抗癲癇藥物的選擇課件

1、Although AEDs are called “antiepileptic,” they do not cure epilepsy, but just suppress seizures while the medications are in the bodyPrimaryTypes of s(focal)seizureseizure癲癇發(fā)作帶來的意外事件：軀體傷害等認知功能障礙社會功能障礙學習/就業(yè)/婚姻心理和精神障礙、抑郁/焦慮/精神病/羞恥感醫(yī)源性損傷。生活質(zhì)量降低生育功能。不容樂觀的的現(xiàn)狀全球有5千萬癲癇患者，40%沒有得到有效治療1中國有800-900萬癲癇患者，約有2/3沒有

2、得到正確治療2癲癇給社會造成沉重的經(jīng)濟負擔，但即使發(fā)達國家也很少 有一個針對癲癇病人的完整的防治計劃許多病人對他們自身的疾病缺乏正確的認識1特殊癲癇人群在治療時沒有得到相應的考慮1兒童婦女老年患者1,Martin J.Brodie, Hanneke M.de Boer, Svein I.JohannessenEruopean , European White Paper on Epilepsy. Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003 2，Natl Med J China, April 10,2002, Vol 82,No.71840186018801900

3、1920194019601980200005101520BromidePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneEthosuximideSodium valproateBenzodiazepinesCarbamazepineVigabatrinZonisamideLamotrigineFelbamateGabapentinTopiramateFosphenytoinOxcarbazepineTiagabineLevetiracetam MoreYearAEDs AEDs的發(fā)展 AEDs分類窄譜 AEDs廣譜AEDs- phenytoin (Dilantin)- valpro

4、ic acid (Depakote)- phenobarbital- topiramate (Topamax)- carbamazepine (Tegretol)- levetiracetam (Keppra)- oxcarbazepine (Trileptal)- lamotrigine (Lamictal)- gabapentin (Neurontin)- clonazepam (Klonopin)- pregabalin (Lyrica)- rufinamide (Banzel)- lacosamide (Vimpat)- zonisamide (Zonegran)- vigabatri

5、n (Sabril) 癲癇發(fā)作類型失神肌陣攣全面強直陣攣復雜部分性發(fā)作簡單部分性發(fā)作PBPHTCBZVPABZESMVGBFBMGBPLTGTGBTPM廣譜的藥物有三個藥物可以選擇在療效相當?shù)那闆r下，需要考慮其他綜合因素Carbamazepine (Tegretol)機制 鈉通道. 成人劑量： 400 mg tid 起始量200 mg bid ，一周后加量，每次加量200mg/日，直到 400 mg tid 藥代動力學口服吸收良好80%蛋白結合率強的肝藥酶誘導劑（包括自身誘導），減低藥物療效：華法令、避孕藥肝臟代謝半衰期30h血藥濃度： 6-12 g/ml 副作用胃腸道不適頭暈、頭痛、共濟失調(diào)

6、、復視等過敏反應肝炎發(fā)育畸形低鈉血癥/水中毒白細胞減少或再障體重增加嚴重的皮疹 called Stevens-Johnson syndrome. Asian descent with HLA-B*1502 antigen 藥物相互作用 肝藥酶誘導劑降低其血藥濃度 e.g. 苯妥英，苯妥英，利福平 肝藥酶抑制劑升高其血藥濃度 e.g. 紅霉素，異煙肼 ，維拉帕米il， 西咪替丁oxcarbazepine (Trileptal)與卡馬西平相似（不產(chǎn)生環(huán)氧化物），療效相當?shù)弊饔幂p微,（低鈉血癥除外）對部分肝藥酶代謝有影響成人劑量 600 mg bid 起始量 150 mg bid, 每周增加一次，

7、每次150mg/d ，最大量2400mg/d可以與卡馬西平快速調(diào)換 （300200）Phenytoin(Dilantin)機制：鈉通道. 成人劑量 300-400 mg /d起始量常為100mg/d。急診可以靜脈或口服加大劑量。小量調(diào)整劑量即可引起血藥波動可以較大口服吸收良好80-90%蛋白結合率肝臟代謝失活肝藥酶誘導劑飽和型代謝曲線血漿半衰期20h血藥濃度：10-20ug/ml副作用:劑量相關性:胃腸道不適神經(jīng)系統(tǒng)如頭痛、眩暈、共濟失調(diào)、復視、眼震鎮(zhèn)靜副作用非劑量相關性:牙齦增生毛發(fā)增生巨幼紅細胞性貧血過敏反應 (主要是皮膚及口腔粘膜損傷， Stevens-Johnson syndrome.

