糖尿病的發(fā)病機(jī)制

1、糖尿病的發(fā)病機(jī)制1糖尿病-由不同病因與發(fā)病機(jī)理引起體內(nèi)胰島素缺乏或胰島素作用減低，臨床上以糖代謝異常為主要表現(xiàn)的一組異質(zhì)性內(nèi)分泌代謝疾病的總稱。關(guān)于糖尿病的病因尚未十分清楚，但通過(guò)臨床流行病學(xué)、遺傳、免疫、病毒、病理、內(nèi)分泌，代謝等多方面綜合研究，目前已知糖尿病的病因與下列六大因素有關(guān)。 2糖尿病的病因 ： 一、 遺傳因素 二、 病毒感染 三、 自身免疫 四、 NIDDM與胰島素抵抗 五、 六、 胰高血糖素 3 遺傳因素 糖尿病發(fā)病具有種族和家族遺傳易感性遺傳對(duì)IDDM和NIDDM發(fā)病的作用HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián) 胰島素病與糖尿病 4糖尿病發(fā)病具有種族和家族遺傳易感性： 流行病學(xué)調(diào)查研

2、究表明，IDDM和NIDDM均易發(fā)生于有遺傳易感性的個(gè)體，只是其啟動(dòng)發(fā)病的環(huán)境因素不同。 國(guó)外報(bào)告糖尿病人親屬的糖尿病雙親子女的調(diào)查，糖尿病病率高達(dá)25。孿生兄弟姐妹雙雙同患IDDM的機(jī)率均為 54，同患NIDDM的機(jī)率為91。 5糖尿病發(fā)病具有種族和家族遺傳易感性 我國(guó)糖尿病患者中陽(yáng)性家族史者均為6.55，范圍在1.4714.5之間。具有糖尿病陽(yáng)性家族史的人群中，糖尿病患病率明顯高于陰性家族史者，為后者的340倍。 糖尿病一般親屬的患 病率較一般人群要高521倍，其患病率為2.15.2。 6糖尿病發(fā)病具有種族和家族遺傳易感性 據(jù)報(bào)道，在歐美白種人中IDDM的患病率明顯高于我國(guó)，日本和朝鮮，N

3、IDDM 的發(fā)病率也有明顯的種族差異，如同是美國(guó)人，白種人的NIDDM患病率為68，而美國(guó)Pima印度人的NIDDM發(fā)病率則為3050。 7以上事實(shí)表明糖尿病具有遺傳傾向，但對(duì)其具體遺傳學(xué)特征多數(shù)尚不清楚。目前多傾向于“多因子 多基因”遺傳理論，認(rèn)為大部分糖尿病人是由于染色體上多個(gè)突變基因，于環(huán)境相互作用，而發(fā)展為糖尿病類型的結(jié)果。 我國(guó)各家的研究結(jié)果表明，中國(guó)糖尿病的遺傳方式以多基因遺傳為主，但也有個(gè)別家族可傳為單基因遺傳。 8遺傳對(duì)IDDM和NIDDM發(fā)病的作用 糖尿病孿生子發(fā)病一致的研究， 對(duì)糖尿病遺傳傾向提供了依據(jù)，如單卵性孿生子患糖尿病的一致性為4596, 明顯高于雙卵性孿生子的33

4、7。表明單卵性孿生子的遺傳基礎(chǔ)完全一致的， 兩雙卵性孿生子則有50是共同的。單卵性孿生子，在40 歲以前的IDDM病人， 患糖尿病的一致性只占50，而40 歲以后發(fā)病的NIDDM病人患病一致性為95100。 9遺傳對(duì)IDDM和NIDDM發(fā)病的作用 中國(guó)糖尿病的遺傳度為4473.8,NIDDM的遺傳度51.273.8，一般高于60,而IDDM為44.453.7,低于60?？梢?jiàn)，遺傳對(duì)IDDM和NIDDM 的發(fā)病率都具有重要作用，NIDDM較IDDM具有更強(qiáng)的遺傳傾向。 10HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián) 在人類第六號(hào)染色體的短臂上有一組功能復(fù)雜的基因群，稱為主要組織相容性基因復(fù)合體（Major

