中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷和治療和有效治療

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷和治療和有效治療定義 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）指由淋巴細胞起源的，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外病變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。 發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤絕大多數(shù)都是非霍奇金淋巴瘤。PCNSL發(fā)病機制尚不清楚，CNS無淋巴循環(huán)和淋巴組織聚集，起源有以下觀點： 1、在某些致病因素（如病毒）所致的感染和炎癥過程中，非腫瘤的，反應性淋巴細胞聚集于中樞神經(jīng)，以后這些炎性細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)變成腫瘤細胞。2、 淋巴結(jié)或結(jié)外的B淋巴細胞被激活增生，繼而轉(zhuǎn)變成腫瘤細胞。這些細胞隨血流遷移，因其細胞表面攜帶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性吸附標記物，故僅聚集于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以后這些腫瘤細胞在中樞神經(jīng)系

2、統(tǒng)內(nèi)的某個部位增生，形成腫瘤。3、 位于脈絡叢基底和蛛網(wǎng)膜下腔的淋巴細胞被激活，引起增殖，最后變成腫瘤，然后這些細胞沿著血管周圍間隙（Virchow-Robin）進入腦實質(zhì)，最后到達腫瘤生長的部位。免疫功能正常和免疫功能缺陷患者（AIDS）均可出現(xiàn)。 PCNSL 最常見于器官移植后應用免疫抑制劑者AIDS病人 遺傳性免疫缺陷及其他獲得性免疫缺陷者流行病學近年來發(fā)生率逐漸升高我國年發(fā)病率4.8/百萬，占原發(fā)腦腫瘤2%左右男性略高于女性，年齡多在60歲以上正常人群45-70歲（平均55歲），免疫功能缺陷人群發(fā)病較年輕，如AIDS為平均31歲。在HIV陽性人群中，NHL處于常見惡性腫瘤的第二位，而P

3、CNSL占20%病 理 最常見的是中線部位結(jié)節(jié)樣病灶，24%的病例為彌散性腦膜及腦室周圍受累；最容易損害部位為腦白質(zhì)及其附近，其次為基底節(jié)深部中央灰質(zhì)或下丘腦、后顱窩及脊髓，葡萄膜或玻璃體也可受累。病 理 大腦白質(zhì)以額葉最常受累，然后依次是顳葉、頂葉和枕葉。罕見顱骨發(fā)生的PCNSL 侵及硬腦膜和頭皮。 病 理光鏡下，可見密集的淋巴樣腫瘤細胞彌漫分布，瘤細胞大小較一致，胞質(zhì)少，核大，染色質(zhì)呈顆粒狀，瘤細胞圍繞血管呈袖套樣浸潤，是診斷本病有價值的形態(tài)學特征。病 理 電鏡下見淋巴細胞胞質(zhì)少，細胞核大，常染色質(zhì)豐富，細胞器缺乏，核糖體豐富。該病在病理上通常屬中度惡性非霍奇金淋巴瘤，大部分為彌漫大B細胞

4、型，而來源T細胞的很少，約占2% 。免疫組化染色可顯示CD20（白細胞表面分化抗原簇）陽性，LCA（白細胞共同抗原）陽性。 臨床表現(xiàn)起病急病程短病情進展迅速表現(xiàn)多樣，但無特異性，主要為局限性神經(jīng)系統(tǒng)異常。15%的病人主訴在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前數(shù)周內(nèi)有上呼吸道和胃腸道癥狀臨床表現(xiàn)顱內(nèi)NHL病灶占位引起的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：偏癱 行走不穩(wěn) 視物模糊神經(jīng)精神癥狀：情感障礙 記憶力下降 意識障礙 性格改變顱內(nèi)壓增高引起：頭痛 惡心 嘔吐 癲癇發(fā)作 眼癥狀臨床表現(xiàn)脊髓 NHL首發(fā)脊髓和神經(jīng)根受壓癥狀沿神經(jīng)走向呈放射性疼痛最多見 胸背痛或腰背痛下肢無力 截癱 淺表感覺遲鈍括約肌功能受影響 排尿困難 尿失禁實

5、驗室檢查腦脊液檢查基因檢查影像學檢查腦脊液檢查常規(guī) 白細胞7x106/L生化 蛋白升高 糖降低 LDH和2-MG升高免疫組化 發(fā)現(xiàn)B細胞的單克隆形式分布流式細胞學檢查 大部分表達B細胞 相關抗原CD19 CD20 CD79a基因檢查免疫球蛋白重鏈IgH基因重排及TCR基因重排EBV基因表達影像學檢查MRI 典型表現(xiàn)為大腦深部多發(fā)性占位性病變在T1加權像呈現(xiàn)邊緣模糊的低信號，在T2加權像中呈邊界清晰的高信號，有顯著異常對比增強CT 沿腦室周圍分布的等密度或稍高密度的環(huán)狀增強影像一般呈多灶性病變，邊界清楚，周圍有輕、中度水腫診斷1，臨床表現(xiàn)及體格檢查 淺表淋巴結(jié)不腫大2，骨髓穿刺 無骨髓的侵犯3，

