臨床藥物治療學(xué)：藥物致癌作用

1、藥物致癌作用（第13章）carcinogenesis特殊毒性(三致)致突變(mutagenicity)(遺傳毒理學(xué) genetic toxicology)致畸(teratogenicity)(生殖與發(fā)育毒理學(xué) reproductive & developmental toxicology)致癌 (carcinogenicity)癌？惡性腫瘤細(xì)胞無序地增生后果：占位浸潤轉(zhuǎn)移營養(yǎng)不良分泌有毒因子，惡液質(zhì)癌成因？病理生理？治療？預(yù)防？遺傳因素？化學(xué)因素？病毒？生物因子？干細(xì)胞？直接？間接？促癌？細(xì)胞毒性？非細(xì)胞毒性？疫苗？避免暴露？早期發(fā)現(xiàn)？一、 藥物致癌作用1、基本概念藥物致癌作用(carcino

2、genesis)是指藥物引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程致癌藥物(carcinogen)是指具有致癌作用的藥物直接致癌物(direct carcinogen):指不需體內(nèi)代謝活化，直接與細(xì)胞生物大分子作用而誘發(fā)細(xì)胞癌變的物質(zhì)。間接致癌物(indirect carcinogen):指需經(jīng)體內(nèi)代謝活化后才具致癌性的物質(zhì)。Pro-, proximate, ultimate促癌物（promoter of carcinoma ）：本身無致癌作用，只有與致癌劑同時存在時，能增加后者致癌活性的物質(zhì)遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作用靶部位為機(jī)體的遺傳物質(zhì)，靶分子為D

3、NA。包括直接致癌物、間接致癌物非遺傳毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶分子不是DNA，不改變遺傳物質(zhì)。主要是促進(jìn)細(xì)胞快速增殖。包括促癌物、細(xì)胞毒物、激素、免疫抑制劑、固態(tài)物質(zhì)、過氧化物酶體增殖劑。2 致癌作用機(jī)制遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物細(xì)胞存活細(xì)胞死亡DNA損傷修復(fù)修復(fù)沉默DNA復(fù)制突變致癌蛋白活化抑癌蛋白失活腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞克隆增殖腫瘤-+二、 致癌作用評價方法1、何時應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性評價人體可能長期暴露于該藥物該藥物或其代謝物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似反復(fù)染毒毒性試驗(yàn)提示該藥物可能產(chǎn)生癌前病變(細(xì)胞毒性作用或異常增生)遺傳毒理學(xué)短期試驗(yàn)得到陽性結(jié)果2

4、、致癌作用評價方法1)、培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)2)、哺乳動物短期致癌試驗(yàn)3)、哺乳動物長期致癌試驗(yàn)4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗(yàn)/cder/guidance/index.htm1)、培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)細(xì)胞：敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞（SHE）劑量：至少應(yīng)用3種不同濃度藥物的作用時間：藥品一般和細(xì)胞接觸24小時，更換培養(yǎng)液后在培養(yǎng)7-14天。外源性代謝活化系統(tǒng)：S9對照組： 空白、溶劑、陰性和陽性對照組。觀察報告： 細(xì)胞固定，染色，計數(shù)，轉(zhuǎn)化集落數(shù)。判定： 有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系無明確的劑量效應(yīng)關(guān)系，有2個或2個以上濃度發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化。單一劑量下出現(xiàn)3個獲3個以上轉(zhuǎn)化集落。2)、哺乳動物短期致癌試驗(yàn)小鼠肺瘤誘發(fā)試

5、驗(yàn)小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn)雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)可檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性四個試驗(yàn)不是成組試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇使用此四個試驗(yàn)任一試驗(yàn)得到陽性結(jié)果的意義與長期動物致癌試驗(yàn)相似，但陰性結(jié)果并不能排除受試物的致癌性3)、哺乳動物長期致癌試驗(yàn)試驗(yàn)動物：應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強(qiáng)及壽命較長的幼年動物，雌雄兼半。劑量：三個試驗(yàn)組，溶劑或賦形劑對照組。必要時可設(shè)陽性對照組動物數(shù)量：每組至少有雌雄各50只動物染毒途徑：與臨床擬用途徑一致試驗(yàn)期限：小鼠和倉鼠為18個月，大鼠為24個月觀察：一般觀察 、病理檢查結(jié)果分析：全面4)、轉(zhuǎn)基因小鼠致癌試驗(yàn)轉(zhuǎn)癌基因小鼠:轉(zhuǎn)入癌基因，

6、直接在某些特定的組織中高效表達(dá)，處于引發(fā)狀態(tài)。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗(yàn)，研究外源化學(xué)物與腫瘤相關(guān)基因的作用及外源化學(xué)物在致癌不同階段中的作用機(jī)制。 Tg.AC小鼠模型腫瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠，腫瘤的發(fā)生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。轉(zhuǎn)穿梭質(zhì)粒的轉(zhuǎn)基因動物小鼠：轉(zhuǎn)入帶有報告基因的穿梭載體，是研究體內(nèi)基因突變的轉(zhuǎn)基因動物模型。一、解釋下述概念1.直接致癌物2.間接致癌物3.遺傳毒性致癌物4. 非遺傳毒性致癌物二、論述題1致癌作用評價方法有哪些？思考題藥物依賴性（第16章） Drug dependence一、概述1、基本概念藥物依賴性(Drug dependenc

