肝纖維化的基本概念概述

1、肝纖維化的基本概念概述類似于其他器官的“創(chuàng)傷一愈合”反應(yīng)， 具有“修復(fù)一損傷”的雙重性肝結(jié)締組織成分相互作用，ECM及沉積多種臨床疾病譜，如：慢性肝炎、肝硬化、門高壓、纖維增生性肝病及肝臟囊性纖維性疾病肝纖維化發(fā)生機理 肝臟內(nèi)細胞、基質(zhì)、介質(zhì)間的相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及進展。 細胞因子 化學(xué)因子 介質(zhì) 肝纖維化 細胞外基質(zhì) 細胞 實質(zhì)細胞 非實質(zhì)細胞 肝纖維化形成基本成分的相互作用 參與肝纖維化的細胞成分竇周的肝細胞(HC)、肝星狀細胞（HSC）、內(nèi)皮細胞(SEC)、庫普細胞(KC) 肝間質(zhì)的成纖維細胞、膽管細胞、平滑肌細胞血循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細胞、單核細胞、中性白

2、細胞、肥大細胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纖維形成的中心環(huán)節(jié)，各種致肝纖維化因素通過此決定性途徑，把HSC細胞作為最終靶細胞 肝星狀細胞簡介1879年Kupffer發(fā)現(xiàn)，1952年Ito將其與枯否及內(nèi)皮細胞區(qū)分1971年WaKe證實其VitA儲存能力為竇周細胞，位于Disse腔內(nèi)皮細胞層下，占1.4%的肝容積，HC：HSC20:1具有雙重顯型表達能力，由靜止型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞肝星狀細胞主要功能攝取、儲存Retinoid（占全肝80的VitA）及釋放調(diào)節(jié)肝竇血流合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI膠原，F(xiàn)N、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖合成、降解E

3、CM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制物（TIMPs）合成細胞因子肝星狀細胞轉(zhuǎn)化的影響因素靜止星狀細胞Retinoid反應(yīng)性 細胞因子膜接觸抑制 化學(xué)因子周圍ECM 物理環(huán)境 增生星狀細胞肌成纖維細胞肝纖維化形成的級聯(lián)反應(yīng)KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉著疤痕組織的再塑創(chuàng)傷的收縮HSC的凋亡HSC的激活啟動階段（炎癥前期）；HSC鄰近細胞旁分泌作用（介質(zhì)改變）HSC基因表達的改變（轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平）膜接觸抑制及對介質(zhì)敏感性免疫反應(yīng)：肝細胞膜抗原及LPS持續(xù)階段（炎癥期/炎癥后期）；細胞增生、表型及趨化性改變，自分泌的作用整合素受體、細胞因子及其受體表達MMPs/TIM

4、Ps失衡及ECM環(huán)境改變破壞正負(fù)性調(diào)節(jié)襻系統(tǒng)免疫反應(yīng)：變性基質(zhì)及許多內(nèi)、外源性抗原 變異的FN（即早期ECM的改變） 肝 內(nèi)皮細胞 無活性TGF1 活化型TGF1 損 枯否細胞 PDGF 啟動HSC的活化 （ 轉(zhuǎn)錄活化：如NF-B； 傷 誘導(dǎo)HSC產(chǎn)生PDGF-R 信號分子活化：酪氨酸激酶 誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達： 產(chǎn)生 如CK、GF受體表達） 肝細胞及 脂質(zhì)過氧化 炎癥細胞 產(chǎn)生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 圖 HSC活化啟動階段的旁分泌作用肝纖維化時作用于HSC的細胞因子（1）作用 細胞來源增殖 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 內(nèi)皮素-1（ET-1） SEC、H

5、SC 肝細胞生長因子（HGF） HSC、EC、KC 成纖維生長因子（FGF） ？ 胰島素樣生長因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） SEC、HC、基質(zhì)細胞、腫瘤細胞收縮 內(nèi)皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO） HSC、SEC、HC、KC 血管加壓素、adrenomedullin，eicosanoids ？纖維形成 轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC 腫瘤壞死因子-（TNF-） KC 抗纖維化因子（IL-10） HSC肝纖維化時作用于HSC的細胞因子（2）作用 細胞來源基質(zhì)降解 腫瘤壞死因子-（TNF-） KC 白介