6、影像學檢查 發(fā)現(xiàn)中樞占位性病變。胸片B超Ct 核磁等排除縱膈腹部等部位的淋巴結(jié)腫大4，腦脊液檢查 5，基因檢查 6，病理學檢查 以彌漫大B細胞淋巴瘤多見7，建議眼科檢查 主要裂隙燈檢查排出眼底受侵 鑒別診斷1、膠質(zhì)瘤 多數(shù)呈浸潤性生長，分化好的膠質(zhì)瘤常有鈣化，但淋巴瘤無鈣化。膠質(zhì)瘤增強掃描強化不如淋巴瘤明顯，惡性膠質(zhì)瘤CT平掃常為低密度灶，而淋巴瘤則為略高密度灶或等密度灶。 鑒別診斷2、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤 一般有中樞系統(tǒng)以外的腫瘤病史，常為多發(fā)病灶，病灶多位于灰白質(zhì)交界處，但周圍腦水腫比淋巴瘤明顯；多有原發(fā)部位腫瘤的臨床表現(xiàn)，結(jié)合相應標記物可鑒別。鑒別診斷3、多發(fā)性硬化 影像學表現(xiàn)腦白質(zhì)多發(fā)病灶，用激

7、素治療后癥狀體征可緩解，淋巴瘤不僅在白質(zhì)也見于灰質(zhì)，且病灶大，占位效應明顯。PCNSL經(jīng)激素治療后可以緩解和消退。數(shù)周或數(shù)月后復發(fā)，常易誤診為多發(fā)性硬化。 原發(fā)中樞淋巴瘤治療手段 手 術 放 療 化 療 自體造血干細胞移植 免疫治療 PCNSL手術治療手術僅起診斷作用，而無治療作用。單純手術 生存期: 與無治療患者相同，OS 3-5月手術切除范圍:不影響預后，擴大切除范圍不能延長生存期，加重不可逆的神經(jīng)損傷立體定位活檢優(yōu)于常規(guī)開顱手術PCNSL放療價值放療高度敏感，有效率90單純放療復發(fā)率高，10-14月內(nèi)復發(fā)率61多數(shù)為照射區(qū)域內(nèi)復發(fā)，中位OS 13-16月5年OS 3- 4 適用于任何顱內(nèi)

8、腫塊所致血管性水腫皮質(zhì)激素有強大溶解淋巴細胞的作用，使用后至少有40%的病灶縮小，甚至完全消失。作用快速（24-48h），腫瘤退縮癥狀減輕皮質(zhì)激素通過BBB藥物甲氨蝶呤MTX / CF亞硝脲類 （卡莫司汀 BCNU, ACNU ）大劑量阿糖胞苷（HD Ara-C）威猛26（VM-26）丙卡巴肼（PCB） 替莫唑胺（TMZ）拓撲替康（TPT）化療使用明顯改善PCNSL療效 但標準化療方案（CHOP、MACOP-B） 對PCNSL無效無法穿透血腦屏障HDMTX：最佳單藥物選擇 標準劑量并不透過血腦屏障 1g/m2 可使顱腦內(nèi)腫瘤殺滅3.5g/m2可使CSF內(nèi)腫瘤殺滅 55.4月最佳方案：HDMTX

9、或其他化療療效藥物RT化療化療單一化療：復發(fā)較早 聯(lián)合化放療：更易發(fā)生延遲神經(jīng)毒HD化療+AutoSCT代替大劑量 鞏固治療+RT，從而減輕治療相關神經(jīng)毒療效更確切治療相關毒副作用HDMTX+RT延遲神經(jīng)毒性 尤其在老年人中發(fā)生癥狀：癡呆步態(tài)失調(diào)，排尿功能紊亂60歲 90%存活1年將會發(fā)生上述病癥 一般于治療一年內(nèi)發(fā)生癥狀年輕患者：完成治療7-10年后發(fā)生腦血管病變，或獨立發(fā)生或與腦白質(zhì)病共存顱腦RT后10-20年可發(fā)生加速腦血管硬化兒童：接受HD MTX可發(fā)生中風樣意外 常于化療后數(shù)天或數(shù)周發(fā)生， ?？勺园l(fā)緩解PCNSL本身也可因血管中央腫瘤細胞溶解，可損傷鄰近內(nèi)膜導致腦血管意外發(fā)生復發(fā)聯(lián)合治療復發(fā)危險約50%，常于完成最初治療的二年內(nèi)，但復發(fā)也可遲至5年發(fā)生有眼或軟腦膜病變更易復發(fā)復發(fā)主要在腦原發(fā)病灶或遠側(cè) 全身復發(fā)約占10%進一步治療可導致短暫緩解：包括既往已用HDMTX、HD Ara-C、HD-CTX強烈化療+自身PBSCT標