8、 ) 肝炎 少見致死性發(fā)育畸形出血性疾病 (幼兒)骨質(zhì)疏松藥物相互作用肝藥酶抑制劑增加其血藥濃度：氯霉素、異煙肼等肝藥酶誘導劑降低其血藥濃度：卡馬西平、利福平等lamotrigine (Lamictal): 廣譜 (肌陣攣除外)，多種機制：鈉通道，谷氨酸釋放副作用頭昏與疲倦輕度認知障礙 (thinking) 皮疹, 特別是加量較快時 其它：頭痛、復視、震顫、胃腸不適、共濟失調(diào)、流感樣癥狀等對肝藥酶無影響成人劑量 200 mg bid 起始量 25 mg/d ,一周后加量，直到 200 mg bid , 合并應用丙戊酸時一定緩慢加量。 可用于情緒穩(wěn)定劑clonazepam (Klonopin)機

9、制： GABA對肌陣攣和皮層下肌陣攣發(fā)作、全面性發(fā)作有效，部分性癲癇發(fā)作部分有效副作用鎮(zhèn)靜（類似安定）記憶障礙心境改變成癮，藥效減低 減藥困難成人劑量 0.5-1.0 mg tid 起始量0.5 mg qn, 如無嗜睡，第二天加至 0.5 mg bid. 一周后仍發(fā)作可加量至 0.5 mg tid phenobarbital (Luminal)機制： GABA 較強的肝藥酶誘導劑，多種癲癇類型，便宜副作用：鎮(zhèn)靜思考/記憶障礙 抑郁、行為異常長期骨質(zhì)異常需要緩慢加量緩慢減量. During pregnancy, there is a significant rate of birth defec

10、ts 成人劑量約 100 mg /d，最大量240mg/d. 起始量 30 mg 睡前。需緩慢減藥valproic acid (Depakote)標準的廣譜AEDs機制 GABA (at least in very high doses)neurotransmitter called NPY to block seizures maybe also on calcium channels. 成人劑量 250 mg - 500 mg tid, but dose can be higher. 起始量 250mg qd，通常用到500-1500mg/d肝臟代謝口服吸收好肝藥酶抑制劑，降低藥物代謝：卡

11、馬西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h對失神、肌陣攣發(fā)作有效對全面性強直陣攣發(fā)作有效對部分性癲癇較卡馬西平差與卡馬西平一樣可用作情緒穩(wěn)定劑副作用：胃腸道不適（可緩慢加量）增加食欲和體重脫發(fā)（暫時）肝毒性血小板減少神經(jīng)管發(fā)育畸形（孕婦禁用） 多囊卵巢gabapentin (Neurontin) 安全但療效差 機制：GABA和鈣通道 與其它藥物無相互作用，不經(jīng)肝臟代謝，蛋白結合率低，原形腎臟排出 副作用有 動作不穩(wěn), 體重增加, 疲倦, 頭昏 成人劑量 300-600 mg tid, 最大量 1200 mg tid起始量 300 mg /d, 分3次或頓服，12月的時間加量至治療量。還可用于

12、慢性疼痛levetiracetam (Keppra) 廣譜、認知的副作用較小，起始量可為治療量 500 mg bid不與其它藥物作用，不與蛋白結合， 經(jīng)腎代謝，無肝藥酶作用（YP450 isoenzymes, epoxide hydrolase, or UDP-glucuronidation）副作用頭暈、頭昏疲倦失眠易激惹或心境改變 上呼吸道感染成人 500 - 1500 mg bid 起始量 250 mg bid 一周后加量 500 mg bid, 直到 1000 mg bid，可達3000mg/d. topiramate (Topamax)機制：增加局部酸性環(huán)境，從而抑制癲癇發(fā)作. 口服吸