6、素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC、PLT 趨化性 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 單核細胞趨化因子-1（MCP-1） HSC維生素丟失血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT參與肝纖維化的介質(zhì)因子細胞因子直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1間接刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF抑制因子 IL-10、 HGF非肽類化學(xué)因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中間產(chǎn)物、活性氮中間產(chǎn)物（如 NO）、鐵、游離脯氨酸 TGF1在肝纖維化形成所起的

7、中心作用刺激ECM合成增加I、III、IV型膠原、 FN、蛋白聚精的mRNA水平誘致HSC合成膠原呈基質(zhì)依賴性 I型膠原TGF敏感性I、III型膠原調(diào)節(jié)細胞增生抑制HSC增生，但刺激其轉(zhuǎn)化抑制基質(zhì)降解減少MMPS合成增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變受體表達增強TGF輔助受體合成刺激其他生長因子受體（PDGF、TGF）表達及整合素家族受體ECM的組成及主要功能組成：蛋白質(zhì)（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖功能： 1、支撐及維持組織結(jié)構(gòu)、形態(tài)與修復(fù) 2、細胞接觸面及半選擇性彌散屏障 3、調(diào)節(jié)細胞分化、增殖、移行及信息傳遞 4、參與調(diào)節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應(yīng)ECM 的膠原蛋白質(zhì)間質(zhì)性膠原

8、（纖維形成膠原）： I、III型：為肝內(nèi)主要膠原成分，各占33%，I / III比例為1:1；V型：分布于血竇周圍和門脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形 成粗大的纖維；VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用； 基底膜膠原（非纖維形成膠原）： IV型：主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，為肝細胞和內(nèi)皮細胞功 能性基底膜的主要成分；ECM 的非膠原糖蛋白纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時增多，作為以后膠原沉積的支架；層粘素(LN)：和IV型膠原一起構(gòu)成基底膜的主要成分，對于維持細胞的分化狀態(tài)有重要意義； 粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin） ：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對于

9、維持膠原的超分子結(jié)構(gòu)起重要作用；副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調(diào)節(jié)層粘蛋白與其受體的結(jié)合；細胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用玻璃體連接素（vitronectin）：具有結(jié)合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關(guān)性血栓粘合素（thrombinspond）：能結(jié)合肝素、V型膠原、 FN等，防止細胞擴散ECM 的蛋白多糖糖胺多糖：透明質(zhì)酸、硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素等；與細胞膜相關(guān)的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan； 與ECM相關(guān)的蛋白多糖：Fibr

10、omodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn肝纖維化時ECM發(fā)生4方面改變總體ECM增加38倍ECM亞群不相稱增高形成微異質(zhì)性ECM分子結(jié)構(gòu)ECM局部解剖重分布早期主要在Disse內(nèi)皮下沉積形成竇周纖維化肝內(nèi)各型膠原的分布 Glison束 肝實質(zhì) 膠原 纖維 動脈支 門脈支 細膽管 肝血 中心型別 組織 周圍 周圍 周圍 竇 靜脈域 纖維隔I + + + +III + + + + + + +IV + + + + + +V + + + + + +影響ECM降解的因素細胞內(nèi) 細胞壞死、炎癥及肝內(nèi)循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解細胞外MMPs（膠原酶、明膠酶及基

11、質(zhì)分解素）的產(chǎn)生、異質(zhì)性及敏感性改變TIMPs表達上調(diào)降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復(fù)合物、變性基質(zhì)、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等肝纖維化形成的反饋調(diào)節(jié)肝實質(zhì)細胞損壞炎癥細胞增生與再生ECM的產(chǎn)生與重組 細胞壞死、調(diào)亡 炎癥 細胞再生 ECM形成 fibrogenic circle 肝纖維化形成的基本動力學(xué)改變肝細胞壞死、損壞 炎癥 KC激活 釋放介質(zhì) HSC激活 ECM的合成及降解 ECM過度沉積 肝纖維化形成機制模式圖 肝損害因子 炎癥 - 免疫反應(yīng) 細胞/細胞及 細胞/基質(zhì)的相互作用交聯(lián) 凝聚改變 酶合成 酶原激活 酶抑制物細胞復(fù)制 基

