硬件設(shè)施的管理和制藥用水

1、硬件設(shè)施的管理和制藥用水2主要內(nèi)容廠房的管理 設(shè)施 設(shè)備管理制藥用水3一、 廠房與設(shè)施主要內(nèi)容：廠區(qū)的選擇、設(shè)計(jì)廠房與設(shè)施的維護(hù)管理；必要的通風(fēng)、照明、溫度、濕度和通風(fēng)設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和運(yùn)行維護(hù)；廠房與設(shè)施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。廠房與設(shè)施原則生產(chǎn)區(qū)倉儲(chǔ)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)4與98版相比主要的變化 增加廠房與設(shè)施的總的原則最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估明確藥品與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化潔凈等級(jí)的變化，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)沒有具體

2、的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa捕塵裝置硬性規(guī)定的取消5廠房與設(shè)施的主要變化 明確對(duì)廠房選址的要求，第38、39條對(duì)廠房、生產(chǎn)區(qū)溫濕度、靜壓差、照明等條件的要求第40條、42條、48條 10帕壓差第43條 增加對(duì)防昆蟲設(shè)施的要求第45條 保存竣工圖紙第49條 同98版第11條對(duì)比：范圍、“弧形”第50條 “盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)”第51條 “防倒灌” “避免明溝排水” “明溝宜淺”第52條 增加 通常在稱量室進(jìn)行對(duì)倉儲(chǔ)區(qū)的要求增加6條6（一）原則原則1廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、

3、產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。原則2原則3廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。7原則原則4應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。應(yīng)當(dāng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或

4、必要的消毒。廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。原則6原則58（二）廠址的選擇 基本要求：天時(shí)、地利、人和。主要考慮：1.周圍環(huán)境2.交通情況3.政策優(yōu)惠 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。9（三）廠房的總體設(shè)計(jì)與要求 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，生產(chǎn)區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染。101.廠區(qū)規(guī)劃布置 生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應(yīng)合理，不得妨礙。 廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈級(jí)別合理布局。同

5、一廠房和鄰近廠房進(jìn)行的各項(xiàng)生產(chǎn)操作不得相互妨礙。（1）在建廠或改造時(shí)，應(yīng)將廠區(qū)總平面按建筑物的使用性質(zhì)進(jìn)行全廠性的歸類分區(qū)布置（按生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)劃分）。（2）廠區(qū)規(guī)劃要考慮主、輔車間分開，人流、物流分開、消防安全要求及公用工程等要求。 （3）潔凈廠房周圍應(yīng)綠化，盡量減少廠區(qū)的露土面積。11（4）廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)行的設(shè)施；廠房建筑布局應(yīng)考慮風(fēng)向的影響。 （5）廠房在設(shè)計(jì)和施工時(shí)，應(yīng)考慮便于進(jìn)行清潔工作。（6）生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)就有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏

6、或差錯(cuò)。 122.廠房建筑要求工藝布局工藝布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)、潔凈級(jí)別協(xié)調(diào)”的原則。廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)有一定的壓差。 應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 13產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計(jì)和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施。14（四）潔凈室內(nèi)的室

7、內(nèi)裝修 1.潔凈廠房應(yīng)具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。廠房變形縫應(yīng)避免穿過潔凈區(qū)。2.對(duì)材料的要求（1）主體結(jié)構(gòu)：應(yīng)在溫濕度變化和震動(dòng)時(shí)不易引起變形，以防止生產(chǎn)裂縫和間隙；發(fā)塵少不易產(chǎn)生及積存粒子；無吸濕性，且不易產(chǎn)生細(xì)菌；為保持室內(nèi)所要求的溫、濕度，要有良好的絕緣性。 （2） 地面：不剝離，不易產(chǎn)生裂縫；強(qiáng)度較高，耐磨損、耐沖擊、耐酸堿腐蝕；光滑、平整、不積聚靜電，易除塵清洗。15（3）天花板、內(nèi)墻面：光滑、平整、不易剝離；無裂縫，不積灰塵；耐磨損，耐沖擊，易除塵清洗；減少凹凸面；內(nèi)墻面不能使用瓷磚。（4）潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。（5） 潔凈室內(nèi)禁用壁紙、壁布；禁止掛窗簾；禁止鋪地