5、histocompotibilitycomptex;MHC）。這些基因控制產(chǎn)生細(xì)胞模表面抗原在人類稱為HLA抗原。 有三類基因組成，I，2 類基因與移植免疫和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)。3 類基因產(chǎn)物是外體系統(tǒng)成份（2，4,BF）。 11HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián) 1973年Singal 和Blajchman在一小組IDDM病人中，發(fā)現(xiàn)15頻率升高。1974 年Nerap 除證實(shí)了15增高外，又發(fā)現(xiàn)在IDDM病人中8的頻率也增高。其它學(xué)者進(jìn)一步揭示 HLA-DR3和DR4在白人中與IDDM相關(guān)比8和15相關(guān)更強(qiáng)。 12HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián) 目前報(bào)道的還有3、3、4、4、9等對(duì)糖尿病有易感性

6、，而11、5、7、2、 5 等抗原則與IDDM 員相關(guān)。 據(jù)國(guó)內(nèi)及海外中國(guó)人群中的研究，在IDDM患者中，增高的HLA 抗原有13種，其中12種在校正后有顯著性，其中HLA-D最重要，90以上的IDDM 病人具有3或4或兩者都有。 13HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián) 另外，發(fā)現(xiàn)有4抗原的IDDM 病人易發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變。進(jìn)一步用限制性片段長(zhǎng)交多態(tài)性（RFLP）研究提示HLA-D位點(diǎn) b 鏈基因可傳是IDDM的易感性基因，HLA-DQ與HLA-DR位間的鏈鎖不平衡，提示HLA- DQ 對(duì)HLA比HLA-DQ更重要。HLA-DQ位點(diǎn)包括DQX 與DQB ，兩者分別決定HLA-DQ 抗原的x鏈

7、B產(chǎn)物的合成。 14HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián)Todd JA等（1987）報(bào)道，DQ57位點(diǎn)的變化與IDDM的易感性和保護(hù)性關(guān)系尤為密切，所有與DQ57ASP（門冬氨酸）者均與IDDM 員相關(guān)， 所有與IDDM 員正相關(guān)者DQB57位均非門冬氨本酸。西方人僅10的IDDM患者的DQB57位為門冬氨酸雜合子，90為非門冬氨酸純合子，日本人IDDM患者DQB57 全部為非門冬氨酸，而中國(guó)人94為門冬氨酸，僅6為非門冬氨酸純合子。 15HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián)ToddJA等認(rèn)為DQB的等位基因尤其是B57氨基酸性質(zhì)決定對(duì)IDDM的易感性，即DQB57ASP 對(duì) IDDM有保護(hù)性。 雖然HL

8、A-DQ基因比HLA-DR位點(diǎn)的基因更重要，但HLA-DR位點(diǎn)的基因與IDDM的發(fā)生也具有重要意義。 16HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián)在白人中，DR3與B3；DR4與 B15有連續(xù)不平衡現(xiàn)象。這提示可能存在的兩個(gè)與HLA區(qū)域連續(xù)的IDDM易感基因，一個(gè)和B8DR3單倍型，另一個(gè)和B15 DR4單倍型有連續(xù)不平衡而在日本人中B8和 DR3抗原稀少，DR8頻率卻增高。 17HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián)1980年第八屆國(guó)際組織相容性專題討論會(huì)議的研究認(rèn)為，在白種人中，IDDM與B8；B18 和B15相關(guān)聯(lián)是由于前兩者與DR3，后者與DR4是連鎖不平衡之故，因而是繼發(fā)關(guān)聯(lián)， 如B8頻率的增高系繼發(fā)

9、于DR3的增高。因此DR位點(diǎn)的基因比較重要。18HLA和IDDM 發(fā)病率的關(guān)聯(lián)1980年第八屆國(guó)際組織相容性專題討論會(huì)議各國(guó)報(bào)告IDDM的情況小結(jié)如下： DR1 各國(guó)人口中均無(wú)顯著變化； DR2 所有研究的人群中頻率均減少； DR3 除日本人以外幾乎所有的其它人群均增高； DR4 在所有人群包括日本人均增高； DR5及 DR7在大多數(shù)人群中減少 ；DR8 白種人無(wú)顯著改變，而日本人中增高。 19胰島素病與糖尿病 應(yīng)用RFLP分析和DNA重組技術(shù)研究， 發(fā)現(xiàn)胰島素基因（INS）密碼區(qū)點(diǎn)的改變，而導(dǎo)致胰島素肽鏈上氨基酸密碼改變， 產(chǎn)生氨基酸的排列順序異常的胰島素分子。已發(fā)現(xiàn)的胰島素?。↖nsuLi

