì)，而IL-2抗體可抗AS形成。并且有臨床研究發(fā)現(xiàn)在缺血性心臟病患者血漿中IL-2水平是增高的，亦提示其致AS作用25。2.2.3 IL-10 IL-10主要由巨噬細胞、樹突樣細胞、Th2細胞產(chǎn)生，

13、它可以阻止斑塊變大，并且可以促進斑塊穩(wěn)定2630。在冠心病患者血漿中 IL-10 水平明顯降低，說明在冠心病患者中其抗AS作用被減弱3132。IL-10有免疫抑制活性，它主要是通過破壞CD4+T細胞免疫反應和APC細胞的活性起作用。它可以減少巨噬細胞、Th1和Th2細胞細胞因子的分泌，最重要的是IL-10的大量表達可以減少INF-的產(chǎn)生。而且，IL-10減少基質(zhì)金屬蛋白酶的表達并可以促進巨噬細胞中金屬蛋白酶組織抑制劑的表達，因而可以使斑塊穩(wěn)定33。2.2.4 IL-4IL-4通常被認為是一種抗炎細胞因子，但是有很多證據(jù)證明它參與了AS形成及發(fā)展。IL-4致AS是一個相當復雜的過程，在細胞水平及

14、分子水平上形成錯綜復雜的網(wǎng)絡?，F(xiàn)代研究認為其致AS作用與其上調(diào)趨化因子表達、慢性上調(diào)P選擇素表達、誘導脂加氧酶基因表達、上調(diào)VCAM-1基因表達等作用有關。因IL-4有多種生物學活性，故其也有抑制AS形成的作用。如抑制INF-產(chǎn)生及 INF-對巨噬細胞活化作用；增進Th2細胞分化，Th2細胞分泌抑制巨噬細胞的細胞因子。2.2.5 TNF-TNF-是一種多功能的促炎因子，它在AS形成過程中發(fā)揮作用。它是早期急性炎癥反應的介導物質(zhì)，并且參與炎癥反應過程中如IL-6、CRP等細胞因子的產(chǎn)生及誘導單核細胞聚集34。它還可以促進血管平滑肌再生，通過介導像ICAM-1及VCAM-1等內(nèi)皮細胞黏附分子的表達

15、增加內(nèi)皮細胞表面白細胞黏附35。在百歲老人中，血清中高TNF-水平與低肱踝指數(shù)相關，表明其與外周AS相關36。H.bruunsgaard37等的一項對130名81歲老人TNF-水平與AS程度的相關性的研究還發(fā)現(xiàn)，隨著TNF-水平的升高，AS范圍和程度加重。 ACS 通過對AS與Th1/Th2漂移相關性的研究，已初步明確了Th1/Th2漂移在AS發(fā)生、發(fā)展過程中的免疫炎癥介導作用。易損斑塊作為ACS的病理生理基礎，Th1/Th2漂移與ACS的相關性研究也受到關注。3.1 ACS與 T細胞免疫 Takako Nakajima38等認為T細胞介導的內(nèi)皮細胞損傷是導致斑塊不穩(wěn)定的新途徑。他們發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定

16、性心絞痛患者的T細胞在功能表型上發(fā)生了變化并獲得的細胞毒能力。細胞毒性T細胞可以殺傷內(nèi)皮細胞，并且證明CRP對這一細胞毒過程敏感。Behnam Zal39等通過對21例急性冠脈綜合征患者、12例穩(wěn)定性心絞痛患者、9例健康志愿者利用human Cytomegalovirus (HCMV)，Chlamydia pneumoniae，human heat-shock protein60(hHSP60)，or oxidized LDL(ox-LDL)刺激其外周血白細胞，然后通過流式細胞術將CD4+CD28null T細胞分離出來，利用INF-的上調(diào)和穿孔素mRNA的翻譯作為T細胞活化抗原識別的評估方法

17、。發(fā)現(xiàn)21例急性冠脈綜合征患者中有12例患者對hHSP60有反應，并未監(jiān)測到T細胞對其余抗原有反應，并發(fā)現(xiàn)T細胞是通過MHC II類分子識別hHSP60。而穩(wěn)定性心絞痛組患者外周血中僅有少量CD4+CD28null T細胞。正常對照組中僅有5例志愿者外周血中存在CD4+CD28null T細胞，但其均不識別hHSP60。由此推斷循環(huán)血液中hHSP60特異的CD4+CD28null T細胞與其他炎癥機制一起對患者血管損傷起作用。TakakoNakajima40等通過對ACS患者CD4+CD28null T細胞單克隆細胞與同年齡健康對照組CD4+CD28null T細胞表面殺傷免疫球蛋白受體（Ki