8、毯。16其他施工要求1.外窗應(yīng)采用雙層玻璃金屬窗，玻璃四周應(yīng)密封，盡量不設(shè)窗。2.不同潔凈級(jí)別的房間之間的門密封性要好，并向潔凈度高的方向開啟。3.潔凈室內(nèi)應(yīng)避免使用木制品。4. 潔凈廠房的耐火等級(jí)不應(yīng)低于二級(jí)。5. 在潔凈區(qū)內(nèi)為便于在發(fā)生事故時(shí)迅速疏散。 從生產(chǎn)地點(diǎn)到安全出口不用經(jīng)過人員凈化道路。6.有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。17（五）生產(chǎn)區(qū) 生產(chǎn)區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途

9、等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。 18生產(chǎn)區(qū) 生產(chǎn)區(qū)排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。 潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。19生產(chǎn)區(qū) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求。 產(chǎn)塵操作間（如干

10、燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。 20（六）輔助用房1.輔助用房設(shè)置（1）倉貯區(qū)，外包裝清潔場(chǎng)所及取樣室的設(shè)置；（2）備料室的設(shè)置；（3）檢驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)室等設(shè)置。應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。（4）休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。（5）更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)直接相通。（6）維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。212.生產(chǎn)輔助用室的

11、布置要求（1）稱量室：宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級(jí)宜同生產(chǎn)區(qū)，要有捕、吸塵裝置。（2）設(shè)備及容器具清洗、存放室：應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相同的設(shè)備及容器具清洗、存放室。地漏應(yīng)加密封。并應(yīng)設(shè)純化水供應(yīng)設(shè)施。無菌制劑還需增加滅菌設(shè)備。（3）清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)置相應(yīng)級(jí)別的衛(wèi)生潔具室，作為儲(chǔ)存、清潔衛(wèi)生潔具用。 22（4）潔凈工作服的洗滌室、整衣室：清洗、整衣場(chǎng)所應(yīng)與穿用生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相同。三十萬級(jí)的潔凈服也可在一般區(qū)洗滌，但不可與一般區(qū)工作服用同一臺(tái)設(shè)備洗滌。233.倉儲(chǔ)區(qū)倉儲(chǔ)區(qū)倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔

12、料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。設(shè)計(jì)和建造應(yīng)確保良好的倉儲(chǔ)條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣的影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉儲(chǔ)區(qū)前可對(duì)外包裝進(jìn)行必要的清潔。24倉儲(chǔ)區(qū)倉儲(chǔ)區(qū)如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識(shí)，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。 通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能夠防止污

13、染或交叉污染。 高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于安全的區(qū)域。 254.質(zhì)控區(qū)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。質(zhì)控區(qū)265.其他輔助區(qū) 輔助區(qū)休息室的設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。更衣室和盥洗室應(yīng)當(dāng)方便人員進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)直接相通。 維修間應(yīng)當(dāng)盡

14、可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。27二、潔凈區(qū)（無菌藥品）空調(diào)凈化 系統(tǒng)設(shè)計(jì)與實(shí)施28（一）新版GMP對(duì)潔凈區(qū)主要變化潔凈區(qū)級(jí)別劃分靜態(tài)-動(dòng)態(tài)的變更，送風(fēng)量加大A級(jí)區(qū)風(fēng)速：國際上已統(tǒng)一為米/秒20%無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級(jí)修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調(diào)整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時(shí)，將更衣間進(jìn)、出分開，避免交叉無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求對(duì)C、D級(jí)，按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測(cè)受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針29GMP在HVAC上的變化空調(diào)凈化系統(tǒng)必須通過設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（