10、no Pathies）有兩類： (1)異常胰島素原血癥（abnormal proinsutinemia ）； (2)異常胰島素血癥（abnormal insulinemia ） 20胰島素病與糖尿病異常胰島素原血癥： 報(bào)道有三個(gè)家系兩種類型，一項(xiàng)為C肽與B鏈連接處之段氨酸密碼發(fā)生GA點(diǎn)突變，即由原來(lái)C65 精氨酸（CGT）變力組氨酸（CAT），以致C肽不能自 處斷離； 另一型為胰島素原轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素的過(guò)程或轉(zhuǎn)換異常，以致C 肽不能與胰島素分子分離。結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)異常胰島素原增加，血中胰島素原樣成分（ProinsuLin Like comporent,PLC）過(guò)25 ，可高達(dá)8590。由于這種異常胰

11、島素原的生物活性降低，病人表現(xiàn)有輕度糖尿病而無(wú)低糖，對(duì)外源胰島素反應(yīng)正常。 21胰島素病與糖尿病異常胰島素血癥： 此癥是由于胰島素基因發(fā)生點(diǎn)突破，導(dǎo)致胰島素分子氨基酸順序異常。目前已報(bào)道五個(gè)家系三種類型，分別控空度點(diǎn)和病例發(fā)現(xiàn)地而命名，如胰島素芝加哥、胰島素洛杉機(jī)、胰島素和歌山等，前兩者空變點(diǎn)分別在胰島素B鏈第25位、第24位。由于胰島素B鏈第24、25位均為胰島素受體結(jié)合區(qū)，決定著胰島素的活性，因而在此區(qū)雖是單點(diǎn)突變也會(huì)導(dǎo)致病人胰島素活性減低。因此， 胰島素芝加哥與胰島素洛杉機(jī)的生物活性分別只有正常的2和15，故病人有糖尿病的臨床表現(xiàn)。 22 病毒感染 病毒感染是最重要的環(huán)境因素之一。已知與

12、I 型糖尿病發(fā)病有關(guān)的病毒有柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和腦炎心肌炎病毒等。許多有關(guān)報(bào)道主要圍繞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和一些地區(qū)在病毒感染流行后糖尿病患病率增高，以及在糖尿病人群中某一病毒抗體陽(yáng)性率或 度高于非糖尿病人群。人類對(duì)病毒誘發(fā)糖尿病的易感性易受遺傳控制，I型易感基因?qū)μ悄虿〉陌l(fā)生是必須的， 病毒感染可直接損傷胰島組織引起糖尿病。 23自身免疫 IDDM與自身免疫： 自身免疫異常與IDDM發(fā)病有密切關(guān)系。IDDM 病人常合并有其他自身免疫性疾病，如Graves 狀腺功能亢進(jìn)、 原發(fā)性Addisor 壓病、 Schmidt 氏綜合征以及非內(nèi)分泌性自身免疫疾病如惡性貧血、重癥機(jī)無(wú)力等

13、，在體液免疫方面，與IDDM發(fā)病關(guān)系密切的自身抗體包括胰島細(xì)胞膜抗體（ICA）、 胰島素自身抗體（IAA）胰島細(xì)胞膜抗體（ICSA）和谷氨酸脫鎂 抗體（64K抗體），近年有人在新發(fā)病的IDDM病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)胰島素原自身抗體（PAA ）和胰島素受體自身抗體（IRAA）； 24自身免疫 IDDM與自身免疫： 在細(xì)胞免疫方面，發(fā)現(xiàn)5060IDDM病人白細(xì)胞移動(dòng)機(jī)制實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。對(duì)NOD 和未經(jīng)治療的IDDM病人淋巴細(xì)胞異常，OKT4、OKT4/OKT8 比值和 細(xì)胞增加。在發(fā)病后短期內(nèi)死亡的IDDM的病人 檢中，發(fā)現(xiàn)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的免疫性炎癥“胰島炎”改變。 25HLA和IDDM免疫反應(yīng)及病情的關(guān)系：