18、ller Immunoglobin-like Receptors,KIRs）的比較，發(fā)現(xiàn)前者細胞膜表面KIRs較后者表達更多，因此推論ACS患者斑塊中存在的CD4+CD28null T獲得了細胞毒能力，在易損斑塊繼發(fā)性病理改變中發(fā)揮重要作用。3.3 ACS與Th1/Th2漂移Kazunori Shimada41等發(fā)現(xiàn)ACS患者Th1/Th2比值增大，利用阿托伐他汀可以糾正Th1/Th2失衡，因此可以作用于ACS免疫學機制。陳駿42等采用ELISA方法對30例合并冠狀動脈粥樣硬化的高血壓患者（AS組）及22例不合并冠狀動脈粥樣硬化的高血壓患者（EH組）及25例健康體檢者的外周血IFN-和IL-4

19、水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)AS組外周血IFN-水平及IFN-/IL-4比值均明顯高于EH組及健康組，表現(xiàn)出Th1細胞活性亢進，導致Thl/Th2漂移。程翔43等通過對64例ACS患者、18例穩(wěn)定型心絞痛、12例陳舊性心肌梗死、21例胸痛綜合征患者和23例對照組，外周血單個核細胞經(jīng)植物血凝素刺激培養(yǎng)后，應用酶聯(lián)免疫吸附方法檢測培養(yǎng)液上清中INF-和白介素4（IL-4）水平，發(fā)現(xiàn)ACS組上清中INF-水平及INF-/IL-4比值均明顯高于其余各組，而IL-4水平各組無顯著差異。ACS患者培養(yǎng)液上清中INF-水平隨發(fā)病時間的延長而逐漸下降，但AMI患者INF-高表達持續(xù)時間更長，說明ACS患者存在Thl/T

20、h2功能失衡， 主要表現(xiàn)為Thl細胞功能亢進；并提出AMI患者Thl/Th2功能失衡可能參與了AMI后自身免疫因素引起的心肌損傷和心室重塑過程。Szodoray P44等通過對32名ACS患者、62名穩(wěn)定性冠狀動脈病患者和58名健康人外周血中CRP、粒細胞活性、外周血中Th1/Th2淋巴細胞分泌的細胞因子、Th1/Th2淋巴細胞亞群的比例及其胞漿內(nèi)細胞因子含量的研究，發(fā)現(xiàn)在ACS組CRP及粒細胞活性水平、NK細胞百分比ACS組均較對照組高，說明炎癥反應在致ACS中起作用。同時發(fā)現(xiàn)在ACS組及穩(wěn)定性冠狀動脈病組淋巴細胞活性、T淋巴細胞分泌的細胞因子（IL-1、IL-4、IL-10）均較正常對照組

21、高。說明T細胞免疫在致ACS炎癥反應中發(fā)揮重要作用，且Th1/Th2比例向Th1漂移更進一步促進急性冠脈疾病的發(fā)生、發(fā)展。程翔45等還應用流式細胞分析法對22例UA患者、20例穩(wěn)定性心絞痛患者和21例胸痛綜合征患者外周血CD4+T細胞內(nèi)細胞因子INF-和IL-4水平進行動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)UA患者發(fā)病24 h內(nèi)Thl型細胞因子INF-的表達較其余兩組明顯增高，進一步說明UA患者存在T細胞亞群功能失衡，主要表現(xiàn)為Th l細胞功能亢進。MI后Th細胞功能與心功能亦有一定關系，考慮Th失衡還可能參與了MI后的心室重構過程46。 綜上所述，T細胞免疫在ACS的急性起病階段，通過加重AS斑塊炎癥反應，導致AS

22、斑塊不穩(wěn)定，從而繼發(fā)斑塊破裂、血栓形成等病理改變，導致急性冠脈事件。通過對Th1/Th2漂移與ACS相關性研究，不僅對免疫機制在促進急性冠脈事件中作用有了進一步認識，更重要的是為臨床提供診斷及治療的新思路。參考文獻：1Jeziorska M,Woolley DE. Local neovascularization and cellar composition within vulnerable regions of athemselemtic plaques of human carotid arteries.J Pathol,1999.188:189-196.2Mosmann TR,Cher

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