15、PQ）保持壓力梯度在線監(jiān)控動(dòng)態(tài)“符合”報(bào)警限度和糾偏限度在驗(yàn)證周期等30HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)GMP-98換氣次數(shù)：自凈時(shí)間：壓差：對(duì)外10；區(qū)間5帕潔凈度/級(jí)別：100、1萬、10萬、30萬微生物浮游菌：沉降菌：表面微生物：GMP新版換氣次數(shù)：自凈時(shí)間：10-15分鐘壓差：10-15 Pa潔凈度/級(jí)別：A/B/C/D微生物浮游菌: 沉降菌: 表面微生物: 311 懸浮粒子和微生物：主要影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無菌程度。2 溫度和相對(duì)濕度：主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。3 換氣次數(shù)：影響潔凈度和人員舒適度。4 工作面截面風(fēng)速：影響潔凈度和人員舒適度

16、。5 靜壓差：影響潔凈度。6 照度：影響產(chǎn)品的工藝條件。7 噪聲：影響人員舒適度。8 新風(fēng)量：影響人員舒適度。9 自凈時(shí)間：代表系統(tǒng)的“恢復(fù)能力”。（二）HVAC-潔凈區(qū)控制參數(shù)及影響32（三）潔凈級(jí)別與監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗(yàn)證。在密閉的隔離器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行 A級(jí)指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。B級(jí)指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要

17、程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。C級(jí)D級(jí)指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。33空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)0.5m5.0m0.5m5.0mA級(jí)352020352020 B級(jí)3520293520002900C級(jí)352000290029000D級(jí)29000不作規(guī)定不作規(guī)定34微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m沉降菌（90mm）cfu /4小時(shí)表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)2001005035潔凈室(區(qū))應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照度。潔凈室(區(qū))的照明光源宜采用熒光

18、燈。主要工作室照明的照度為300lx(勒克斯)；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化用室可低于300lx，但不低于150lx。對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)區(qū)域可設(shè)置局部照明 。36（四）無菌藥品空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)與實(shí)施設(shè)計(jì)原則 布局原則廠房和工藝設(shè)計(jì) 廠房和設(shè)計(jì)中可能出現(xiàn)的問題無菌生產(chǎn)核心區(qū)（參考）無菌操作關(guān)鍵區(qū) 無菌操作區(qū)舉例HVAC系統(tǒng)圖37的設(shè)計(jì)原則生產(chǎn)工藝一般由設(shè)施內(nèi)部或鄰近區(qū)域其它功能輔助支持。包括倉儲(chǔ)，辦公室和實(shí)驗(yàn)室。生產(chǎn)設(shè)施的每個(gè)因素設(shè)計(jì)都應(yīng)有助于最小化污染風(fēng)險(xiǎn)。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達(dá)到最小化。生產(chǎn)環(huán)境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。封閉環(huán)境通過物理隔離如墻

19、等達(dá)到。人員和物料從一個(gè)區(qū)域進(jìn)入另一個(gè)區(qū)域，同時(shí)要保持產(chǎn)品受到要求的保護(hù)，設(shè)計(jì)時(shí)必須將設(shè)施作為一個(gè)整體考慮而不是單獨(dú)分離個(gè)體。38無菌生產(chǎn)線D/M空調(diào)凈化系統(tǒng)/公用系統(tǒng)偏差處理/環(huán)境趨勢(shì)控制消毒程序/操作無菌生產(chǎn)時(shí)需要介質(zhì)灌裝試驗(yàn)日?！盁o菌保證”廠房設(shè)施D/MQA/QC人員工藝人流物流布局HVAC的設(shè)計(jì)原則39的布局原則潔凈房間一般被設(shè)計(jì)成有特殊目的的功能性單元。 潔凈房間應(yīng)由容易清潔和消毒的材料制成。潔凈房間而且應(yīng)該不含有不必要的專制和固定設(shè)備、物料。地漏不應(yīng)該出現(xiàn)在無菌房間內(nèi)。如果可行，設(shè)備應(yīng)該被設(shè)計(jì)能夠滅菌。在關(guān)鍵區(qū)域，設(shè)備不應(yīng)該阻隔氣流。40HVAC 的布局原則當(dāng)房間完整性很關(guān)鍵時(shí)，應(yīng)

