嘌呤核苷酸代謝(重點(diǎn))課件

1、 核苷酸代謝Nucleotide Metabolism 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化教研室 費(fèi) 嘉.核苷酸的生理功用核酸合成的原料細(xì)胞內(nèi)能量的利用形式：如ATP生理調(diào)節(jié)介質(zhì)：cAMP、cGMP輔酶的構(gòu)成成分：FAD、NAD+、NADP活化中間代謝物：UDPG、SAM酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：ATP、ADP、AMP等.核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶何處去？進(jìn)入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸分解合成.嘌呤核苷酸代謝.嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP.一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pat

2、hway) .嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位.嘌呤核苷酸的合成代謝（重點(diǎn)）： 從頭合成（de novo synthsis）（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳單位、CO2天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸一碳單位一碳單位CO2.（2）過程：兩個(gè)階段 第一階段：次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成 第二階段：腺嘌呤核苷酸(AMP)與鳥嘌呤 核苷酸(GMP)的生成嘌呤核苷酸的從頭合成

3、.R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶.1. IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶 轉(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶 AIR合成酶.目 錄.IMP的合成R-5-PPRPPPRPP合成酶PRA酰胺轉(zhuǎn)移酶GARFGARFGAMAIRCAIRSAICARAICARFAICARIMPGlnGlyGlnH2OCO2AspH2OATPATPATPATPfumarateCHO-FH4CHO-FH4.IM

4、P生成總反應(yīng)過程目 錄.AMP與GMP的生成IMPAspNAD+AMPGTPGMPGlnATP延胡索酸NADH+H+黃嘌呤核苷酸（XMP）腺苷酸代琥珀酸.腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目 錄.AMPADPATP激酶激酶ATPADPATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATPADPATPADP.（3）部位：以肝臟為主，其次是小腸粘膜及胸腺。并不是所有細(xì)胞都具有從頭合成嘌呤核苷酸的能力。（4）特點(diǎn)：在磷酸核糖分子上逐步合成，而 不是首先單獨(dú)合成嘌呤堿再與磷酸 核糖結(jié)合。嘌呤核苷酸的從頭合成.從頭合成的調(diào)節(jié)：反饋調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶：PRPP合成酶

5、、PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)劑：IMP、AMP、GMP等產(chǎn)物交叉調(diào)節(jié)：.PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié).從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)目 錄.嘌呤核苷酸的合成代謝補(bǔ)救合成途徑（salvage pathway）概念：細(xì)胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成途徑。.腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃

6、嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)參與補(bǔ)救合成的酶.腺嘌呤 PRPPAMP PPiAPRT次黃嘌呤 PRPPIMP PPiHGPRT鳥嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反應(yīng)：.生理意義：（1）節(jié)省能量與氨基酸消耗（2）某些器官如腦、骨髓等，缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶體系，只能進(jìn)行補(bǔ)救合成.嘌呤核苷酸的合成代謝嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變AMP腺苷酸代琥珀酸IMPGMPXMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPHN

7、ADPNH3.脫氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接還原由核糖核苷酸還原酶催化脫氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）.堿基堿基NADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸還原酶.NDPdNDP核糖核苷酸還原酶硫氧化還原蛋白-(SH) 2硫氧化 還原蛋白SS(還原型)(氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化 還原蛋白還原酶（FAD）.嘌呤核苷酸的抗代謝物 一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物，以競爭性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。具有抗腫瘤作用.嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類

8、似物：6-巰基嘌呤(6-MP)、6-巰基 鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等6-MP補(bǔ)救合成途徑6-MP核苷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMPHGPRT從頭合成途徑.嘌呤核苷酸的抗代謝物氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等，結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用葉酸類似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成。.嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷1-磷酸核糖堿基核苷酸酶核苷磷酸化酶補(bǔ)救合成 或進(jìn)一步分解.核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶H2OO

9、2黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤尿酸.AMP次黃嘌呤GMP鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸.嘌呤核苷酸的分解代謝高嘌呤飲食體內(nèi)核酸大量分解腎疾病嘌呤核苷酸代謝酶缺陷血中尿酸含量升高痛風(fēng)尿酸鹽晶體沉積血尿酸0.48mmol/L.痛風(fēng)的治療次黃嘌呤別嘌呤醇別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成與PRPP反應(yīng)生成別嘌呤核苷酸，減少嘌呤核苷酸的生成.嘧啶核苷酸代謝.嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu).（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（重點(diǎn)）： 主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。 定義合成部位.嘧啶合成的元素來

10、源氨基甲酰磷酸天冬氨酸.嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2天冬氨酸谷氨酰胺CO2.嘧啶核苷酸的合成代謝（2）過程：尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖結(jié)合CTP的合成：由UMP在激酶連續(xù)催化下生成UTP，再從谷氨酰胺接受氨基生成脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成：由dUMP甲基化生成.合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸.2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi.3.

11、dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP.（3）從頭合成的調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶：天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌） 氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳動(dòng)物) PRPP合成酶調(diào)節(jié)機(jī)制：反饋調(diào)節(jié)，UMP反饋抑制 阻遏或去阻遏調(diào)節(jié).CPS-ICPS-II部位肝線粒體胞漿底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸調(diào)節(jié)受N-乙酰谷氨酸變構(gòu)激活調(diào)節(jié)受UMP的反饋抑制作用參與尿素合成參與嘧啶合成CPS-I與CPS-II的

12、比較.補(bǔ)救合成 嘧啶 PRPP嘧啶核苷酸 PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶 惡性腫瘤的指征脫氧胸苷TMP胸苷激酶ATPADP. 一些嘧啶、氨基酸或葉酸等的類似物，對(duì)代謝的影響及抗腫瘤作用與嘌呤抗代謝物類似。（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物.嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU).嘧啶類似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）5-FUFdUMPFUTPTMP合成酶 TMP合成FUMP參入RNA分子，從而破壞RNA的結(jié)構(gòu)與功能.嘧啶核苷酸的抗代謝物氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似，可抑制CTP的合成葉酸類似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，

13、抑制了四氫葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝，從而抑制了TMP的合成，進(jìn)而影響DNA的合成。核苷類似物：阿糖胞苷、環(huán)胞苷.UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸.胞嘧啶胸腺嘧啶b-脲基丙酸 b-脲基異丁酸 NH3 + CO2b-丙氨酸 b-氨基異丁酸 H2OH2O嘧啶堿的分解代謝.胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基異丁酸-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生.嘧啶核苷酸的分解代謝胞嘧啶NADPH+H+NADP+NH3NH3尿嘧啶2CO2b-丙氨酸 + 2NH3+CO2-丙氨酸胸腺嘧啶NADPH+H+NADP+CO2+NH3 -氨基異丁酸-氨基異丁酸+CO2+NH3排出體外或進(jìn)入有機(jī)酸代謝.b-丙氨酸，b-氨基異丁酸尿酸代謝產(chǎn)物5-FU，氮雜絲氨酸，MTX6MP，6-巰基鳥嘌呤，氮雜絲氨酸、MTX等抗代謝物終產(chǎn)物反饋抑制合成過程某些酶活性終產(chǎn)物反饋抑制合成過程某些酶活性終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核糖焦磷酸激酶 終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核糖焦磷酸激酶反饋調(diào)節(jié) 各種原料合成嘧啶環(huán)，再與PRPP相連在PRPP的基礎(chǔ)上利用各種原料合成嘌呤環(huán)程序天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳單位