藥事管理藥品研究與注冊(cè)

1、藥 事 管 理 學(xué) 藥品研究與注冊(cè)管理 1藥事管理藥品研究與注冊(cè)第四章 藥品研究與注冊(cè)管理第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展第二節(jié) 藥品注冊(cè)管理定義與概念第三節(jié) 藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP/GCP第四節(jié) 特點(diǎn)2藥事管理藥品研究與注冊(cè)第四章 藥品研究與注冊(cè)管理第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀二、目的、意義、指導(dǎo)思想三、管理機(jī)構(gòu)3藥事管理藥品研究與注冊(cè)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀1962年“反應(yīng)停藥害”事件，世界各國加強(qiáng)藥品研究的監(jiān)督。我國改革開放30年來，完善法律法規(guī)，新藥管理、GLP、GCP、藥品注冊(cè)管理，源頭監(jiān)管得到加強(qiáng)。1978年 新藥管理辦法（

2、試行）1985年 新藥審批辦法1999年 GLP、 GCP、仿制藥品審批辦法 進(jìn)口藥品管理辦法2002年 藥品注冊(cè)管理辦法2007年 修訂頒布新藥品注冊(cè)管理辦法4藥事管理藥品研究與注冊(cè)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展二、目的、意義、指導(dǎo)思想目的1）在藥品研究階段，通過科學(xué)評(píng)價(jià)，規(guī)范藥品注冊(cè)行為，保證上市藥品安全有效。2）在保證藥品安全有效、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，通過行政許可、提高準(zhǔn)入門檻、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等手段，鼓勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)展。3）保障和促進(jìn)公眾健康。在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等一系列環(huán)節(jié)中，藥品注冊(cè)管理處于藥品監(jiān)管的起始階段，從源頭上對(duì)藥品安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)管。5藥事管

3、理藥品研究與注冊(cè)第一節(jié) 藥品研究與注冊(cè)管理的發(fā)展二、目的、意義、指導(dǎo)思想藥品注冊(cè)監(jiān)管指導(dǎo)思想的發(fā)展完善軌跡保證安全有效、質(zhì)量可控鼓勵(lì)創(chuàng)新，防止低水平重復(fù)防止不規(guī)范和弄虛作假行為保護(hù)合法權(quán)益，維護(hù)公眾使用特殊藥品需要保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，評(píng)估藥品上市價(jià)值與國際藥品研究注冊(cè)監(jiān)管方法接軌以上指導(dǎo)思想逐漸完善，不斷提高對(duì)監(jiān)管規(guī)律的認(rèn)識(shí)。6藥事管理藥品研究與注冊(cè)三、藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)國家藥監(jiān)局主管全國藥品注冊(cè)工作負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。依法行使許可權(quán)，審批新藥、仿制藥、進(jìn)口藥品、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)和藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，發(fā)給相應(yīng)的藥品證明文件。省級(jí)藥監(jiān)局新藥、仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)以及補(bǔ)充申請(qǐng)的受理和形式審查部門。

4、負(fù)責(zé)對(duì)藥物研制和臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)核查，負(fù)責(zé)藥品再注冊(cè)的審批或備案；管轄范圍內(nèi)的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)審批和備案。 7藥事管理藥品研究與注冊(cè)藥品審評(píng)中心藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)。負(fù)責(zé)對(duì)各類藥品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，提出技術(shù)審評(píng)意見，報(bào)國家藥監(jiān)局審批確定。中國藥品檢定研究院和省藥品檢驗(yàn)所負(fù)責(zé)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，對(duì)注冊(cè)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。藥品認(rèn)證管理中心負(fù)責(zé)對(duì)藥物非臨床評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)的GLP認(rèn)證，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的GCP認(rèn)證，以及組織對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。8藥事管理藥品研究與注冊(cè)第二節(jié) 藥品注冊(cè)管理定義與概念藥品注冊(cè)及管理的原則藥品注冊(cè)申請(qǐng)的類型藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式藥品擬上市前注冊(cè)審查過程臨床前研究內(nèi)容臨床試驗(yàn)的類別