20、最小化設(shè)備與建筑材料/涂料的接觸面。當(dāng)不能避免時(shí)，設(shè)備的位置應(yīng)保證可以從設(shè)備四周輕易接觸設(shè)備，以方便設(shè)備在密封房間內(nèi)安裝，清潔和保養(yǎng)。如可能，功能分布和管道應(yīng)位于潔凈室外，設(shè)備在鄰近獨(dú)立輔助房內(nèi)以便于保養(yǎng)維修。設(shè)備可交換性也應(yīng)和日常/長期保養(yǎng)/替換問題一起被說明，如可能應(yīng)將接觸要求也加入設(shè)計(jì)中。41HVAC的布局原則建筑內(nèi)部的一般管道和功能分布應(yīng)通過水平和垂直分布區(qū)分配闡明。HVAC產(chǎn)生的氣流模式應(yīng)與設(shè)備分布比較，確保不符合要求的亂流或死角在關(guān)鍵區(qū)不存在，且氣流應(yīng)位于產(chǎn)品接觸面可能被污染的區(qū)域。隔斷隔離技術(shù)的采用會(huì)嚴(yán)重影響隔斷隔離裝置內(nèi)物流以及人員的接近。在無菌中心區(qū)應(yīng)避免平坦表面，以防止對(duì)層

21、流造成不必要的干擾。無菌加工區(qū)不允許有水槽。423.廠房和工藝設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)良好的廠房與工藝設(shè)計(jì)對(duì)于控制污染風(fēng)險(xiǎn)的重要性空氣潔凈度/單向流（用煙霧測(cè)試來評(píng)價(jià)是否有來自于相鄰低級(jí)別潔凈區(qū)的空氣亂流和渦流）關(guān)鍵區(qū)和儲(chǔ)罐應(yīng)保持正壓防止微生物進(jìn)入物流、生產(chǎn)設(shè)備、人流和產(chǎn)品的良好設(shè)計(jì)考慮操作人員數(shù)量以及影響設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)防止低潔凈度級(jí)別的空氣進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)有監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)偏差43廠房和工藝設(shè)計(jì)過時(shí)的技術(shù) 更多的污染機(jī)會(huì)現(xiàn)代無菌工藝技術(shù) 隔離器 特殊屏障（附帶適宜的嚴(yán)格控制程序） 現(xiàn)代吹灌封一體機(jī)技術(shù) 機(jī)器人系統(tǒng)44生產(chǎn)用隔離器454.廠房和設(shè)計(jì)中可能出現(xiàn)的問題層流不足（單向流較差）不恰當(dāng)?shù)臐崈舴块g設(shè)計(jì)增加了人為干預(yù)工

22、藝流程中人為干預(yù)因素極大同一樓面其它的房間在施工，增加了廠房內(nèi)的空氣污染無菌連接設(shè)計(jì)很差更衣程序設(shè)計(jì)差：增加了新的硬質(zhì)塑料眼罩，卻發(fā)現(xiàn)是一個(gè)污染源層流罩內(nèi)敞口的西林瓶轉(zhuǎn)盤處，發(fā)現(xiàn)保護(hù)幕簾被打開465.無菌生產(chǎn)核心區(qū)（參考）無菌藥品的分裝/灌裝區(qū)滅菌后的小瓶/膠塞進(jìn)入無菌操作的區(qū)域產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域采用熱力滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無菌操作區(qū)無菌過濾器的連接、打開和組裝滅菌后的設(shè)備的組裝47清洗設(shè)備蒸汽滅菌干