7、e )：反復(fù)使用某些直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉藥品或精神藥品，引起機(jī)體對于藥品心理上和/或生理上的依賴狀態(tài)。麻醉藥品(narcotics drug):是指具有依賴性潛力，不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性（即成癮性）的藥品、藥用原植物或者物質(zhì)，包括天然、半合成、合成的阿片類、可卡因、大麻類等麻醉藥品和精神藥品目錄 精神藥品(psychotropic drug):是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使之興奮或者抑制，具有依賴性潛力，不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生藥物依賴性的藥品或者物質(zhì)，包括興奮劑、致幻劑、鎮(zhèn)靜催眠劑等。精神依賴性psychic dependence（心理依賴性psychologi

8、cal dependence）： 用藥后使人產(chǎn)生一種愉快滿足的感覺，在精神上驅(qū)使該用藥者具有一種要周期地連續(xù)用藥的欲望，產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為，以便得到滿足或避免不適感。身體依賴性physical dependence（生理依賴性physiological dependence）： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對反復(fù)使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，中斷用藥后可產(chǎn)生戒斷癥狀。戒斷癥狀(abstinence syndrome)： 中斷用藥后，產(chǎn)生強(qiáng)烈的身體損害，表現(xiàn)為精神和身體出現(xiàn)一系列特有的癥狀（流淚，打哈欠，譫妄狀態(tài)等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危險。耐受性(tolerance):連續(xù)用藥一段時間后，藥效逐

9、漸減弱，需增加藥量才能保持藥效不變。藥物依賴性與藥物濫用(drug abuse)的關(guān)系 藥物濫用藥物依賴性(精神、 身體)耐受加量、頻用加重二、藥物依賴性的特征（1）渴求和強(qiáng)迫性（2）耐受性（3）有精神依賴性和/或身體依賴性的產(chǎn)生常見的有依賴性的藥物及毒物（毒品） 1、阿片類：嗎啡、海洛因、鹽酸二氫埃托啡 2、鎮(zhèn)靜催眠藥：速可眠、安眠酮；3、苯丙胺類：苯丙胺、冰毒、搖頭丸；4、大麻類；5、可卡因類；動物實(shí)驗(yàn)：身體依賴性試驗(yàn)和/或精神依賴性試驗(yàn)三、 藥物依賴性試驗(yàn)方法 （1）自然戒斷試驗(yàn): 連續(xù)給藥，劑量遞增至穩(wěn)定，突然停藥，觀察是否出現(xiàn)戒斷癥狀。動物：至少一種小動物和一種大動物劑量：2-3個劑

10、量，高劑量選用最大耐受量給藥途徑：與臨床擬用的相同給藥期限：每日至少兩次，連續(xù)1至3個月（2）替代試驗(yàn): 給予試驗(yàn)藥物,觀察其能否替代經(jīng)典藥物使動物不出現(xiàn)戒斷癥狀鎮(zhèn)痛藥的代表：嗎啡鎮(zhèn)靜催眠藥的代表：巴比妥或戊巴比妥(一)、身體依賴性試驗(yàn)(3)催促試驗(yàn)短時間內(nèi)，大劑量、多次遞增給予受試藥物，然后給予阿片類拮抗劑(納絡(luò)酮),誘發(fā)戒斷癥狀。適用于有競爭性受體拮抗劑的阿片類藥物(4)誘導(dǎo)試驗(yàn)適用于無競爭性受體拮抗劑的鎮(zhèn)靜催眠藥，主要觀察應(yīng)用閾下刺激強(qiáng)度有無誘發(fā)驚厥。身體依賴性實(shí)驗(yàn)方法的實(shí)際應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥: 自然戒斷實(shí)驗(yàn)或替代實(shí)驗(yàn)及催促試驗(yàn)鎮(zhèn)靜催眠藥: 戒斷實(shí)驗(yàn)或替代實(shí)驗(yàn)及誘導(dǎo)試驗(yàn) 自然戒斷試驗(yàn) 催促試驗(yàn)替代實(shí)驗(yàn)嗎啡型戒斷癥狀分級輕度中度極重大鼠催促試驗(yàn)小鼠跳躍試驗(yàn)鎮(zhèn)痛藥重度鎮(zhèn)靜催眠藥自然戒斷實(shí)驗(yàn)替代實(shí)驗(yàn)即“交叉身體依賴性試驗(yàn)”亦稱“單次劑量抑制試驗(yàn)”誘導(dǎo)試驗(yàn)輕度中度重度巴比妥類戒斷癥狀分級自身給藥實(shí)驗(yàn)：測定與精神依賴性潛力有關(guān)的重要指標(biāo)，即對藥物的覓藥行為(drug seeking behavior)和用藥行為(drug taking behavior)的“強(qiáng)化效應(yīng)”(reinforcing effect)藥物辨別實(shí)驗(yàn)：利用操作式行為的技術(shù)，測定藥物的辨別刺激性（二）精神依賴性實(shí)驗(yàn)方法自身給藥實(shí)驗(yàn)交叉自身給藥實(shí)驗(yàn)連續(xù)自身給藥實(shí)驗(yàn)累進(jìn)比率實(shí)驗(yàn)藥物辨別實(shí)驗(yàn)檢測用藥行為的強(qiáng)化效應(yīng)藥