5、、分期和要求特殊審批藥品新藥的監(jiān)測(cè)期9藥事管理藥品研究與注冊(cè)1. 藥品注冊(cè)是指國家藥監(jiān)局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。 2. 藥品注冊(cè)工作原則公開、公平、公正；信息公開；保密；3. 藥品注冊(cè)申請(qǐng) 5類 新藥申請(qǐng) 仿制藥申請(qǐng) 進(jìn)口藥品申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng) 再注冊(cè)申請(qǐng)10藥事管理藥品研究與注冊(cè)新藥申請(qǐng)是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。仿制藥申請(qǐng)是指生產(chǎn)國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；生物制品按照新

6、藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。再注冊(cè)申請(qǐng)是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 11藥事管理藥品研究與注冊(cè)4. 藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式 藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式：國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）4位年號(hào)4位順序號(hào)； 新藥證書號(hào)的格式：國藥證字H（Z、S）4位年號(hào)4位順序號(hào)； 進(jìn)口藥品注冊(cè)證證號(hào)的格式：H（Z、S）4位年號(hào)4位順序號(hào)；醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證（中國港、澳、臺(tái) 制藥廠商申請(qǐng)注冊(cè)的藥品） H（Z、S）C4位年號(hào)4位順序號(hào)；其中

7、 H代表化學(xué)藥品 Z代表中藥 S代表生物制品 J代表進(jìn)口藥品分包裝 C代表產(chǎn)品注冊(cè)12藥事管理藥品研究與注冊(cè)5. 藥品擬上市前注冊(cè)審查過程第一階段：準(zhǔn)備做藥物臨床研究，申報(bào)審批前期研究情況審查臨床前實(shí)驗(yàn)資料；根據(jù)國家行業(yè)規(guī)劃和政策，對(duì)藥品上市價(jià)值進(jìn)行評(píng)估；現(xiàn)場(chǎng)核查 ；核發(fā)藥物臨床試驗(yàn)批件。第二階段：臨床研究已經(jīng)完成，準(zhǔn)備生產(chǎn)上市審查研究機(jī)構(gòu)資格，臨床試驗(yàn)資料和執(zhí)行GCP情況；臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查 ；核發(fā)新藥證書或者藥品批準(zhǔn)文號(hào)；可以生產(chǎn)、上市。13藥事管理藥品研究與注冊(cè)6. 臨床前研究內(nèi)容該階段作為探索性研究，無需審批；一旦注冊(cè)需要，藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案，以備現(xiàn)場(chǎng)檢查。研究資料藥物的合成工藝

8、、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)等 以上凡涉及動(dòng)物、細(xì)胞等安全性試驗(yàn)，必須符合GLP14藥事管理藥品研究與注冊(cè)6. 臨床試驗(yàn)類別、分期、要求 I期 臨床試驗(yàn) II期 III期 IV期 生物等效性試驗(yàn) 生物利用度對(duì)照 隨機(jī)對(duì)照重點(diǎn)掌握15藥事管理藥品研究與注冊(cè)I 期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥

9、方案提供依據(jù)。 （健康受試者20-30例）II 期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)給藥劑量方案提供依據(jù)。采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 （適應(yīng)癥病例數(shù)大于100例）16藥事管理藥品研究與注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。（病例數(shù)大于300對(duì)）IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段?？疾鞆V泛使用后的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 （病例數(shù)

10、大于2000例） 17藥事管理藥品研究與注冊(cè)臨床試驗(yàn)分期、方法、考察目的一覽表 I期 健康人 20-30例 重點(diǎn)考察安全性II期 適應(yīng)癥病人 100對(duì) 隨機(jī)盲法對(duì)照 重點(diǎn)考察有效性、推薦劑量、安全性III期 適應(yīng)癥病人 300對(duì) 多中心 擴(kuò)大考察有效性、安全性批準(zhǔn)生產(chǎn)上市以后IV期 上市后監(jiān)測(cè) 2000例重點(diǎn)考察安全性、特殊性、不良反應(yīng)18藥事管理藥品研究與注冊(cè)臨床試驗(yàn)類別（了解）生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。生物利用度對(duì)照試驗(yàn)（ 18-24例 ）