14、 HLA抗原類型與IDDM 病情之間的關(guān)系，國(guó)外有不少研究，國(guó)內(nèi)1988 年中國(guó)醫(yī)科大學(xué)（東北地區(qū)）邸國(guó)勛等研究了41例IDDM、HLA抗原分型。其中HLA-DR3 、DR4、 DR3/DR4三種抗原類型與病情有一定關(guān)系，提出DR4、 DR3/DR4兩種有一定的季節(jié)發(fā)病傾向，DR3/DR4胰島B 細(xì)胞功能低下明顯，DR4型 形成胰島素抗體，DR3進(jìn)展較緩等某些特點(diǎn)符合關(guān)于本病亞型存在的看法。 26HLA和IDDM免疫反應(yīng)及病情的關(guān)系：近年來(lái)，進(jìn)一步研究HLA-D區(qū)即HLA B型抗原，發(fā)現(xiàn)其可能與T 淋巴細(xì)胞亞群失平衡有關(guān)。并發(fā)現(xiàn)HLA-DR3，DR4有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞對(duì)病毒的反應(yīng)功能。 葉仲波等

15、分析22例IDDM T 淋巴細(xì)胞亞群與HLA抗原分型之間的關(guān)系，結(jié)果顯示DR3和 DR4 抗原兩性者的OKT8（）細(xì)胞比陰性者減少，DR4抗原陽(yáng)性者的OKT4/OKT8比值（表示T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值）升高，但差異不顯著。進(jìn)一步比較IDDM病人DR3抗原陽(yáng)性者與DR4抗原陰性者變化，兩者的OKT8（）細(xì)胞相近， 但DR4 抗原陽(yáng)性病人OKT4和OKT4/OKT8比值高于DR3抗原陽(yáng)性的傾向，提示HLA 抗原可能對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群失平衡有一定的影響。27NIDDM與胰島素抵抗 NIDDM的發(fā)病除了與遺傳因素有關(guān)外，更主要的是與胰島素抵抗有關(guān)。 胰島素 抵抗-指對(duì)胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取的作用發(fā)生

16、抵抗，而繼發(fā)的代償性胰島素分泌增多對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生一系列不良影響和多種病理生理改變，成為一些疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。胰島素抵抗的病因較多，從性質(zhì)上可為環(huán)境因素和遺傳因素，從部位上可為肝和外周組織（肌肉、脂肪等）抵抗；從環(huán)節(jié)上可分為受體外抵抗（稱為胰島素敏感性群體）或受體抵抗（稱為胰島素反應(yīng)性群體）。 28NIDDM與胰島素抵抗攝食過(guò)多和體力活動(dòng)過(guò)少及肥胖：胰島素受體異常 胰島素受體基因改變： 胰島素受體基因改變： 胰島素受體后環(huán)節(jié)障礙 胰島素反向調(diào)節(jié)激素水平升高 29攝食過(guò)多和體力活動(dòng)過(guò)少及肥胖 肥胖時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗，伴高胰島素血癥。肥胖在整體上可由體重超過(guò)理想體重的百分率，或體重指數(shù)BMI（體重kg

17、/身高cm）表達(dá)。按脂肪分布的不同，肥胖癥可分為中心型和外周型，前者的脂肪堆和以腰部為主，后者以外周，尤其臀、股部為主，可以用腰圍/臀圍比值來(lái)區(qū)別， 男性比值在0.95以上，女性0.80以上；可視為中心型。在中心型肥胖中，胰島素抵抗較外周型肥胖為重，除了外周組織外，主要為脂肪、肌肉處抵抗，伴葡萄糖攝取外，還有肝外胰島素抵抗，表現(xiàn)為對(duì)糖原異生，肝糖輸出的抑制減弱。 30攝食過(guò)多和體力活動(dòng)過(guò)少及肥胖肥胖者在葡萄糖 后，血液及血漿胰島素高于不肥胖的正常對(duì)照者，而中心型肥胖者的血糖及胰島素又明顯高于外周型者，肥胖者在葡萄糖食控制，體重回復(fù)正常后，糖耐量減弱及高胰島素血癥可改善。肥胖的人或動(dòng)物血中單方單