12、質(zhì)改變膠原合成 敏感性 膠原降解 細胞外基質(zhì)積聚沉著,纖維化肝纖維化診斷評估內(nèi)容病原學(xué)臨床評估血清生化學(xué)非創(chuàng)傷性診斷影像學(xué)綜合診斷組織病理學(xué) 創(chuàng)傷性診斷組織病理學(xué)診斷肝活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查是纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評估特殊的組織學(xué)檢查肝纖維化組織學(xué)半定量評估系統(tǒng)計算機圖像分析系統(tǒng)常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評估HE、網(wǎng)狀纖維/Masson三色染色判斷結(jié)構(gòu)、炎癥和纖維化改變病變分為輕、中、重度幾種肝纖維化分期半定量評估系統(tǒng)評分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 無纖維化 無纖維化 無纖維化 無纖維化 1 匯管區(qū)擴大 有些PF短纖維隔 匯管區(qū)擴大 PF無纖維隔 2 多數(shù)PF短

13、纖維隔 PF，纖維隔形成 PF，少量間隔 3 橋接纖維化 多數(shù)PF，偶有P-P 纖維隔伴小葉 間隔纖維化 P-P/P-C 結(jié)構(gòu)紊亂 4 肝硬化 PF伴明顯P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明顯P-P/P-C偶有結(jié)節(jié) 6 可能或肯定肝硬化注：PF為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；P-C為匯管-中央橋接纖維化組織病理學(xué)診斷的局限性創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥，難反復(fù)活檢病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等半定量分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分F2-F1及F2-F3標(biāo)本錯誤長度不夠，20mm，含40歲，感染年限、長期飲酒（ 50g/d）、長期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒載

14、量、混合感染、鐵負(fù)荷、對抗病毒藥無應(yīng)答ALD肝纖維進展的臨床相關(guān)因素 飲酒量男 80g/d， 女 40g/d，飲酒年限5年，鐵負(fù)荷、BMI，血糖 45,伴有的代謝綜合征的組分及其程度NASH肝纖維進展的臨床相關(guān)因素女性，年齡4歲，肥胖史年，糖尿病史15年， BMI 45,伴有代謝綜合征的組分及其程度Poynand的肝纖維化進展速率預(yù)測公式每年肝纖維化進展速率= METAVIR （0-4）/感染期限（年）感染8年，F(xiàn)3，則每年肝纖維化進展速率=3F/8年單位預(yù)測肝硬化時間（F4）年如不能知道感染時間，可通過不同時間的兩次肝活檢予以測算慢性肝病肝纖維化速率比較CHC初次肝活檢后約1/3患者平均30

15、 個月表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進展速率為0.Ishak 單位NASH初次肝活檢后約1/3患者平均.年表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進展速率為0.059Ishak 單位Poynand對4852例不同病因CLD纖維化進展速率比較男性肝纖維化進展速率女性：HCV、HBV、血色病、PBC女性篩查肝纖維化危險年齡： HBV、HCV及ALD為40 歲；PBC為45歲；血色病為60歲男性篩查肝纖維化危險年齡是： HBV、HCV、ALD、血色病均為35-40歲理想的血清指標(biāo)應(yīng)具備肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關(guān)性不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞廓清影響明確是病變肝組織中何種細胞產(chǎn)生具有明確的代謝半衰期及分泌途徑能反映

16、ECM沉著和降解助于診斷CSF、監(jiān)視進程及治療反應(yīng)檢測方法敏感、快速、簡便，如ELASA由參考實驗室作標(biāo)化并有室間和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果的可比性用于評估CSF的血液學(xué)指標(biāo)（Blood markers）血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo)血小板計數(shù)（PLT） 、凝血酶原時間（PT）、球蛋白、A/G、總膽紅素、ALT、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纖維化標(biāo)志物III型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（CIV）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘素（CN）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）1、YKL-40（