11、樣品血藥濃度 相對(duì)生物利用度= 1 對(duì)照品血藥濃度 血管外給藥血藥濃度 絕對(duì)生物利用度= 靜脈注射血藥濃度19藥事管理藥品研究與注冊(cè)7. 特殊審批藥品 國家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。（優(yōu)先、加快） （一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。20藥事管理藥品研究與注冊(cè)實(shí)例阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國際藥物開發(fā)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是尚

12、未解決的醫(yī)學(xué)難題。2009年批準(zhǔn)國產(chǎn)鹽酸多奈哌齊片用于治療“重度阿爾茨海默病”增加適應(yīng)癥的臨床研究申請(qǐng)?？辜仔虷1N1流感藥物和疫苗：面對(duì)嚴(yán)峻流感疫情形勢(shì)，批準(zhǔn)磷酸奧司他韋改進(jìn)生產(chǎn)工藝、扎那米韋吸入粉霧劑進(jìn)口、甲型H1N1流感疫苗生產(chǎn)上市。21藥事管理藥品研究與注冊(cè)20082009年特殊審批注冊(cè)的藥品抗腫瘤藥物。批準(zhǔn)37個(gè)國產(chǎn)抗腫瘤藥的上市，其中13個(gè)為未曾在國內(nèi)上市銷售的藥品。批準(zhǔn)13個(gè)進(jìn)口抗腫瘤藥的上市，其中12個(gè)為首次批準(zhǔn)進(jìn)口的抗腫瘤藥。此外，還批準(zhǔn)了56個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。抗艾滋病藥物。批準(zhǔn)兩種抗艾滋病藥物的國產(chǎn)仿制申請(qǐng)（奈韋拉平片和拉米夫定片），批準(zhǔn)兩個(gè)新抗艾滋病藥的進(jìn)口申請(qǐng)（

13、馬拉韋羅片和富馬酸泰諾福韋二吡呋酯片）。此外，批準(zhǔn)6個(gè)抗艾滋病新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括1個(gè)創(chuàng)新性抗艾滋病疫苗。肝炎治療藥物。批準(zhǔn)12種治療乙型肝炎的國產(chǎn)藥物上市。此外，批準(zhǔn)6個(gè)治療乙型肝炎藥品進(jìn)入臨床，其中1個(gè)為全新化合物。22藥事管理藥品研究與注冊(cè) 8. 新藥的監(jiān)測(cè)期國家藥監(jiān)局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測(cè)期，繼續(xù)監(jiān)測(cè)該新藥的安全性。監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。（兼有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的含義）新藥的監(jiān)測(cè)期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長不得超過5年。23藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) 藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GLP 二、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)

14、范 GCP 24藥事管理藥品研究與注冊(cè)藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）1. 背景1972年 新西蘭GLP立法 1975年 美國 FDA調(diào)查了55個(gè)研究中心 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)合格率為40% 舉行聽證會(huì)并突檢二個(gè)研究所 工業(yè)與生化所 無效594/801項(xiàng) 生物與土地所 無效24/66項(xiàng)1979年 美國等國家相繼立法，實(shí)行 GLP25藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）問題環(huán)境 水源 殺蟲劑 飼料無原始記錄 無法復(fù)核動(dòng)物尸檢不規(guī)范 漏檢 報(bào)喜不報(bào)憂專業(yè)人員不熟練 無專業(yè)資格化學(xué)品不標(biāo)準(zhǔn)無標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程細(xì)胞、菌株污染26藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) GLP、G