23、熱滅菌水預(yù)處理純蒸汽發(fā)生器高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)域混合灌裝其他VHP,EO發(fā)生器凍干機(jī)最終滅菌蒸餾水機(jī)無菌藥品生產(chǎn)工藝流程示意圖486.無菌關(guān)鍵操作區(qū)2011-248MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。使之不受操作者的呼吸影響。關(guān)鍵點(diǎn)497.無菌操作區(qū)舉例 50防蟲濾器 新風(fēng) 高濕排風(fēng) 除濕干燥風(fēng) 化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī) 初效 中效 多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)新風(fēng)送風(fēng)管表冷器加熱器排風(fēng)熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)表冷器高 效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)簾膜A級(jí)區(qū)B級(jí)區(qū)=無菌控制 C級(jí)區(qū)回風(fēng) D級(jí)區(qū)HHCCCCA級(jí)區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)歐盟、

24、WHO級(jí)區(qū)示意系統(tǒng)圖51關(guān)鍵參數(shù)52過濾器53高效過濾器袋式初(中)效過濾器空氣凈化過濾54潔凈系統(tǒng)控制-溫濕度Temperature and Relative Humidity/溫度和相對(duì)濕度Cleanness/潔凈度Temperature/溫度Relative humidity/相對(duì)濕度Grade BS:22W:2055Grade C, Grad DS:24W:2055此數(shù)值用于設(shè)計(jì)，參數(shù)可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整55潔凈系統(tǒng)控制-壓差 Adjacent rooms of different grades should have a pressure differential of 10 - 15

25、 pascals (guidance values). 相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應(yīng)為10-15帕斯卡（指導(dǎo)值）。 -EUcGMP 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染?-中國新版GMP 相鄰潔凈區(qū)房間之間的壓差應(yīng)為帕斯卡 -FDAPressure Differential/壓差56關(guān)于換氣次數(shù)設(shè)計(jì)620次/h（Grade D）2040次/h（Grade C）4060次/h（Grade B）氣流流速和氣流流型一樣重要ISPE HVAC 設(shè)計(jì)原則（2009）57單向流流型58單向流氣流的凈化

26、原理是活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。包括有垂直單向流和水平單向流。垂直單向流是氣流以一定的速度從頂棚流向地坪的氣流流型。水平單向流是氣流以一定的速度從一面墻流向?qū)γ娴膲Φ臍饬髁餍汀蜗蛄鲀艋?9設(shè)高效過濾器的面積為1米2，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為米，按送風(fēng)速度米/秒計(jì)每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)： 米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/時(shí)B級(jí)：一般40-60次/小時(shí)（ISPE），應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況調(diào)節(jié)LVP層流故障，影響無菌保證！ 單向流的保護(hù)作用1米2.5米工作面0.45米/秒60非單向流氣流的凈化原理是稀

27、釋原理。一般型式為高效過濾器送風(fēng)口頂部送風(fēng)；回風(fēng)的型式有下部回風(fēng)、側(cè)下部回風(fēng)和頂部回風(fēng)等。依不同送風(fēng)換氣次數(shù)，實(shí)現(xiàn)不同的凈化級(jí)別，其初投資和運(yùn)行費(fèi)用也不同。 非單向流凈化原理61非單向流流型62（三）HVAC設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）廠房與設(shè)施布局潔凈分區(qū)人流/物流關(guān)于隔離物理隔離靜態(tài)隔離（壓差隔離）動(dòng)態(tài)隔離（流動(dòng)氣流隔離）63物理隔離64壓差隔離65流動(dòng)氣流隔離66氣鎖室67氣鎖室68HVAC設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）系統(tǒng)設(shè)置獨(dú)立系統(tǒng)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥物、青霉素等強(qiáng)致敏性藥物、避孕藥、放射性藥物、抗腫瘤類藥物、強(qiáng)毒微生物及芽孢桿菌制品、其他特別需要防范的有菌有毒操作區(qū)、產(chǎn)塵量大的工序、生產(chǎn)無菌制劑的產(chǎn)品暴露位置如分