17、38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷價值HA是現(xiàn)有血肝纖維化標(biāo)志物中最具臨床實用價值指標(biāo)Tran：HA水平與肝內(nèi)膠原沉積量的相關(guān)系數(shù)約 HA+PIIINP+CIV+LN其相關(guān)系數(shù)Marawaki：HA+MMP-2預(yù)測CSFHA+CIV預(yù)測F4CIV-7S/PIIINP比值：示降解占優(yōu)勢；示沉積占優(yōu)勢；兩者都示病變穩(wěn)定YKL-40：早期纖維化可見， YKL-40+PIIINP用于預(yù)測ALD的CSFN-Glycan：對F4診斷的AUC可達血清肝纖維化標(biāo)志物診斷的局限性非肝臟特異性主要反映基質(zhì)更新而非其沉積肝內(nèi)外炎癥活動影響其水平肝竇內(nèi)皮細胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清

18、除率單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限B超/CT/MRI的診斷評估輔助診斷作用，此三項檢查對提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補價值超聲總積分陳煜等：肝實質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈、脾面積，每項以1-3積分，10分診斷肝硬化的Sens為86%，Spec為95%Nishura等：低頻（2-5MHz）和高頻（5-12MHz）探頭測定肝表面、肝邊緣、肝實質(zhì)評分，分診斷肝硬化Sens為100%血小板計數(shù)/脾直徑比值預(yù)測ALD食管靜脈曲張（EV）的存在（Gut2003，2004）有EV者比值平均537，無EV者平均2229，比值90%的cutoff值中位數(shù)2-3度EV為，出血性EV為Child-Turcotte

19、-Pugh B/C肝硬化為過去存在腹水者Fibroscan診斷的評估準(zhǔn)確性高重復(fù)性好，操作相對容易整個檢查不到5分鐘和其他非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性探查的肝內(nèi)范圍相當(dāng)于肝活檢標(biāo)本大小100倍以上需進一步探查的相關(guān)問題各期kpa值重疊，cutoff值劃分不一肥胖，肋間隙狹小，腹水可導(dǎo)致檢查失敗需進一步提供病種、年齡、性別等相關(guān)資料肝內(nèi)實質(zhì)的大血管改變、壞死炎癥的影響和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應(yīng)用前景非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測模型的評估非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型具備的優(yōu)勢特點有多變量回歸分析所獲取的函數(shù)判別式指標(biāo)易從臨床實踐中獲取先后經(jīng)臨床-病理驗證有一致性較高的DA、Sens、Spec 、 PPV

20、、NPV對判別CSF和肝硬化有較好的評估價值非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測模型FibrotestForns指數(shù)APRIFibrospect纖維化可能性指數(shù)（FPI)歐洲肝纖維化組模型(ELFG)Fibrometer模型Hui等預(yù)測模型上海肝纖維化組模型Fibrotest參數(shù)：2巨球蛋白（ 2 MA)、肝珠蛋白(HPT)、ApoA1、GGT、膽紅素、年齡、性別FT4.467log（FT+ALT=FT-AT病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：Lancet 2001;357:1069-75Forns指數(shù)參數(shù)：年齡、GGT、膽固醇、血小板評分公式（血小板）（GGT）（年齡）0.014.（膽固醇）病理診斷：METAV

21、IR標(biāo)準(zhǔn)AUC: 建模組；驗證組Hepatology 2002；36:986-992APRI參數(shù)有：AST、血小板預(yù)測明顯纖維化危險評分0.274ln (AST)0.375ln (血小板)預(yù)測肝硬化危險評分0.100ln(AST)0.436ln(血小板)APRIAST/血小板100病理診斷：Ishak標(biāo)準(zhǔn)AUC: 肝纖維化 建模組；驗證組肝硬化建模組；驗證組Hepatology 2003；38:518-526纖維化可能性指數(shù)（FPI）參數(shù)：AST、年齡、HOMA-IR、飲酒史6月、膽固醇FPIe*/1e*e*(1.827LnAST)(0.081年齡)(0.768飲酒史級別02) (0.385H