13、收好，食物無影響，蛋白結合率9-17%副作用：思考與記憶障礙（ about 1/3rd）腎結石（ 1-2%）少數(shù)可致青光眼 (increased eye pressure) 體重減輕 感覺異常致畸成人劑量 150-200 mg bid. 起始量 25 mg qd, 每周加量一次25mg，bid，直到 100 mg bid. 或增加至 200 mg bid也可用于偏頭痛AEDS的副作用生活質(zhì)量不僅與癲癇的控制有關 還與藥物的以下影響有關 認知 心境 (如 抑郁, 焦慮, and 易激惹), 精神運動障礙, 性功能障礙, 外觀改變, 骨胳, 體重等.需要停藥的副作用:Clobazam:行為異常,

14、易激惹Topiramate: 語言障礙, 青光眼Levitiracetum:心境和行為改變Lamotrigine:藥診 & SJ syndromeZonisamide:反應遲鈍, 少汗Vigabatrin:視野缺損肝酶誘導劑苯妥英鈉卡馬西平（自身誘導）苯巴比妥奧卡西平托吡酯（輕微）經(jīng)腎代謝藥物加巴噴丁左乙拉西坦托吡酯導致體重減輕托吡酯唑胒沙胺非氨酯導致體重增加丙戊酸卡馬西平加巴噴丁普瑞巴林治療頭痛丙戊酸鈉加巴噴丁托吡酯癲癇臨床診治的過程The Process of Clinical Inference試驗證據(jù)Experimental Evidence專家意見Expert Opinion行動Ac

15、tion個人經(jīng)驗 Personal Experience在某些臨床領域缺乏試驗數(shù)據(jù)時專家意見是一個很好的補充Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking 癲癇治療指導意見的優(yōu)缺點優(yōu)點：治療選擇的推薦建立在大量的隨機臨床試驗（RCTs) 結果的基礎上，符合循證醫(yī)學的原則，具有科學的嚴謹性，客觀性不足：滯后性試驗設計不能完全代表臨床實際情況主要指南的最新趨勢NICE (發(fā)表日期 : March 2004)主要趨勢（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇

16、治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（特別是避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準備生育期主要指南的最新趨勢NICE (Issue Date : March 2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應謹慎進行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應用兩種藥物單藥治療仍沒有達到發(fā)作消失權衡療效與安全性后，認為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）主要指南的最新趨勢NICE主要趨勢（三）藥物治療應取得療效與安全性的最佳平衡Get the balance between

17、effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects主要指南的最新趨勢NICE (Issue Date : March 2004)主要趨勢（四）個性化治療兒童：認知功能，語言能力處于生育年齡的婦女：盡量選擇新藥治療，考慮與口服避孕藥的相互作用（目前的證據(jù)顯示拉莫三嗪不影響口服避孕藥的代謝）致畸性盡量避免使用丙戊酸老年人：藥物的相互作用對認知功能的損害單藥第二次單藥合并兩個AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療專家對特發(fā)性全面性癲癇的診治意見 Karceski S, et al. Epilepsy B

18、ehav. 2001;2:A1-A50.專家對部分性癲癇的診治意見單藥第二次單藥2 AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療開始手術的評估 Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.癲癇的藥物治療治療是否恰當?何時開始治療?如何開始藥物治療?何種藥物? 劑量?何時聯(lián)合治療?藥物治療的風險?療程的長短?癲癇的藥物治療治療是否適當?何時開始治療?如何開始藥物治療?何種藥物? 劑量?何時聯(lián)合治療?藥物治療的風險?療程的長短?AEDs的選擇因素癇性發(fā)作的類型癲癇綜合癥的類型AEDs的副作用年齡與性別應用的方便性 (劑量調(diào)節(jié)的方便性) 經(jīng)濟性Best f

19、irst AED沒有統(tǒng)一的用藥定式藥物的選擇依據(jù):療效 Efficacy耐受性 Tolerability方便性 AffordabilityBest first AED療效:主要與發(fā)作類型有關Step.1明確癲癇綜合癥的診斷Step 2如果診斷不明, 盡量明確是否為 JME or 失神卡馬西平 & 苯妥英加重 JMECBZ, phenytoin, 噻加賓Tiagabine & vigabatrin: (氨乙烯酸 ) 加重失神Step.3Valproate, lamotrigine or topiramate, Levitiracetum癲癇綜合征臨床表現(xiàn)發(fā)作期及間期 EEG 表現(xiàn)發(fā)病年齡病情演變