18、核細(xì)胞及脂肪細(xì)胞上胰島素受體數(shù)目減少，在體重減輕后，受體數(shù)目可恢復(fù)，說(shuō)明胰島素受體數(shù)目減少是對(duì)血胰島素升高的一種代償性下降性調(diào)節(jié)，而不是肥胖癥中的原發(fā)因素，但胰島素受體數(shù)目的減少可進(jìn)一步加重胰島素抵抗。肥胖癥中胰島素作用的受體后障礙還不甚清楚。近年的觀察表明，肥胖動(dòng)物脂肪細(xì)胞中 型葡萄糖運(yùn)載體減少，從而可使脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取減弱，而在迫使動(dòng)物增加體力活動(dòng)后，葡萄糖運(yùn)載體增多。 31胰島素受體基因改變 胰島素受體基因位于19號(hào)染色體短臂上，其DNA 密碼順序已查明，令人有趣的是胰島素受體基因與補(bǔ)體C3、LDL 受體基因以及強(qiáng)直性機(jī)營(yíng)養(yǎng)不良性基因同在第19號(hào)染色體上，而強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良病人臨床

19、表現(xiàn)有胰島素抵抗，其原因可能與胰島素受體基因異常有關(guān)。 32胰島素受體抗體 即IR本身無(wú)異常，而體內(nèi)存在著有抗IR 的抗體與胰島素分子結(jié)合，以致胰島素不能與其IR結(jié)合而引起胰島素抵抗。 如一種臨床少見(jiàn)的B型黑棘皮病病人，同時(shí)有糖尿病，即因其體內(nèi)存在抗IR抗體所致。 33胰島素受體后環(huán)節(jié)障礙 (1)葡萄糖運(yùn)載體的改變：已知葡萄糖被細(xì)胞攝取，有賴于葡萄糖運(yùn)載體。 這是一組結(jié)構(gòu)相連的蛋白質(zhì)，因不同的組織而有差別，脂肪和肌肉組織中的運(yùn)載體主要為IV型，此型的作用依賴胰島素，在胰島素作用下被激活，而促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。在肥胖癥及 2型糖尿病中已發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞內(nèi)IV型運(yùn)載體的基因表達(dá)減弱，其含量減少，可能與胰

20、島素抵抗有關(guān)。 34胰島素受體后環(huán)節(jié)障礙(2)葡萄糖激酶基因突變，葡萄糖激酶為葡萄糖代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶， 它催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?磷酸葡萄糖，這是葡萄糖代謝過(guò)程中第一起限制作用的步驟。 該酶很特異地在肝臟和胰島B細(xì)胞中表達(dá)。在肝細(xì)胞中， 此酶通過(guò)催化葡萄糖的磷酸化而促進(jìn)肝對(duì)葡萄糖的攝取和代謝。在胰島B細(xì)胞中， 葡萄糖的磷酸化為興奮胰島素分泌的一個(gè)必要步驟。最近的研究表明成年起病的肥胖NIDDM 患者存在著葡萄糖激酶基因突變。 35胰島素受體后環(huán)節(jié)障礙肌肉糖復(fù)合成障礙：近年來(lái)的研究表明，胰島素所介導(dǎo)的葡萄糖的非氧化代謝主要是骨骼中糖原的合成。采用BC核 檢查法，證實(shí)NIDDM 患者胰島素抵抗的 T主要方面為肌糖原合成障礙。 36胰島素受體異常 與糖尿病發(fā)病有直接關(guān)系的受體有兩種，一種為胰島素B細(xì)胞膜上的葡萄糖受體，當(dāng)流經(jīng)胰島的血糖濃度改變時(shí)，刺激葡萄糖受體， 通過(guò)CAMP并在 作用下引起胰島素的釋放，已發(fā)現(xiàn)有的NIDDM病人的葡萄糖受體功能異常。另一種即胰島素受體（IR）, 胰島素的生理作用是通過(guò)與其耙細(xì)胞膜上的特異性IR