22、OMA-IR)(0.447膽固醇)病理診斷：Scheuers 標(biāo)準(zhǔn)Hepatology 2004；39:1239-1247Fibrospect參數(shù)：透明質(zhì)酸、TIMP-1和2巨球蛋白病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：J Hepatol 2004;41:935-942歐洲肝纖維化組（ELFG）模型參數(shù)有：年齡、HA、PIIINP、TIMP-1病理診斷：Scheuers標(biāo)準(zhǔn)AUC：Gastroenterology 2004;127:1704-1713Fibrometer參數(shù)有：血小板、凝血酶原指數(shù)、AST、A2M、透明質(zhì)酸、尿素氮、年齡病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組；驗證組Hepat

23、ology 2005;42:1373-1381FibrometerALD參數(shù)：凝血酶原指數(shù)、A2M、透明質(zhì)酸、年齡病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組；驗證組Hepatology 2005;42:1373-1381上海肝纖維化組（SLFG）模型參數(shù)：A2M、年齡、GGT、HA預(yù)測模型：3.220 log（2MA）3.096 log（年齡）2.254 log（GGT）2.437 log（HA） 病理診斷：Scheuers標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組；驗證組Hepatology 2005;42:1437-1445Hui等預(yù)測模型參數(shù)：膽紅素、BMI、白蛋白、血小板病理診斷:Ishak標(biāo)準(zhǔn)AUC：建模組

24、；驗證組Am J Gastroenterol 2005；100:616-623FS、FT、APRI及其聯(lián)合應(yīng)用的AUC*方法 F 2 F 3 F4依據(jù)METAVIR系統(tǒng)評估Gastroenterology 2005;128:343-350非創(chuàng)傷性診斷模型的臨床合理應(yīng)用病因差異的影響對單一病因引起的肝纖維化預(yù)測準(zhǔn)確性優(yōu)于復(fù)合病因引起的肝纖維化對ALD肝纖維化的預(yù)測價值優(yōu)于病毒相關(guān)CLD肝纖維化實驗室差異的影響檢測標(biāo)準(zhǔn)化及ULN值不一，尤為PT及PLT差異較大基因依賴性檢測指標(biāo)，如HCV基因3型的膽固醇水平改變生理因素，尤為BMI對多種生化指標(biāo)水平的影響與組織學(xué)檢查不一致性的影響因素肝活檢標(biāo)本太小

25、，血標(biāo)本溶血、脂肪肝、男性、年齡、炎癥活動、腎衰竭Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷模型的聯(lián)合檢查目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學(xué)診斷，模型建立的判別值難與組織學(xué)各分期診斷有等價效應(yīng)模型可使1/3-半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù)聯(lián)合應(yīng)用2個模型的有關(guān)指標(biāo)或Fibroscan聯(lián)合1或2個模型的指標(biāo)可進一步減少肝活檢的需要，并提高對F3及肝硬化的診斷價值肝纖維化的治療（1）治療目的：減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，防止進一步向肝硬化發(fā)展。治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對癥治療。治療策略：由以前的抗炎為主，轉(zhuǎn)變?yōu)榭笻SC活化、促進膠原降解、藥物靶向治療等新思路肝纖維

26、化的治療（2）去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者戒除乙醇攝 入血色病患者靜脈放血治療Wilsons病患者的祛銅治 療保護肝細胞：抗氧化劑：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitmin E和 西利馬林（silymarin）； 脂氧酶抑制劑：PGE1、PGE2和其類似物（米索前列醇、 二甲基 PGE2、enisoprost）、PGI2； 鈣通道阻斷劑：尼群地平等 其它：甘草甜素和UDCA等。減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、 可溶性TNF抗體、 IL-10肝纖維化的治療（3）抑制肝星狀細胞（HSC）活化： 拮抗細胞因子及其受體： TGF1抗體或可溶性受體、IL-10 抗氧化劑 ： 槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干擾素 ： IFN、IFN 肝細胞生長因子（HGF）： 抑制TGF1，對HSC活化及ECM合成有顯著 抑制作用 激素： 奧曲肽 其它： PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可堿（PTX）、 鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹參、西利馬林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似