28、裝口和壓塞、軋蓋應(yīng)有單向流5級(jí)潔凈空氣保護(hù)。不宜使用循環(huán)風(fēng)的系統(tǒng)產(chǎn)生易爆易燃?xì)怏w或粉塵的場(chǎng)合、產(chǎn)生有劇毒、有嚴(yán)重危害物質(zhì)的場(chǎng)合、有可能通過系統(tǒng)混藥并有嚴(yán)重后果的場(chǎng)合、有可能通過系統(tǒng)交叉污染的場(chǎng)合等。69HVAC設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）負(fù)壓系統(tǒng)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥特別是分裝車間。強(qiáng)毒、致病微生物及芽孢制品車間。產(chǎn)塵量大對(duì)相鄰環(huán)境潔凈度構(gòu)成威脅的，如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。70（四）HVAC系統(tǒng)的運(yùn)行成本HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)會(huì)影響生產(chǎn)設(shè)施的運(yùn)行成本，尤其因?yàn)橥ǔＲ?4小時(shí)運(yùn)作。設(shè)計(jì)師可以通過在設(shè)計(jì)過程中考慮以下因素而影響運(yùn)行成本：最優(yōu)換氣次數(shù)適合設(shè)施運(yùn)行性質(zhì)的最優(yōu)投資回報(bào)周期最優(yōu)

29、化壓差空氣過濾安排以最大化HEPA過濾器的使用壽命所有設(shè)計(jì)中使用同樣尺寸的HEPA過濾器，減少零部件投入良好的保養(yǎng)檢測(cè)規(guī)程設(shè)計(jì)使用循環(huán)空氣或熱量回收使用，如果交叉污染問題能解決良好的工藝/設(shè)備確認(rèn)和設(shè)施檢驗(yàn)以及試車應(yīng)符合工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）規(guī)劃布局的最小化成本71空調(diào)凈化系統(tǒng)的節(jié)能運(yùn)行 通過合理使用變頻器降低能耗通過二次回風(fēng)節(jié)約空調(diào)冷量通過熱交換回收排出的冷(熱)量系統(tǒng)處于值班狀態(tài)時(shí)降低轉(zhuǎn)速系統(tǒng)阻力低時(shí)降低轉(zhuǎn)速用于室內(nèi)熱負(fù)荷小的空調(diào)系統(tǒng)用于要求相對(duì)濕度小的系統(tǒng)用于系統(tǒng)排風(fēng)量大的系統(tǒng)用于相對(duì)送風(fēng)量大的系統(tǒng)設(shè)計(jì)要點(diǎn)節(jié)能環(huán)保72不同潔凈級(jí)別潔凈廠房的送風(fēng)量、冷量投資耗電的指標(biāo) 氣流流型潔凈級(jí)別

30、（級(jí)）送風(fēng)量（m/s）（次/h）耗冷指標(biāo)（W/m2）投資指標(biāo)（元/ m2）耗電指標(biāo)（W/m2）單向流垂直10100A0.25m/s1300150010000130001.251.35水平100A0.3m/s8001000500060000.91.0非單向流10005060次/h 600700280030000.250.3310000C2530次/h500600200022000.220.26100000D1520次/h350400140016000.130.1673（五）無菌生產(chǎn)工藝中的幾個(gè)指標(biāo)Selected items in aseptic process空氣的潔凈級(jí)別Air Classi

31、fication人員Personnel監(jiān)控Monitoring驗(yàn)證Validation741.空氣潔凈級(jí)別（FDA CGMP 2004/9）Air classification在靜態(tài)條件下進(jìn)行驗(yàn)收和最終房間級(jí)別確定在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行（有人員參與，操作在進(jìn)行中）在線監(jiān)控752.人員Personnel只有通過穿衣驗(yàn)證和相關(guān)質(zhì)量要求的人員才能進(jìn)入無菌灌裝區(qū)域無菌衣應(yīng)該覆蓋所有的皮膚和毛發(fā)（面罩，兜縫，手套，潔凈房穿的靴子）76好的無菌操作接觸無菌物料時(shí)只能用無菌的工具 （例如：鑷子）動(dòng)作緩慢，從容不迫保持良好的穿衣規(guī)范操作人員周圍的氣流應(yīng)保持暢通無阻、保持良好的生產(chǎn)操作規(guī)范，講話時(shí)應(yīng)遠(yuǎn)離產(chǎn)品，以免產(chǎn)品