15、CP一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）怎么辦？重做復(fù)核？ 可能性？ 監(jiān)督管理效率？社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益？解決思路第一：實(shí)驗(yàn)室資格審查第二；安全性試驗(yàn)存在的缺陷，可以通過對(duì)研究機(jī)構(gòu)、人員、研究程序的控制彌補(bǔ)；可以制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來加以彌補(bǔ)。27藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 2. 實(shí)施GLP的目的意義 通過對(duì)藥品研究的設(shè)備、設(shè)施、研究條件、人員資格與職責(zé)、操作規(guī)程的嚴(yán)格要求，保證藥品安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可靠性，保證人們用藥安全。 Good Laboratory Practice 28藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管

16、理規(guī)范（GLP）2. 實(shí)施GLP的目的意義國際經(jīng)濟(jì)合作組織16國相互簽署雙邊承認(rèn)備忘錄： 相互進(jìn)出口藥品并承認(rèn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)節(jié)約資源、時(shí)間、研究費(fèi)用；保護(hù)生態(tài)、保護(hù)環(huán)境、保護(hù)動(dòng)物；中國尚未加入29藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP） 1993年 國家科委 GLP1999年 國家藥監(jiān)局頒布 GLP2003年9月1日起施行要求一、二類新藥必須按 GLP2007年 要求進(jìn)行GLP認(rèn)證2010年 有46家研究機(jī)構(gòu)通過GLP認(rèn)證30藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）3. GLP的適用范圍非臨床研究同時(shí)涉及評(píng)價(jià)藥品安全性的試驗(yàn)、動(dòng)物和細(xì)胞生物的實(shí)驗(yàn)提問：分析

17、在臨床前研究中，如穩(wěn)定性 藥效學(xué) 刺激性 三致 依賴性、藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)，那些需要符合GLP標(biāo)準(zhǔn)？31藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）自2007年1月1日起未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑，從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑，中藥注射劑以上4類新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究，都必須在通過藥物GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 32藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 組織機(jī)構(gòu)設(shè)置 試驗(yàn)負(fù)責(zé)人 試驗(yàn)實(shí)施 總結(jié)報(bào)告 （人 設(shè)施

18、 設(shè)備 SOP 方案 記錄 檔案）主任 QA部門 定期檢查 檢查報(bào)告33藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 人員檔案：學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)、工作經(jīng)歷條件： 熟悉GLP 、SOP 嚴(yán)格的工作作風(fēng) 講究個(gè)人衛(wèi)生，防止受試品污染 有健康和自我保護(hù)意識(shí) 34藥事管理藥品研究與注冊(cè)一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 實(shí)驗(yàn)室管理硬件、軟件均按要求配備；分工明確，按SOP操作，將偏差降至最低；保證實(shí)驗(yàn)方法的統(tǒng)一性；專人管理質(zhì)量記錄全部拷貝二份備查。 設(shè)施、設(shè)備35藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) GLP、GCP二、藥

19、品臨床研究管理規(guī)范（GCP）背景1963年赫爾辛基宣言 人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南1978 美國 1986 德國1988 英國 1989 日本1992 WHO倡導(dǎo) 1995 ICH互認(rèn)1999 中國頒布 2003 施行 2004 資格認(rèn)定2010 全國有298家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有資格2010.11 頒布藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則36藥事管理藥品研究與注冊(cè)第三節(jié) GLP、GCP二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP）2. 實(shí)施目的意義和遵循標(biāo)準(zhǔn)為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的利益，并保障其安全?？茖W(xué)標(biāo)準(zhǔn) 倫理標(biāo)準(zhǔn) Good Clinical Practice 37藥事管理藥品研究與注冊(cè)3. 保護(hù)受試者的個(gè)人權(quán)益GCP規(guī)定保護(hù)受試者權(quán)益的原則，公正、尊重人格，力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。主要措施1）倫理委員會(huì) 醫(yī)藥專家 律師 其他單位 性別要求2）受試者簽署知情同意書