20、及進展特點.家族史為何要明確癲癇綜合征的類型？有利于明確是否進一步檢查病因有利于藥物選擇判斷預后癲癇綜合征的用藥癲癇綜合征藥物選擇Febrile seizureRectal diazepamWests syndromeACTH, VigabatrinLennox-GestautValproate, lamotrigine, topiramate, clobazamBECTSCarbamazepine, ValproateEarly onset Benign Occipital seizuresIntermittent rectal diazepamLate onset childhood oc

21、cipital seizurecarbamazepineAbsence epilepsyValproate, Ethosuximide, lamotrigineJuvenile myoclonic epilepsyValproate, LamotrigineBest first AED療效: Step.2:如果癲癇綜合征分不清, 盡量排除 青少年肌陣攣 or 失神CBZ & phenytoin will aggravate JMECBZ, phenytoin, tiagabine & vigabatrin will aggravate AbsencesStep.3;If the seziure

22、 can not be typedValproate, lamotrigine or topiramate, LevitiracetumBest first AED療效:Step.3:如果不明，則分清癇性發(fā)作類型部分性 / 原發(fā)性全面性發(fā)作Choice of AED部分性 / 繼發(fā)全面性強直陣攣Carbamazepine, phenytoin, valproic acid (sodium valproate ), phenobarbital and primidone are all effective CBZ drug of choice所有的全面性發(fā)作:Valproate; drug of

23、 choice失神發(fā)作:Valproate, EthosuximideBest first AED嬰兒癲癇有時不可能區(qū)分是否為部分性或全面性Eg: Dravets syndrome ( severe myoclonic epilespy of chiildhood) usually presents with hemiconvulsion.Infantile spasm:Pattern can change from generalised to partial seizuresBest first AED療效:如果癇性發(fā)作無法分型或分類Valproate, lamotrigine or to

24、piramate, LevitiracetumBest first AED耐受性:Valproate & Carbamazepine are better toleratedthan Pheno or phenytoin方便性;Newer AEDs are costly compared older onesNewer AEDS新藥的真正優(yōu)勢?是否可以替代傳統(tǒng)藥物?新藥的高價格是否提示具有高療效?我們?nèi)绾螒眯滤?Newer drugsNo 療效 主要區(qū)別在于副作用 另一區(qū)別是藥物的相互作用Drug choice should be tailored to the patient可用于部分性癲

25、癇的新型AEDsLamotrigine拉莫三嗪, Oxcarbazepine奧卡西平, Clobazam氯巴占, Gabapentin加巴噴丁 and Topiramate妥泰 療效與卡馬西平或苯妥英相當 新藥的耐受性GabapentinLevetiracetumLamotrigineOxcarbamazepineTiagabineTopiramateVigabatrin 耐受性好治療中止率高對認知的影響LevetiracetumLamotrigineTiagabine無顯著差異藥物起效時間? 穩(wěn)態(tài)時間AEDs達穩(wěn)態(tài)的時間藥物半衰期穩(wěn)態(tài)時間Phenytoin15-30 hrs5-15 days

26、Carbamazepine11-17 hrs3-5 daysValproate6-18 hrs2-4 daysOxcarbamazepine8-10 hrs3-4 daysLamotrigine10-15 hrs5-15 daysTopiramate20-24 hrs5 daysLevetiracetum7-8 hrs2-3 daysGabapentin5-7 days1-2 days不恰當?shù)乃幬镞x擇與癲癇發(fā)作Wrong selection of drugs can worsen seizure藥物 綜合征Carbamazepine Absence epilepsy Juvenile myoc

27、lonic epilepsy Progressive Myoclonus E. Phenytoin Absence epilepsy Progressive Myoclonus E Phenobarbitone Absence epilepsy Benzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome AEDs可導致加重的癲癇綜合征藥物綜合征Vigabatrin Absence epilepsy Epilepsies with myoclonusGabapentin Absence epilepsy Epilepsies with myoclonusLamotrigine