32、受到污染77系統(tǒng)驗(yàn)證的測(cè)試項(xiàng)目氣溶膠對(duì)HEPA的檢漏自凈時(shí)間、恢復(fù)測(cè)試動(dòng)態(tài)的重現(xiàn)性核心區(qū)的控制、換氣次數(shù)、粒子、微生物、壓力梯度等其它常規(guī)項(xiàng)目的測(cè)試驗(yàn)證評(píng)價(jià)再驗(yàn)證等風(fēng)險(xiǎn)管理-FMEA等784.浮游菌/沉降菌/表面接觸菌測(cè)試浮游菌測(cè)試前應(yīng)檢查采樣器培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時(shí)間沉降菌測(cè)試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣表面接觸菌79微粒數(shù)量測(cè)量80無菌測(cè)試81浮游菌采樣儀82潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-墻板密胺樹脂面層的墻體板材/Melamine skin panel : 彩鋼板面層的墻體板材/Steel skin panel83潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-頂板84潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-門需要考慮：電子互鎖 窗 門鎖 應(yīng)急推桿

33、磁力鎖 自動(dòng)閉門器 （帶合頁）85潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-窗86潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-地面PVC環(huán)氧自流坪87潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)-附件內(nèi)部通風(fēng)的整體更衣柜88清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊車間工藝平面圖潔凈車間設(shè)計(jì)舉例89車間潔凈區(qū)域劃分圖清潔外包潔具清洗潔具存放氣閘稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二

34、更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊D級(jí)潔凈區(qū)域 非潔凈生產(chǎn)區(qū)域 非生產(chǎn)區(qū)域90清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊潔凈內(nèi)廊“ 非生產(chǎn)區(qū)”人流“ 非潔凈生產(chǎn)區(qū) ” 人流D級(jí)潔凈區(qū)人流人員流動(dòng)圖91清潔外包潔具清洗潔具存放緩沖稱量室中間站消毒液配制制漿制粒壓片室前室中

35、間站容器存放容器清洗模具包衣除塵除塵制漿包衣干燥包衣中檢手消毒二更一更二更一更 過道整衣洗衣膠囊存放膠囊不合格品存放中間站內(nèi)包材存放鋁塑包裝顆粒內(nèi)包外包換鞋值班室門廳更衣更衣樓梯間 原料、內(nèi)包材 包裝材料 半成品 成品物流圖92三、設(shè)備管理93主要內(nèi)容 設(shè)計(jì)與安裝 維修與維護(hù) 使用和清潔 校準(zhǔn) 制藥用水94與98版相比主要的變化 強(qiáng)化了設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝與維護(hù)的要求強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理校準(zhǔn)的概念提出失效、失準(zhǔn)的計(jì)量儀表的控制對(duì)制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求注射水貯存方式的變化（70以上保溫循環(huán)）水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析95（一）設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型與安裝原則：（1）必須符合預(yù)定用途 ；（2）應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn) ；（3）便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。 應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。961.適用性預(yù)確認(rèn)2.潔凈性（1）應(yīng)與生產(chǎn)相適應(yīng)，便于徹底清洗、消毒或滅菌；（2）凡與藥品直接接觸的設(shè)備表面均應(yīng)光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附所生產(chǎn)藥品；（3）所使用的潤滑劑等應(yīng)不污染物料與容器。（4）與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向；管道設(shè)計(jì)與安裝就避免死角、盲管。973.方便、可靠（1）操作、維修、保養(yǎng)方便、可靠（2)售后服務(wù)維修保證（3）使用壽命？性價(jià)比？4、用