28、 Severe myoclonic epilepsy Juvenile myoclonic epilepsyAEDs可導致加重的癲癇綜合征單藥治療的初始選擇特發(fā)性全面性癲癇 （expert committee）CLINICAL SITUATIONGTCSABSENCE SMYOCLONIC EPILEPSYInitial monotherapyValproateLamotrigineTopiramateValproateEthosuximideLamotrigineValproateSecond monotherapy( Valproate failure)LamotrigineTopiram

29、ateLevitirecetumEthosuximideLamotrigineZonisamideLevitiracetumTopiramateSecond monotherapy( lamotrigine failure)ValproateTopiramateLevitiracetumZonisamideValproateEthosuximideValproatezonisamideSecond monotherapy( Topiramte failure)ValproateLamotrigineValproateEthosuximdeLamotrigineValproate如丙戊酸無效丙戊

30、酸單藥治療無效 拉莫三嗪單藥治療可能也無效 (Nicolson et al. 2004) 選擇妥泰或左乙拉西坦可能更好.如僅為GTCS發(fā)作選擇廣泛 可添加卡馬西平或奧卡西平部分性癲癇( expert committee)SIMPLE PARTIAL SEIZURECOMPLEX PARTIAL SEIZURESECONDARILY GENERALISED SEIZURECarbamazepineCarbamazepineCarbamazepineOxcarbamazepineLamotrigineOxcarbamazepineLamotrigineOxcarbamazepineLamotrig

31、ineLevitiracetumlevitiracetumLevitiracetumILAE /AES GuidelinesAccording ILAE treatment guidelines,一代AEDs ：carbamazepine, phenytoin對部分性發(fā)作單藥治療有效，丙戊酸可能同樣有效According to AAN/AES subcommittees, 新型 AEDS中 lamotrigine, oxcarbazepine, and topiramate 但要治療有效ILAE 已把 gabapentin和 vigabatrin 作為單藥治療選擇.部分性癲癇藥物的選擇 如卡馬

32、西平有效但耐受性差可選oxcarbazepine or lamotrigine. 如carbamazepine 無效Levetiracetam or topiramate 可能比gabapentin or lamotrigine 更有效valproate 可試用育齡婦女，沒有生育并且不打算受孕 癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平拉莫三嗪奧卡西平Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epileps

33、y. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).妊娠或哺乳期婦女癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).不伴有嚴重內(nèi)科疾患的老年病人癲癇的類型 一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪丙戊酸癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪加巴噴丁卡馬西平奧卡西平

34、左乙拉西坦Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).伴有抑郁癥的患者癲癇的類型 一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪癥狀性全面強直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guide

35、line Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).癲癇藥物的聯(lián)合應用Is treatment justified?When to start treatment?How to start drug treatment?Which AED?Risks associated AED treatment?Which dosage?When should AED combinations be used?How long should treatment be continued?單藥治療與多藥治療?單藥治療可控制

36、 60% 何時開始聯(lián)合治療?2種單藥治療失敗后!藥物抵抗性癲癇如果患者2-3單藥治療失敗:多藥 聯(lián)合治療加用哪種藥物？全面性癲癇的聯(lián)合用藥DRUG IN USERECOMMEDED COMBINATIONValproateLamotrigineTopiramateLevetiracetumzonisamide部分性癲癇的聯(lián)合用藥DRUG IN USERECOMMEDED COMBINATIONCarbamazepineLevetiracetumLamotrigineTopiramateZonisamide如何聯(lián)合治療?不同機制藥物聯(lián)合用藥:, e.g. a sodium channel blo

37、cker (carbamazepine) with a GABA-ergic agent (valproate);利用藥物間相互作用聯(lián)合: e.g. valproate and lamotrigine.(enabling lower doses of lamotrigine to be used);避免同一機制或藥代影響不良的藥物聯(lián)用: e.g. Carbamazepine and phenytoin Carbamazepine and Lamotrigine 如聯(lián)合治療失敗手術!如手術不考慮重新考慮聯(lián)合治療是否是 control癲癇的藥物治療Is treatment justified?When to start treatment?How to start drug treatment?Which AED?Risks associated AED treatment?Which dosage?When should AED combinations be used?How long should treatment be continued?選擇適當?shù)膭┝克幬飫┝渴欠襁m當與種類是否適當一樣重要!有些藥物需要逐漸加量